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Colombian Journal of Anestesiology

Print version ISSN 0120-3347On-line version ISSN 2256-2087

Rev. colomb. anestesiol. vol.48 no.3 Bogotá July/Sept. 2020  Epub Oct 15, 2020

https://doi.org/10.1097/cj9.0000000000000165 

Revisiones no sistemáticas

Utilidad de los biomarcadores en trauma craneoencefálico: una revisiOn narrativa

Daniel A. Mendozaa 

Karen D. Lópeza 

Raúl A. Echeverria  b 

Laura Pastorc 

Steven Ruedaa 

Laura L. Fernándeza  * 

Daniela S. Mantillaa 

María F. Díaza 

María C. Ramíreza 

Diana C. Barragána 

Andrés M. Rubianoa  b 

a Facultad de Medicina, Universidad El Bosque, Semillero Investigación Neurotrauma, Grupo de Investigación INUB-MEDITECH, Instituto de Neurociencias, Universidad El Bosque. Bogotá, Colombia.

b Neurociencias y Neurocirugía, Facultad de Medicina, Instituto de Neurociencias, Universidad El Bosque, Líder Grupo de Investigación INUB-MEDITECH, Universidad El Bosque, Fundación MEDITECH. Bogotá, Cali, Colombia.

c Residente de Neurocirugía, Hospital Universitario de Gran Canaria Doctor Negrín. Las Palmas de Gran Canaria, España.


Resumen

Introducción:

Con la evolución de las técnicas diagnósticas en el trauma craneoencefálico, el estudio de la lesión neurológica ha progresado sobre los conceptos de lesión primaria y secundaria, para entrar así en la era de la proteómica y, con ella, entender los complejos eventos moleculares existentes en su proceso.

Objetivos:

En esta revisión narrativa se pretende presentar el estado actual de los biomarcadores que más se usan en lesión cerebral traumática, su utilidad clínica y las implicaciones en protocolos de decisión terapéutica.

Materiales y métodos:

Para dar respuesta al objetivo de este trabajo, se realizó una revisión de la literatura en las principales bases de datos.

Resultados:

Se han estudiado varios biomarcadores como factor pronóstico en pacientes con trauma craneoencefálico. Conocer su sensibilidad y especificidad para la lesión neurológica, así como su evolución en el tiempo tras el traumatismo, ha sido el objetivo de diversos trabajos en los últimos años.

Conclusión:

El avance en el estudio de los productos de degradación de las proteínas hace necesario ampliar el espectro y el conocimiento en el campo de los nuevos métodos diagnósticos en el trauma craneoencefálico. Se requieren más estudios para definir la función de los biomarcadores y proponer protocolos que integren valores específicos.

Palabras clave: Biomarcador; Trauma craneoencefálico; Lesión tisular; Pronóstico; Proteómica

Abstract

Introduction:

With the evolution of diagnostic techniques in traumatic brain injury (TBI), the study of neurological injury has made progress based on the concepts of primary and secondary injury, leading to the era of proteomics to understand the complex molecular events involved in the process.

Objectives:

This narrative review is intended to discuss the state of the art of the most frequently used biomarkers in TBI, their clinical utility, and the implications for therapeutic decision-making protocols.

Materials and methods:

In order to fulfill the objective of this paper, a literature review was conducted of the most important databases.

Results:

Several biomarkers have been studied as prognostic factors in patients with TBI. Learning about their sensitivity and specificity in neurological injury, and its post-trauma evolution over time, has been the goal of various papers in the past few years.

Conclusion:

Breakthroughs in the study of protein degradation make it necessary to broaden the spectrum and knowledge of new diagnostic methods in TBI. Further studies are needed to define the role of biomarkers and to promote protocols integrating specific values.

Keywords: Biomarker; Traumatic brain injury; Tissue injury; Prognosis; Proteomics

Introducción

El trauma craneoencefálico (TCE) es un problema de salud pública y su desenlace está asociado a la organización de los sistemas de atención en trauma y emergencias, incluyendo las posibilidades de un acceso al diagnóstico temprano y a la atención quirúrgica oportuna. Recientemente se realizó un mapeo global del problema y se identificó como la primera causa de requerimiento neuroquirúrgico en la mayoría de los países, especialmente en regiones de mediano y bajo ingreso. Los accidentes de tránsito son la principal causa del problema en la población económicamente más joven, y las caídas son la principal causa en la población de la tercera edad.1 La tomografía computarizada (TC) para el estudio inicial del TCE ha permitido identificar tempranamente la lesión primaria (daño estructural del tejido cerebral) y facilita definir rápidamente qué pacientes se podrían beneficiar de una intervención quirúrgica temprana.2 Sin embargo, el papel de la TC para identificar la lesión secundaria y evaluar la respuesta celular (muerte o recuperación) es limitado y poco específico. La evolución de la lesión secundaria (alteraciones de presión intracraneana, oxigenación cerebral, perfusión cerebral, etc.), generalmente se identifica con sistemas avanzados de neuromonitoreo.3,4

