¿Qué afecta la concentración de un fármaco en la leche materna?

La transferencia de fármacos hacia la leche materna ocurre principalmente por difusión pasiva, proporcional a la concentración plasmática del medicamento. Las otras características del fármaco que influyen en este paso son la unión a proteínas, liposolubilidad, peso molecular y el pKa (logaritmo negativo de la constante disociación ácido-base o el pH en el cual se alcanza el equilibrio entre la forma ionizada y no ionizada del fármaco). En general, los medicamentos altamente liposolubles, con un bajo peso molecular, poca unión a proteínas o con pKa alto se asocian a mayor penetración en la leche materna. No obstante, el que un medicamento se excrete por la leche no supone necesariamente toxicidad para el recién nacido.

Las células epiteliales secretoras mamarias forman la barrera hematoláctea con uniones estrechas intercelulares (tight junctions) poco permeables para evitar la fuga de componentes de la leche. Una pérdida de la integridad de estas uniones se ha relacionado con reducción de la secreción mamaria y aumento del transporte paracelular de componentes plasmáticos hacia la leche, y viceversa. Esta barrera es bastante permeable antes del parto, lo que permite transferencia de moléculas grandes como anticuerpos, factores inmunes y células sanguíneas al calostro. El incremento de la prolactina y los glucocorticoides en el parto favorecen el cierre de estas uniones, volviéndolas casi impermeables a un mayor intercambio entre los componentes sanguíneo y lácteo. Así, la formación e integridad de esta barrera al comienzo de la lactancia es fundamental para asegurar el inicio de una abundante producción de leche ¹⁹.

Existen plataformas de búsqueda en internet, como LactMed, de la US National Library of Medicine, donde se busca el nombre del medicamento en inglés y se obtienen los datos más relevantes, el resumen de su uso y las referencias bibliográficas ¹². La Asociación para la Promoción e Investigación científica y cultural de la Lactancia Materna (APILAM) mantiene E-lactancia, un riguroso sitio web de consulta sobre la compatibilidad de fármacos con la lactancia materna. Actualmente, la herramienta goza del aval internacional de la organización mundial The Academy of Breastfe-eding Medicine y del Comité de Lactancia Materna de la Asociación Española de Pediatría. Se trata de una página en español (con versión en inglés también), didáctica y completa, que incluye recomendaciones de LactMed y de la Administración de Alimentos y Drogas de Estados Unidos (FDA). Por otra parte, la plataforma es más intuitiva y cercana al paciente, clasifica los medicamentos según su riesgo con la lactancia en muy bajo, bajo, alto y muy alto. Esta clasificación se expone en la Tabla 1 ¹³.

Sin embargo, hay algunos casos que presentan recomendaciones algo inconsistentes. Tal es el caso del tramadol que se metaboliza a 0 desmetiltramadol (M1) y ambos se excretan por la leche materna. E-lactancia lo clasifica como compatible (riesgo muy bajo) señalando que no se han observado problemas en madres que consumían este medicamento, a pesar de dedicarle algunas frases como "hay metabolizadores ultra-rápidos de tramadol que pueden acumular mayor concentración de M1" o "conviene emplear dosis mínima suficiente y vigilar en el lactante signos de sedación o dificultades de alimentación" ¹³. Por otra parte, LactMed en este aspecto es menos permisivo, concuerda más con FDA no recomendando su administración con la lactancia y en caso de uso por la madre, se debe observar cuidadosamente si el lactante presenta somnolencia excesiva, dificultad para amamantar y/o depresión respiratoria ¹².

¿Qué factores influencian el riesgo de efectos adversos en el lactante²⁰?

Momento de la dosis: amamantar antes de tomar el medicamento favorece que el lactante reciba una menor concentración. Algunas excepciones a este principio son las drogas con vida media más larga, como el diazepam, donde temporizar la lactancia no hace mayor diferencia.

Edad del lactante: la mayoría de los efectos adversos ocurre en neonatos y lactantes menores de 2 meses. Son rarísimos en mayores de 6 meses. Especial precaución se debería tener con los lactantes menores a 6 semanas de edad gestacional corregida. En el caso de los opioides, el orden de sensibilidad de efectos adversos debido a inmadurez de la función hepática y renal es prematuros>neonatos>lactantes. La capacidad de metabolización y excreción de un recién nacido es solo una tercera parte de la de un lactante de 8-9 meses.

Factores farmacocinéticos: las características que debe tener un fármaco para ser compatible con la lactancia materna se resumen en la Tabla 2.

Los principales parámetros farmacocinéticos son:

• Biodisponibilidad oral: es el porcentaje del medicamento absorbido cuando ya ha pasado por el intestino, hígado y pulmones. Un ejemplo es la gentamicina, que se administra por vía intravenosa a la madre. Como es pobremente absorbida oralmente por el bebé, las concentraciones de ella no se reflejarán en el plasma del lactante.

