Introducción

La dipirona (metamizol) es un fármaco con efectos analgésicos, usado para tratamiento de dolor agudo postoperatorio, dolor oncológico, cólico y migraña.^1-3 Empleado ampliamente antes de 1970, donde se empezó a relacionar su uso con reacciones adversas graves como agranulocitosis,^4,5 definida como la disminución de granulocitos en sangre menor a 0.5 x 10⁹/L, que aunque poco frecuentes presentaban una mortalidad asociada del 10%, debido a la predisposición de presentar neumonía, sepsis, necrólisis epidérmica tóxica y fascitis necrotizante,^6-9 lo que llevó a la Agencia Federal de Alimentos y Medicamentos (FDA) a prohibirla en Estados Unidos en el año de 1977¹⁰; desde ese momento y hasta la actualidad, son más de 30 países que han prohibido su uso de manera general.

Se han propuesto diversos factores que podrían contribuir a la aparición de agranulocitosis, pero a ninguno de estos se le ha podido establecer una relación directa; entre los más destacados se encuentran: uso extendido (mayor 14 días), sexo femenino, edad (mayor de 60 años), uso concomitante de metotrexate, susceptibilidad inmunológica y metabólica.¹¹ Se presenta a continuación la descripción de un caso donde se puede evidenciar dicho efecto.

Hallazgos clínicos

Fue llevada al servicio de urgencias el día 17/10/16 tras presentar accidente de tránsito en motocicleta en calidad de pasajero, al ingreso al centro médico con evidencia de fractura expuesta de tibia, equimosis periorbitaria bilateral sugiriendo fractura base de cráneo, hipotensión, amnesia del episodio. Se inicia manejo médico con dipirona 2 gramos endovenosos cada 6 horas, cefazolina 1 gramo endovenoso cada 6 horas, y gentamicina 160 mg endovenosos cada 24 horas.

El mismo día es valorada por cirugía general que realiza toracostomía cerrada por neumotórax izquierdo, y por ortopedia que le realizan reducción abierta de fractura de tibia en el mismo momento quinirgico. En el posoperatorio continua con dipirona 1 gramo endovenoso cada 6 horas sumado a tramadol 100 mg cada 8 horas sólo si presenta dolor intenso, ranitidina 50mg endovenosos cada 12 horas, enoxaparina 40mg subcutáneos al día y el mismo manejo antibiótico. El hemograma inicial de la paciente era únicamente notorio por anemia severa (hemoglobina 6.6mg/dl) posterior a éste resultado se indica transfundir 2 unidades de glóbulos rojos.

El día 19/10/16 se aumenta dosis de dipirona a 2 gramos endovenosos cada 6 horas, mientras que los medicamentos previamente descritos no sufrieron cambios. El día 21/ 10/2016 se realizó osteosíntesis de tibia y peroné izquierdos. El hemograma de control evidenciaba leve mejoría de la anemia (hemoglobina 7 mg/dl). El día 21/10/16 se realizó el retiro de toracostomía con adecuada evolución clínica, y continuó igual manejo. Los hemogramas seriados de control se mantuvieron dentro de la normalidad. El 26/ 10/16 fue valorada por cirugía maxilo-facial quien realizó reconstrucción del piso de la órbita, y recibió transfusión de una unidad de concentrado globular durante el procedimiento. A causa de un reporte de derrame pleural izquierdo por tomografía axial computarizada de tórax y un ultrasonido de tórax que lo cuantificaba en 471 cc, se programó para toracentesis, sin embargo, por sospecha de celulitis en hemitórax izquierdo se postergó el drenaje, pero resultó ser solo irritación cutánea por la cinta adhesiva. Por una adecuada evolución posquirúrgica fue dada de alta por ortopedia y cirugía maxilo-facial. La paciente continuó su evolución a la espera de realización de toracentesis, se realizó nuevo ultrasonido de tórax el 07/11/16 que mostraba persistencia de derrame pleural izquierdo por lo cual se solicitaron paraclínicos de control para realizar dicho procedimiento, entre ellos, un hemograma del 08/11/17 que reportó leucopenia, neutropenia y linfopenia (ver Tabla 1), creatinina y nitrógeno uréico dentro de parámetros normales.

Tabla 1 Seguimiento de los hemogramas de una mujer hospitalizada por múltiples fracturas, durante el tiempo de uso de dipirona y luego de suspensión 

Fuente: Autores.