Teniendo en cuenta que el daño tisular cerebral puede estar asociado a fallas en el proceso de atención que pueden incrementar la lesión secundaria, sería importante conocer los sistemas de identificación de estas alteraciones moleculares, las cuales implican el desenlace de todos los otros procesos anteriores: sobrevida (recuperación) o muerte celular programada (apoptosis). Un método diagnóstico de alto costo y técnicamente complejo como la microdiálisis cerebral ayuda a medir los metabolitos del microambiente del tejido cerebral lesionado, pero al ser costoso y técnicamente complejo, solo tienen acceso centros de investigación en países de muy alto ingreso.5

Recientemente se ha expandido a la búsqueda de biomarcadores que permitan el reconocimiento de la evolución de la lesión tisular y, que incluso, puedan prever la magnitud del daño cerebral antes de la identificación por imágenes de la lesión primaria. El objetivo de esta revisión es discutir las consideraciones asociadas a los biomarcadores más representativos en cuanto a la magnitud de la lesión en TCE y cómo pueden ser utilizados en protocolos de toma de decisiones terapéuticas.

Biomarcadores en lesión cerebral traumática

Dentro del gran número de biomarcadores estudiados, la proteína S-100ß, la ubiquitina C- terminal hidrolasa-L1 (UCH-L1) y la proteína ácida glial fibrilar (GFAP) han demostrado ser los más sensibles y de mayor utilidad en el estudio de pacientes con TCE.6-8

Tomar una muestra directa del parénquima cerebral lesionado o en riesgo permitiría estudiar la única fuente de biomarcadores con información directa sobre los cambios que ocurren tras un TCE, pero no es una conducta viable.

El líquido cefalorraquídeo (LCR), al encontrarse más próximo a la lesión, es también una excelente muestra para medir. Sin embargo, su obtención precisa maniobras agresivas, y está contraindicada en gran parte de pacientes con TCE grave.

Por esta razón, la mayoría de los biomarcadores se estudian en sangre periférica, ya que este método permite realizar determinaciones seriadas de forma simple y mínimamente invasiva (Figura 1).9

Fuente. Autores.

Figura 1 Fuentes potenciales de muestras para la medición de los biomarcadores. Se muestran las diferentes fuentes que tiene en el organismo para medir los biomarcadores. Aunque el LCR podría aportarnos mediciones más próximas al lugar del trauma, su obtención es mucho más cruenta que extraer sangre periférica. 

Proteína de unión al calcio S-100ß

La proteína de unión al calcio S-100 beta (S-100ß) producida en los astrocitos, está en mayor cantidad en el sistema nervioso central, donde interviene en la regulación de las vías de transducción de señales, la morfología celular y la proliferación astrocítica mediante la interacción con factores de transcripción. Tras una lesión, se libera la proteína al LCR y, a través de las vellosidades aracnoideas, pasa al torrente sanguíneo. La presencia en plasma de dicha proteína indica tanto daño neuronal como un aumento en la permeabilidad de la barrera hematoencefálica.

Numerosos estudios se han centrado específicamente en la función pronóstica de la proteína S-100ß en el TCE, en la que las elevaciones en plasma se han correlacionado con un peor pronóstico.10,11 Existen, sin embargo, varias fuentes extracerebrales de S-100ß, como los condrocitos, adipocitos, tejido de músculo esquelético, médula ósea y células de melanoma, que pueden confundir la interpretación de las pruebas en pacientes con TCE y otros politraumatismos.12,13

Ubiquitina C-terminal hidrolasa-L1

La UCH-L1 es una proteasa que se libera principalmente en el cerebro y cuya función es la degradación de otras proteínas a través del sistema ubiquitina-proteosoma, ya sea por aumento de la cantidad, o por presencia de proteínas dañadas o malformadas. Cuando, tras un TCE, se libera en sangre hacia los tejidos lesionados (con un pico a las 12 horas de la lesión cerebral), pueden predecirse con alta probabilidad hallazgos anormales en la TC. La UCH-L1 se ha identificado como altamente específica para el cerebro humano y los niveles aumentados se han correlacionado con gravedad y peor desenlace en el TCE.14