• Metabolismo de primer paso: este reduce la biodisponibilidad. Se prefieren medicamentos en la lactancia que son inactivados por este metabolismo.

• Unión a proteínas plasmáticas: solo la parte libre de la droga es capaz de atravesar las membranas biológicas. A mayor unión a proteínas plasmáticas, menor traspaso.

• Relación leche/plasma (L/P): refleja la concentración de las fracciones libres de proteína en la leche y en el plasma. Cualquier valor >1 implica que el medicamento no es adecuado para una mujer en lactancia materna.

• Peso molecular: mientras mayor es el peso, más difícil será su paso por la leche.

• Vida media: se define como el tiempo transcurrido hasta que la concentración plasmática del fármaco se reduce a la mitad. Está determinada por la absorción, metabolismo y excreción. A mayor vida media del fármaco, mayor es el riesgo de acumulación en la madre y el lactante. Deben transcurrir 5 vidas medias para alcanzar el estado de equilibrio, por lo que después de este tiempo sincronizar las alimentaciones para evitar los niveles máximos tiene un efecto mínimo. Del mismo modo, luego de 5 vidas medias y sin recibir más fármaco, casi un 98 % del fármaco ha sido eliminado del organismo. Sin embargo, los neonatos no metabolizan tan rápido como los adultos.

• Porcentaje de ionización: los medicamentos cruzan las membranas en su forma no ionizada. La leche es ligeramente más ácida (pH 7,2) que el plasma materno (pH 7,4) por lo que atrae bases débiles como oxicodona y codeína. Estas drogas se ionizan y sufren un atrapamiento iónico en la leche.

• Volumen ingerido de leche materna: a mayor volumen ingerido, mayor dosis del fármaco ingerida por el lactante. Así, los medicamentos utilizados en los primeros tres días posparto generalmente producen niveles subclínicos y seguros en el lactante, debido al volumen limitado del calostro.

• Dosis relativa: esta se ha reconocido como uno de los parámetros más importantes para establecer la seguridad de un medicamento en la paciente que está amamantando. Se prefieren drogas con proporción menor a 10 %. Se calcula dividiendo la dosis encontrada en el lactante por la dosis recibida por la madre.

Factores farmacogenómicos maternos: esto se ejemplifica con la codeína, apareciendo sedación excesiva en la madre y/o lactante en caso de ser metabolizadores rápidos o ultrarrápidos por exceso genético de la enzima citocromo P450 isoenzima 2D6 (CYP2D6). Esto puede ocurrir en el 3 % de afroamericanos, 10 % de caucásicos o 30 % de norteafricanos ¹².

Embarazada en trabajo de parto, preocupada por el efecto que puede tener la anestesia epidural en la lactancia

La analgesia neuroaxial es la técnica más efectiva para disminuir el dolor del trabajo de parto. Los medicamentos que habitualmente se usan son una combinación de anestésico local y opioide, como el fentanilo, por sus efectos sinérgicos.

La baja biodisponibilidad oral y propiedades fisicoquímicas de los anestésicos locales, permiten que sean seguros y compatibles con la lactancia.

La adición de fentanilo en la técnica combinada o epidural tradicional permite una menor concentración y menor masa de droga del anestésico local, lo que facilita una reducción del bloqueo motor materno y con esto se previene algún impacto negativo en el riesgo que tenga la epidural en la tasa de parto instrumentalizado. Sin embargo, dosis mayores de 150 µg epidurales podrían influir en la lactancia, reportándose un 19 % de dificultad de lactancia en las primeras 6 semanas versus un 2 y 6 % en el grupo que recibió menos dosis o no recibió fentanilo epidural, respectivamente ^35,36. Si bien fue estadísticamente significativo (p = 0,002), probablemente sea marginal en términos clínicos. Sumado a esto, reportes posteriores, como el de Lee et al., han señalado que soluciones epidurales que contienen concentraciones de fentanilo tan altas como 2 µg/mL no influyen en las tasas de lactancia materna a las 6 semanas posparto ³⁷. Por último, las madres que recibieron epidural versus las que no recibieron, tuvieron la misma efectividad de lactancia, sin diferencias en el estado neuroconductual del infante ³⁸.

Paciente programada para cesárea electiva preocupada por el efecto de la anestesia raquídea en la lactancia posterior

Existen factores que pueden alterar la iniciación y duración de la lactancia asociados a la cesárea: mayor dolor, náuseas y vómitos, mayor cantidad de fármacos administrados, posibilidad de reoperación y complicaciones como sufrimiento fetal y hemorragia posparto ^39,40. El fentanilo intratecal es indetectable (<0,1 µg/L) en el calostro luego de 1 hora de su dosis, por lo que no tiene impacto en la tasa de lactancia ni en el puntaje de APGAR neonatal ⁴¹.

