Introducción

La insuficiencia cardiaca es una enfermedad crónica, usualmente progresiva y con un impacto significativo para los sistemas de salud. En el mundo existen aproximadamente 23 millones de personas con esta entidad¹ y se estima que en Colombia para el 2012 la presentaban 1,1 millones de personas de las cuales el 5% se encontraban en fase avanzada. Esta condición afecta más a los hombres (59,7%) que a las mujeres 40,3%. (SISPRO 28/04/2014). La prevalencia de la enfermedad aumenta con la edad, pasando aproximadamente de 20 por cada 1,000 individuos entre las edades de 65 a 69 años a más de 80 por cada 1,000 individuos en los pacientes de 85 años de edad.² La mortalidad atribuible a insuficiencia cardiaca va desde un 3% en estadio inicial de la enfermedad hasta un 80% en fase avanzada refractaria al tratamiento³ lo cual representa aproximadamente $30 billones de dólares al año en el cuidado de estos pacientes.⁴

El impacto en la calidad de vida tanto de los pacientes que presentan esta entidad, así como en los cuidadores se relaciona con las alteraciones funcionales en la esfera física, social y mental, lo que empeora la percepción del estado de salud teniendo consecuencias en el estado anímico como la depresión.⁵ Por esta razón las medidas guiadas bajo los principios de los cuidados paliativos se encuentran como una recomendación IA dentro de las guías de manejo integral de la insuficiencia cardiaca de AHA/ACC² y su aplicación en la práctica clínica debe considerarse desde estadios tempranos de la enfermedad y no únicamente en estados avanzados.⁶

Alrededor del 60% de los pacientes con insuficiencia cardiaca manifiestan presentar disnea^7,8 y los opioides han sido utilizados como una opción para controlar este síntoma. Adicionalmente, se sabe que los opioides tienen un mecanismo protector en insuficiencia cardiaca a través de un aumento de sustancias protectoras como el péptido atrial natriurético.^9,10 El uso de los opioides en insuficiencia cardiaca ha sido discutido, existiendo mayor evidencia en insuficiencia cardiaca de curso agudo en donde se han encontrado efectos negativos de los opioides inclusive en mortalidad a 30 días.^11,12 La evidencia acerca de la utilidad de estos en insuficiencia cardiaca crónica en estadio final y/o avanzado es escasa. Johnson MJ et al¹³ expone el beneficio en el uso de morfina para el manejo de la disnea, dolor y ansiedad, único estudio que soporta las recomendaciones emitidas por las Guías de la Sociedad Europea de Cardiología.¹⁴ Con esta revisión sistemática se pretende evaluar el beneficio del uso de opioides para el manejo de la disnea en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica.

Métodos

Se realizó una revisión sistemática en las bases de datos PUBMED, EMBASE, OVID, LILACS y PROSPERO. Las estrategias de búsqueda para cada base de datos se enumeran en el anexo 1. Se incluyeron artículos publicados desde el 1 de enero del 1995 hasta el 31 de julio del 2018, ensayos clínicos controlados, idioma inglés, español, portugués, francés, italiano, con pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) crónica clínicamente estable con clase funcional NYHA II, III y IV, terapia farmacológica óptima, que hayan recibido cualquier tipo de opioide para el manejo de la disnea comparado con la terapia convencional y que asociado tenga como desenlace primario la mejoría de la disnea medida por escala objetiva y desenlace secundario calidad de vida. Se excluyeron estudios con pacientes donde el último mes requirieron aumento en la dosis de medicamentos, hospitalización en urgencias un mes antes, pacientes con enfermedad pulmonar crónica concomitante, así como tampoco estudios de tipo descriptivo o analítico de tipo cohorte o casos y controles. En la Figura 1 se resume la inclusión de los artículos y el motivo de las exclusiones.

Fuente: Autores.

Figura 1 Proceso de selección de los artículos. 

La revisión se realizó por el grupo investigador en dos equipos (1. AHC, ACS, JMO 2. DMA, PGA, MBC) con todos los títulos y resúmenes de la búsqueda inicial. Los artículos para evaluación fueron incluidos por los dos equipos de manera individual y los desacuerdos fueron resueltos por dos expertos (MLD y ABG). Los datos fueron extraídos por cada grupo a una hoja electrónica de Excel donde se analizaron diferencia de medias en la escala de disnea entre los grupos con y sin intervención con una evaluación no mayor a tres meses. Se resumieron los eventos adversos por cada artículo incluido, se analizó el sesgo de publicación con gráfica de embudo, se realizó un resumen de los artículos en una tabla cualitativa y se hizo un análisis de sensibilidad.