Proteína ácida glial fibrilar

La proteína ácida glial fibrilar (GFAP) participa en la producción de filamentos intermedios del citoesqueleto celular, en especial de la astroglía. Tras un TCE, esta proteína se eleva para aumentar el soporte, movimiento, forma y función de la astroglía. Debido a lo anterior, la GFAP es un marcador de daño astrocítico y, junto con la proteína cardiaca transportadora de ácidos grasos (H-FABP), se han correlacionado niveles elevados en plasma en pacientes con hallazgos positivos en la TC, por lo que se consideran biomarcadores útiles en el diagnóstico temprano de TCE de diferentes tipos de gravedad, con una sensibilidad del 100 % y una especificidad del 45,9 %.7,8

Otros biomarcadores cerebrales en TCE

La interleucina-1 (IL-1) es una citocina mediadora en la inflamación periférica y central. Se compone de una serie de agonistas como la IL-1α y la IL-1ß, y esta última es la más relacionada con el TCE. Normalmente, la IL-1ß se encuentra en bajas concentraciones en el cerebro; sin embargo, en el TCE los niveles aumentan hasta ser tóxicos, lo que agrava aún más la lesión traumática. Al aumentarse la IL-1ß se liberan otras citocinas y de esta forma activan la cascada de inflamación, producen la alteración de la barrera hematoencefálica y permiten así el paso de células inflamatorias desde la sangre al tejido cerebral.15,16

La proteína MAPT (tau) se ubica en el compartimento de los axones neuronales. Al unirse a los microtúbulos axonales logra modular su estabilidad. Así mismo, la proteína tau también contribuye en las funciones de desarrollo y polaridad neuronal. Tras un TCE se producen una fosforilación y escisión de la proteína tau que elevan de forma rápida los niveles del fragmento C-terminal de tau (C-tau). Su concentración en plasma ha demostrado un poder predictivo en el pronóstico de los pacientes tras un TCE.17-19

La enolasa neuroespecífica (NSE) es una enzima glicolítica que permite el aumento del cloruro neuronal cuando esta inicia la actividad. Su isoforma γ- γ se encuentra en el citoplasma de las neuronas. La NSE es el único biomarcador que determina directamente el daño de la función neuronal. En las primeras 12 horas tras un TCE, se produce liberación pasiva por la destrucción celular. Existe un segundo pico el cual se relaciona con una mayor mortalidad. Sin embargo, la NSE también se eleva secundariamente a la hemólisis, lo que lleva a falsos positivos.20

Las fosfodiesterasas (PDE) son un conjunto de enzimas que generan inactivación del adenosín monofosfato cíclico (AMPc), implicado en mecanismos fisiológicos que incluyen la supervivencia celular, la inflamación y la plasticidad sináptica. Durante el TCE el daño celular aumenta las citocinas proinflamatorias (IL-1ß y TNF-α), que terminan causando la lesión celular. Entre 1 y 3 días después de la lesión, los niveles de AMPc disminuyen y vuelven al nivel basal.20

En cuanto al pronóstico de lesiones por TCE leve, se han estudiado múltiples biomarcadores asociados al daño axonal, por ejemplo, la "calpain-cleaved αII-spectrin N-terminal fragment (SNTF)". Niveles altos de esta proteína en plasma están fuertemente asociados al riesgo de daño en la sustancia blanca, lesiones que se pueden visualizar a través de las imágenes por tensor de difusión (DTI).21

Utilidad clínica de los biomarcadores

Relación imagenológica de los biomarcadores

Se considera que las neuro-imágenes son la prueba de elección para detectar lesiones intracraneales secundarias a un TCE, lo que implica un requerimiento exhaustivo de recursos en los centros médicos. Por esta razón, han surgido múltiples estudios enfocados en disminuir el número requerido de imágenes asociadas al trauma craneal. Se han abierto varias líneas de investigación en el campo de la neuroproteómica con el fin de establecer la relación de los niveles plasmáticos de ciertos biomarcadores con los hallazgos imagenológicos. Un valor por debajo del nivel umbral podría disminuir el requerimiento de recursos.