Discusión

La dipirona es una pirazolona con efectos analgésicos, antipiréticos y anti espasmódicos, pero con poco efecto antinflamatorio.^1,7 Es utilizada en el manejo del dolor postoperatorio, dolor tipo cólico, dolor por cáncer y migraña; aunque su uso es muy controvertido en muchos países debido al riesgo de agranulocitosis, en otros se sigue comercializando aun sin receta médica.¹²

Se considera que su efecto antipirético se debe a la reducción de los niveles de prostaglandina E₂ sanguíneos, con posterior efecto antipirético en el receptor EP3 ubicado en las neuronas termorreguladoras del hipotálamo anterior.

Entre sus efectos adversos asociados se incluyen: náuseas, emésis,¹ hipotensión, shock cardiogénico,^13,14 exantemas, urticaria,⁵ nefritis intersticial, insuficiencia renal aguda,¹⁵ anafilaxia¹⁶ y síndrome de Stevens-Johnson¹⁷ pancitonenia, y agranulocitosis^1,6,18; estas últimas son las que han limitado su uso generalizado. Con respecto a la agranulocitosis, se han planteado diversas teorías sobre su explicación, una de ellas sugiere un efecto tóxico en sangre periférica causado por la aminopirina en donde se desarrollan anticuerpos anti neutrófilos fármaco dependientes que luego inducen a la formación de complejos inmunes con el medicamento, conduciendo a la lisis celular de neutrófilos.¹⁹ Sin embargo, la lisis de estos leucocitos también puede ocurrir en médula ósea debido a que uno de los metabolitos de la dipirona puede interactuar con las cadenas de lisina de las células y causar una respuesta inmune. También existe una teoría donde los neutrófilos producen especies reactivas de oxígeno capaces de oxidar algunos fármacos en productos reactivos, los cuales actúan como haptenos induciendo la formación de anticuerpos.^7,20 Otro mecanismo inmunológico, sugiere una disminución en el crecimiento in vitro de progenitores mieloides, progenitores primitivos multipotenciales y progenitores eritroides causados por dipirona en un cultivo in vitro de medula ósea con células CD34+.²¹

Por otra parte, se han propuesto diversos factores que podrían contribuir con la aparición de la agranulocitosis como lo son la exposición a dosis altas, tratamiento prolongado (más de 14 días), sexo femenino, edad mayor de 65 años, interacciones farmacológicas y predisposición genética.^1,11 Sin embargo, en ninguna se ha establecido una relación directa de agranulocitosis inducida por dipirona.^11,22

Se presenta el caso de una mujer de 59 años de edad en contexto de politraumatismo, que recibió manejo con dipirona durante 23 días, y que desarrolló una granulocitopenia sin otra causa aparente, los otros fármacos que estuvo recibiendo no se pudieron asociar temporalmente con este mismo tipo de evento adverso y al suspender el fármaco el hemograma de control evidenció un aumento de los leucocitos. La paciente no tenía un proceso infeccioso subyacente a la leucopenia, y fue dada de alta sin presentar ninguna otra complicación. Siguiendo los protocolos y recomendaciones que se deben realizar ante este tipo de eventos se aplicó el algoritmo de Naranjo y colaboradores²³ para tratar de establecer la asociación de causalidad, que arrojó un puntaje de 7, lo que la califica como una reacción adversa medicamentosa probable.

Pese a que es una reacción poco frecuente en nuestro medio, los médicos y el personal tratante de pacientes que sufren dolor por periodos prolongados de tiempo deberían tener presente el riesgo que confiere el uso de dipirona por más de 14 días y su asociación con reducción del conteo de células blancas y por lo tanto la inmunosupresión y la probabilidad incrementada de infecciones que ello significa.

Perspectiva de la paciente

La paciente solamente expresó agradecimiento por la atención recibida y por poder volver a caminar.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. El reporte de caso se hizo bajo consentimiento informado de la familia, según la resolución No. 8430 de 1993 del Ministerio de Salud de Colombia, garantizando la confidencialidad de los datos de la paciente de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores han obtenido el consentimiento informado de la paciente y dos testigos. Este documento obra en poder del autor de correspondencia.

Financiamiento

Los autores no recibieron patrocinio para llevar a cabo este artículo.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.