Se identificaron en la búsqueda un total de 10521 estudios, de los cuales 10492 fueron estudios no relacionados con los objetivos de la revisión sistemática, 20 artículos más fueron excluidos por no cumplir los criterios de inclusión, 9 estudios se revisaron en texto completo, de estos 1 estudio fue realizado en pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada, 1 estudio no incluía pacientes con insuficiencia cardiaca, 2 estudios no evaluaban el impacto de los opioides en la disnea y 1 protocolo de revisión sistemática de la colaboración Cochrane cuya última actualización fue en abril de 2016 en la cual se informa que no se continuó con la investigación, dejando 4 estudios para el análisis final. De los artículos incluidos en la revisión se encontraron cuatro ensayos clínicos donde se utiliza opioides orales o parenterales en insuficiencia cardiaca avanzada de los cuales tres son estudios controlados, aleatorizados, doble ciego, cruzados y uno es controlado, aleatorizado. El resumen de la evidencia se encuentra en la Tabla 1,en la Tabla 2 se sintetiza la evaluación de la calidad de los estudios, para evaluar el riesgo de sesgo se utilizó la escala de evaluación del riesgo de sesgo de estudios individuales de la colaboración Cochrane (Figura 2) y para la evaluación del cuerpo de la evidencia GRADE (Figura 3). También se estableció comunicación con los investigadores internacionales para obtener información sobre los artículos publicados en caso de presentarse dudas para la evaluación objetiva, y se realizó una búsqueda de estudios en progreso y aún no publicados sobre el tema sin encontrar literatura adicional. No se realiza meta análisis ya que la heterogeneidad de los artículos publicados no lo permiten, se mide la disnea con distintas escalas y los resultados son dados en distintas medidas.

Tabla 1 Resumen de los artículos incluidos en la revisión sistemática. 

(NYHA) Clasificación funcional New York Heart Association.

No se menciona en el estudio la dosis de los medicamentos de la intervención.

Fuente: Autores.

Tabla 2 Evaluación de la calidad de los estudios. 

Fuente: Autores.

Fuente: Autores.

Figura 2 Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios. 

Fuente: Autores.

Figura 3 Evaluación de la calidad de los estudios. 

Resultados

En los cuatro ensayos clínicos se evaluaron un total de 70 pacientes con insuficiencia cardiaca. En el estudio de Chua et al. 1997,¹⁵ se buscó probar la hipótesis sobre el uso de dihidrocodeina en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica para la mejoría de la disnea y la tolerancia al ejercicio. Se incluyeron 12 hombres adultos con insuficiencia cardíaca crónica NYHA II-III y FEVI <40% compensada, en manejo médico con diurético e inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina; de los cuales un total de seis individuos recibieron Dihidrocodeina a dosis de 1mg/Kg y seis hicieron parte del grupo placebo. La disnea fue medida utilizando la escala de Borg modificada a los 3 minutos, a los 6 minutos y en el pico del ejercicio. En la medición de base se obtuvo un puntaje medio en la escala de Borg modificada de 1.33 y 1.17 para dihidrocodeina y placebo respectivamente. A los 6 minutos se observó una disminución significativa entre los dos grupos en la escala de Borg, siendo 2.91 para dihidrocodeina y3.60 para placebo (p < 0.003). Durante el ejercicio se observó un aumento en la duración de la actividad física (p < 0.001) y del consumo de oxígeno (p < 0.002) en el grupo que fue tratado con dihidrocodeina. Un paciente reportó náuseas en el grupo de la intervención.

En el estudio de Johnson et al.,¹³ se evaluó si el de uso morfina oral en pacientes ambulatorios con insuficiencia cardiaca severa mejoraba la disnea. Incluyeron 10 pacientes con clase funcional NYHA III-IV, clínicamente estables (sin cambios en clase funcional por 1 mes y de fármacos por 2 semanas), con terapia óptima (diuréticos y bloqueantes del eje renina angiotensina aldosterona) entre 45 y 85 años. Todos los participantes fueron tratados con placebo y morfina 5 mg de solución oral una vez al día por cuatros días (periodo de lavado de 2 días). La disnea y calidad de vida fue medida antes y después de cada intervención empleando la escala visual análoga (EVA) de 100 mm, donde 0mm representaba disnea leve y 100 mm disnea intensa o severa. Con respecto a los resultados en la disnea, la EVA de base en el grupo de opioides fue de 36 mm (15-51 mm) y al final de 13 mm (4-40 mm) (p = 0.022), mientras que en el grupo de pacientes que recibieron placebo la EVA de base fue de 47 mm (12-63 mm) y final de 47 mm (9-61 mm) (p = 0.953). En la evaluación de la calidad de vida los pacientes a los que se les administró opioides el puntaje inicial en la EVA fue de 29 mm (1-56 mm) y final de 32mm (9-52mm) (p = 0.678); mientras que en el grupo placebo el puntaje inicial fue de 41 mm (25-52mm) y el final 46 mm (20-52 mm) (p = 0.6383). En cuanto a los efectos adversos reportados, en el grupo de morfina cuatro pacientes presentaron constipación, dos somnolencia y uno vómito, mientras que en el grupo que recibieron placebo dos presentaron náuseas y uno constipación.