En un reciente estudio multicéntrico (ALERT-TBI) se evalúa la utilidad de la GFAP y la UCH-L1 para predecir la lesión cerebral en TC craneal de pacientes que habían sufrido un TCE. En esta valoración se estudiaban ambas proteínas de forma combinada, con puntos de corte previamente establecidos, y se obtuvo una sensibilidad de 97 % y especificidad del 99 % para detección de lesión intracraneal en pacientes con TCE.6

Valor pronóstico de los biomarcadores

La mayor utilidad de los biomarcadores se ha estudiado en la fase aguda del trauma y en el desarrollo de la enfermedad a los 6 y 12 meses, y se ha encontrado, en la mayoría de los estudios, una relación que permite predecir el pronóstico en estos pacientes.22

En el caso de la proteína S-100ß, valores sanguíneos >0,7ng/mL han demostrado relación con la mortalidad y el desenlace funcional (según la escala de la Glasgow Outcome Scale [GOS]) a 6 meses del TCE.23 La GFAP también se ha considerado viable como predictor de desenlace y de mortalidad a los 6 meses.24,25

Evaluando la proteína UCH-L1 junto con la GFAP se puede pronosticar también la evolución de los pacientes al segundo día tras el trauma.24,25

Correlación de los biomarcadores y el requerimiento quirúrgico

Se ha evaluado el comportamiento de los diferentes biomarcadores en pacientes con TCE, buscando correlacionar la gravedad del trauma con la necesidad o no de manejo quirúrgico en este tipo de pacientes.

El estudio de los niveles en sangre de los biomarcadores GFAP y UCH-L1 en conjunto con la TC ha permitido establecer qué pacientes son portadores de lesiones potencialmente quirúrgicas, con una sensibilidad del 100 %.6

Por otro lado, el uso de S-100ß para predecir a aquellos pacientes que requieran de una intervención quirúrgica no ha resultado tener una alta sensibilidad25 (Tabla 1).

Tabla 1 Sensibilidad y especificidad de los principales biomarcadores en TCE y el punto de corte en muestras sanguíneas. 

Fuente: Autores.

La Tabla 1 resume la sensibilidad y especificidad de los biomarcadores S-100ß, UCH-L1 y GFAP en el TCE en relación con su punto de corte en muestras sanguíneas, según reportan diferentes estudios. Así mismo, un estudio sobre el biomarcador S-100ß obtuvo que en pacientes con TCE leve, este cuenta con una especificad del 47,3 % y con una sensibilidad del 100 % con un punto de corte de 0,1375ng/mL.26

Por su parte, los valores predictores del UCH-L1 han demostrado tener buena relación con TCE en las primeras 6 horas desde el inicio del trauma. Sin embargo, los estudios y metaanálisis sobre este biomarcador aún tienen sesgos para determinar la gravedad del trauma, cuyo valor de referencia varía entre los diferentes estudios.27

En cuanto al biomarcador GFAP medido en sangre, con un punto de corte de 0,067 ng/mL, su especificidad es del 55 % y su sensibilidad del 100 % en la detección de lesiones en la TC en pacientes con fracturas de cráneo.28

Protocolos Banyan

La Food and Drug Administration (FDA) aprobó en 2018 el uso del primer kit de biomarcadores para la evaluación de pacientes con TCE desarrollado por Banyan Biomarkers, INC., por medio del cual se obtienen medidas semicuantitativas de las concentraciones séricas de UCH-L1 y GFAP utilizando ensayos quimio-luminiscentes en análisis de sangre. Con su implementación se espera disminuir el uso de TC de cráneo en la valoración de un TCE. Esta prueba, con valores límite de UCH-L1 de 327 pg/mL y GFAP de 22 pg/ mL, tiene una sensibilidad del 97,5 %, una especificidad del 36,5 % y un valor predictivo negativo (VPN) del 99,6 %.29,30

Curva de biomarcadores en el seguimiento del TCE

Los principales procesos fisiopatológicos reflejados por los biomarcadores gliales o neuronales son la disrupción de la barrera hematoencefálica y la lesión neuronal. Teniendo en cuenta esta base, Mondello y colaboradores proponen que sería ventajoso disponer de un panel de biomarcadores complementarios que muestren diferentes perfiles temporales y que reflejen distintas condiciones fisiopatológicas posteriores al TCE (Figura 2).31

Fuente: Autores.

Figura 2 Expresión y comportamiento de los biomarcadores tras un TCE. Al inicio de un TCE, los niveles séricos de los biomarcadores empiezan a aumentar dentro de las primeras horas. Sin embargo, el hallazgo durante este primer periodo tiene un aporte predominantemente extracraneano (línea verde). Posteriormente, la concentración de biomarcadores se invierte y tienen una mayor importancia las proteínas cerebrales (línea azul). Desde los dos primeros días de la lesión cerebral, esta continua su curso natural (línea naranja), durante el cual se pueden desarrollar lesiones secundarias o terciarias que incrementen nuevamente los biomarcadores de contribución cerebral (línea punteada amarilla). 

Estudios proteómicos mediante electroforesis para identificar las concentraciones de los diferentes biomarcadores, nos permiten comprender qué vías cerebrales se ven más afectadas durante el TCE.32

La proteína S-100ß, en modelos celulares, se libera 15 segundos después del trauma. En humanos, se ha podido detectar a los 30 minutos postrauma con una vida media de 97 minutos. El pico se presenta en el día 0 y las concentraciones descienden hacia el sexto día tanto en LCR como en suero.33,35

La UCH-L1 en LCR aumenta durante un periodo de 7 días en pacientes con TCE grave. El aumento es mayor en pacientes con un puntaje bajo en el Glasgow Coma Score (GCS) a las 24 horas y en complicaciones postrauma. Por lo tanto, este marcador sirve para determinar la gravedad del TCE.34

La GFAP se ha visto elevada en pacientes con TCE leve complicado y no complicado, a los 90 minutos y 6 horas después de la lesión, se normaliza a las 24 horas. Por lo tanto, GFAP podría representar mayor sensibilidad que S-100ß para la identificación de lesiones intracraneales.35,36

Tiempo desde el TCE a la toma de los biomarcadores

La evaluación oportuna de la cinética de los diferentes biomarcadores es prioritaria para desarrollar un posible algoritmo que facilite un diagnóstico precoz y, a su vez, evaluar la gravedad del TCE dentro del departamento de urgencias.

Varios estudios han demostrado que, tras un TCE, los niveles de UCH-L1 y S-100ß se elevan en las primeras horas y empiezan a declinar lentamente después de las 12 horas, mientras que los niveles de GFAP aumentan más tardíamente, pero se mantienen elevados durante días.36

Para el desarrollo de un posible algoritmo destinado al uso de biomarcadores en neurotrauma se deben tener en cuenta más estudios, con el fin de disminuir el rango de toma de la primera muestra que, según los datos actuales, se posiciona en menos de 4-24 horas (Tabla 2).

Tabla 2 Estudios clínicos que valoran la curva de comportamiento en el tiempo de los diferentes biomarcadores en el TCE. 

Fuente: Autores.

Conclusión

El traumatismo craneoencefálico es una entidad clínica con gran repercusión socioeconómica y en salud pública en el mundo. Los medios de los cuales se dispone hoy en día para el diagnóstico certero de pacientes con TCE han llevado a un mejor desenlace de la enfermedad; sin embargo, aún no ha sido posible consolidar modelos predictivos suficientemente fiables que permitan estrategias terapéuticas efectivas y mejoren su pronóstico. Durante las últimas décadas se han estudiado diversos biomarcadores de lesión cerebral con el fin de establecer una nueva herramienta diagnóstica y pronóstica de la lesión traumática cerebral.

La evidencia científica ya ha demostrado la sensibilidad de algunos marcadores con lesiones potencialmente quirúrgicas. La implementación de estos biomarcadores en los protocolos de atención al paciente con TCE permitirá disminuir la exposición a radiaciones innecesarias, optimizar la atención en servicios de urgencia y, posteriormente, predecir el desenlace de los pacientes.

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Cómo citar este artículo: Mendoza DA, López KD, Echeverri RA, Pastor L, Rueda S, Fernández LL, Mantilla DS, Díaz MF, Ramírez MC, Barragán DC, Rubiano AM. Utility of biomarkers in traumatic brain injury: a narrative review. Colombian Journal of Anesthesiology. 2020;48:155-161.

Copyright © 2020 Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación (S.C.A.R.E.). Published by Wolters Kluwer. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).

Financiamiento Los autores no recibieron patrocinio para llevar a cabo este artículo.

Conflicto de intereses Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses. Aunque se mencione como utilidad clínica de los biomarcadores, no existe relación entre los autores y la empresa Banyan.

* Correspondencia: Instituto de Neurociencias, Universidad El Bosque. Carrera 9 calle 134. Bogotá, Colombia, Correo electrónico: Laura.fernandez.9802@gmail.com

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