En el estudio de Oxberry et al.¹⁶ se exploró el mismo objetivo de los artículos previos, e incluyeron 35 pacientes de edad promedio 70.2+/- 11.1 con insuficiencia cardíaca crónica NYHA III-IV y FEVI <45%, en manejo médico estándar con IECA y diurético en el último mes. Todos los pacientes recibieron manejo con morfina oral 5 mg cuatro veces al día, oxicodona oral 2.5 mg cuatro veces al día y placebo por cuatro días, con un periodo de "wash out" o lavado de medicamento por lo menos de tres días previo a la administración de la siguiente intervención. La disnea se midió con la escala Numerical Rating Scale (NRS) en varios momentos, siendo 0 muy leve y 10 muy marcada o severa, previo a la intervención, a la hora de la intervención y diariamente hasta completar los cuatro días de intervención. En el grupo de placebo se observó una disminución de NRS media de -1.37 vs -0.41 en el grupo de morfina (p = 0.13) y -1.29 en el grupo de oxicodona oral (p = 0.90). En cuanto a efectos adversos 5 pacientes presentaron náuseas (morfina: 3, oxicodona: 2), 26 pacientes presentaron constipación (morfina: 12, oxicodona: 10, placebo: 4), 12 pacientes presentaron vértigo (morfina: 7 oxicodona: 4, placebo 1) y 3 pacientes presentaron cefalea (morfina: 2, placebo: 1).

El estudio de Oxberry et al. 2013¹⁷ es una extensión del estudio realizado en 2011. En este se documenta parte del grupo de pacientes que inicialmente fueron aleatorizados en el primer estudio y que prefirieron dar continuidad al tratamiento con opioides. Se les realizó un seguimiento durante tres meses en una extensión observacional aleatorizada. 13 participantes continuaron y 20 decidieron no hacerlo, sin embargo, todos fueron seguidos en el tiempo. La intensidad de la disnea se evaluó en estos 33 participantes con las dos escalas, NRS y Borg modificada, durante 24 horas. Posteriormente a través de un logaritmo en un análisis de componentes principales, fue posible combinar ambas escalas para hacerlas comparables. En la medición de base se obtuvo un puntaje medio de 5.31 y 4.95 según NRS y de 3.23 y 2.80 según Borg, en pacientes con y sin opioide respectivamente. Tras la medición a tres meses los resultados en los puntajes según NRS fueron de 3.31 y 4.95 en pacientes con opioide y sin opioide respectivamente. y según Borg modificada 1.92 y 2.88 en pacientes con opioide y sin opioide respectivamente, demostrando a largo plazo la mejoría en la percepción de la disnea en el grupo que recibió intervención farmacológica con opioide (p = 0,017).

Discusión

En esta revisión sistemática se evalúa el beneficio del uso de opioides como una terapia orientada al síntoma de disnea en pacientes con insuficiencia cardiaca. La calidad de los estudios incluidos en la presente revisión es aceptable según la evaluación de la calidad de los estudios. Los estudios incluidos son ensayos clínicos cruzados donde se evalúa el poder del tamaño de muestra, con poder mayor de 80% y una p estadística del 0.05% que puede explicar en términos generales un número relativamente reducido de pacientes estudiados con esta condición. La morfina es el medicamento más utilizado para el alivio sintomático de la disnea y muestra ventajas en la disminución de los puntajes para este síntoma en las primeras horas, así como también en su utilización hasta un seguimiento de 3 meses.

A pesar que en el estudio de Chua¹⁵ entre los grupos estudiados no se alcanza la disminución en promedio de un punto en la evaluación sintomática según la escala de Borg, lo que se catalogaría como una respuesta clínicamente significativa,^18,19 se logra demostrar una diferencia estadísticamente significativa entre las intervenciones. Este resultado difiere del estudio de Oxberry¹⁷ donde sí se logra una disminución estadística y clínicamente significativa en la escala de Borg estando en reposo, el cuál es el estado habitual de los pacientes con enfermedades avanzadas, y comparables también con los resultados del estudio de Johnson^13,18 donde se demostró mejoría tanto clínica como estadísticamente significativa en le evaluación con escala visual análoga de la disnea en los pacientes que recibieron opioides. Es importante considerar que los pacientes en el estudio de Chua¹⁵ muestran un mayor consumo de oxígeno y un mayor rendimiento en los que recibieron intervención con dihidrocodeina, lo que sugiere un efecto a favor del uso de este medicamento que posiblemente está asociado a la acción de los opioides sobre los quimiorreceptores que hace que los pacientes puedan permanecer más tiempo en banda.

Con relación a la dosis de opioides, a pesar de utilizar dosis bajas, en general existieron cambios significativos en la percepción de disnea según la valoración con las diferentes escalas. En el estudio realizado por Currowet. al donde se utilizó dosis titulables, se valoró en ejercicio resultando en algunos resultados favorables en cuanto a disnea.²⁰ Es probable que la utilización de dosis titulables en pacientes en reposo pueda tener efectos en la mejoría de la disnea, sin embargo, a expensas de un aumento en el riesgo de efectos adversos como nauseas vómito y constipación. Otro aspecto importante en cuanto la seguridad es la duración de la intervención, donde en el estudio de Oxberry 2013¹⁷ las variables cardiorrespiratorias permanecieron estables incluso en aquellos pacientes que continuaron con los opioides por 3 meses, correlacionándose con el estudio realizado por Currow et. Al²⁰ donde demostraron seguridad en el uso de la morfina a largo plazo a costa de una mayor incidencia de efectos adversos gastrointestinales

En la literatura existe una revisión sistemática publicada por la Colaboración Cochrane en 2016²¹ donde se evalúa la efectividad de los opioides en el manejo de la disnea en pacientes con otro perfil de enfermedad que el grupo de interés del presente estudio: paciente con enfermedad avanzada, ya sea por malignidad, enfermedad respiratoria o cardiovascular. En esta revisión los autores identificaron limitaciones metodológicas en la mayoría de los estudios, siendo el tamaño de la muestra el punto evaluado que más riesgo de sesgo genera. A causa de esto la fuerza de la evidencia disponible es limitada, concluyendo que hay evidencia de baja calidad que muestra mejoría de la disnea en ciertos pacientes con enfermedad avanzada y terminal. Aunque ellos no incluyeron pacientes con insuficiencia cardiaca exclusivamente, se encuentran incluidos dentro de su análisis la mayoría de los estudios que se mencionan en nuestra revisión.^13,15,16 No obstante, no realizan una evaluación por subgrupos teniendo en cuenta el diagnóstico de los pacientes lo que puede alterar los resultados.

Los síntomas gastrointestinales, tales como nauseas, vómito y constipación fueron los más frecuentes presentados en los pacientes que usaron opioides. [Únicamente en el estudio de Oxberry 2011¹⁶ se señala el uso de anti eméticos y laxantes concomitante con opioides, lo cual hace parte del uso adecuado de estos medicamentos y disminuyen de forma significativa la aparición de estos síntomas gastrointestinales. Así mismo los efectos adversos a nivel de sistema nervioso central como la somnolencia fue reportada como frecuente en el estudio de Oxberry 2011¹⁶ y menos frecuente en el de Johnson 2002¹³ a pesar que en este ultimo la somnolencia obligó un paciente a retirarse del estudio.

Las limitaciones de este estudio se relacionan con el empleo de diferentes escalas para valorar el cambio de la disnea en el tiempo, lo que dificulta el análisis estadístico e imposibilita la realización de meta análisis, por lo que se requiere mayor uniformidad en cuanto a la medición sintomática de la disnea. Los estudios tampoco relacionan la mejoría en escalas de evaluación sintomática con percepciones en la calidad de vida global de los pacientes. Igualmente, el número de pacientes incluidos en esta revisión sistemática es pequeña, y no permite hacer una comparación de las dosis efectivas ni los diferentes opioides para el control sintomático de la disnea en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Conclusiones

En pacientes adultos con insuficiencia cardiaca avanzada compensada que reciben tratamiento óptimo se demuestra que el uso de opioides como terapia adyuvante tiene algún beneficio sobre la percepción de disnea según las escalas de valoración sintomática, pero faltan ensayos clínicos controlados aleatorizados que incluyan un mayor número de pacientes, con un seguimiento a mediano y largo plazo para determinar no solo la efectividad del manejo farmacológico sobre la disnea sino también el impacto que tienen estas intervenciones en la calidad de vida de los pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada. La morfina es el opioide más frecuentemente usado, pero se desconoce comparativamente con otros opioides su superioridad en el control de la disnea en pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada.

Financiación

Los autores no recibieron patrocinio para llevar a cabo este artículo.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Anexo 1