Por otra parte, la morfina intratecal tiene una biodisponibilidad oral de 30 % y su metabolito -morfina-6-glucurónido- es farmacológicamente activo y más potente, por lo que tiene una biodisponibilidad menor. Distintos informes han señalado sedación en el 50 % de los lactantes con concentraciones plasmáticas de morfina sobre 125 µg/mL. Feilberg et al. reportaron un pico de morfina de 82 µg/mL en leche materna 30 minutos después de un bolo de 4 mg de morfina epidural ^16,42.

Así, la morfina intratecal en dosis habituales de 50-100 µg puede ser usada en forma segura (si no existe contraindicación ni factores de riesgo para depresión respiratoria materna) para analgesia intra y postoperatoria en pacientes operadas de cesárea que deseen amamantar en forma inmediata. De hecho, es el estándar de recomendación para el tratamiento del dolor postoperatorio en la cesárea, según las últimas guías ⁴³.

El dolor postoperatorio es uno de los factores por los cuales las madres operadas de cesárea relatan alguna dificultad en cargar a su hijo y llevarlo al pecho ⁴³. El anestesiólogo debe establecer una estrategia para evitar el dolor postoperatorio, ya que como vimos muchos opioides endovenosos (los más usados en el dolor postoperatorio inmediato), pueden interferir con una lactancia eficaz, especialmente en dosis repetidas, por lo que se deberían privilegiar técnicas regionales (morfina neuroaxial o bloqueo de pared abdominal). Se ha descrito que cuando se maneja adecuadamente el dolor después de la cesárea, hay mayor ganancia ponderal del recién nacido ¹⁵.

Otro de los factores que podría incidir en la suspensión precoz de la lactancia son las náuseas y vómitos, que aumentan al administrar morfina neuroaxial. El uso de dexametasona y/o ondansetrón podrían disminuir dichos síntomas después de la cesárea, si se administra morfina neuroaxial ^44,45.

Por último, mantener a las madres con sus hijos juntos es una práctica segura y saludable. La evidencia señala que el contacto piel con piel ininterrumpido durante y posterior a la cesárea para todas las madres, promueve desenlaces óptimos maternos y fetales ^46,47.

Paciente que va a recibir anestesia general en su cesárea

Un 0,5-1 % de las cesáreas se realizan con anestesia general. Las guías internacionales recomiendan el uso de anestesia neuroaxial en cesárea sobre la anestesia general, principalmente por el riesgo de intubación traqueal difícil, aspiración de contenido gástrico, mejor control del dolor postoperatorio y para facilitar el contacto piel con piel inmediato. Además, porque promueve la movilidad y regreso rápido a las actividades diarias, con mejores índices de calidad de vida ⁴⁸.

Madres que recibieron anestesia general en su cesárea no inician la lactancia en la primera hora de vida, lo cual se asocia con una menor frecuencia de LME a las 6 semanas y a los 6 meses al compararla con la anestesia neuroaxial ^12,49.

Si va a recibir anestesia general, se deben privilegiar los medicamentos ya descritos que sean compatibles con la lactancia y seguir los 6 principios (Figura 1), optando por algún método regional (por ejemplo, bloqueo del plano del transverso abdominal o TAP-block) para control del dolor postoperatorio. Si la madre está alerta y estable, es recomendable iniciar la lactancia materna cuanto antes, monitorizando al neonato por la aparición eventual de sedación o depresión respiratoria. En lactantes prematuros, hipotónicos -y si la madre recibió dosis repetidas y mayores de opioi-des- se aconseja una interrupción breve de lactancia (6-12 h). Por último, se desaconseja compartir cama con el lactante, si recibió anestesia general.

Paciente puérpera con lactancia materna exclusiva que requiere cirugía electiva o de urgencia

La evaluación preanestésica es crucial para resolver dudas y establecer un plan intra y postoperatorio que sea lo más compatible con la lactancia materna. Las madres deben ser informadas de que extraer y eliminar su leche luego de la anestesia (pumping and dumping) no es necesario. Si se anticipa una cirugía prolongada y el niño no puede quedarse con su madre, se debe discutir la necesidad de extraer leche previamente y almacenarla. Esto debe llevarse a cabo con la participación de un experto en lactancia.

Aquí se deberían seguir los 6 principios de la Figura 1. Las técnicas regionales son de elección tanto en el intraoperatorio como en el postoperatorio, para reducir la necesidad de analgésicos sistémicos. Si se opta por anestesia general, las técnicas ahorradoras de opioides (dosis única inicial) o libres de opioides pueden ser una alternativa eficaz.

Se debe usar profilaxis antiemética, para facilitar que en el postoperatorio la madre pueda llevar a su hijo al pecho.

Si se administra anestesia general, es más probable el uso de opioides. El efecto puede variar por diferencias farmacocinéticas (mayor o menor metabolismo) y farmacodinámicas (diferente sensibilidad ante un mismo nivel plasmático) ¹⁸.

Es aconsejable evaluar signos de uso excesivo de opiáceos en la madre como un indicador de potenciales efectos en el lactante, evitar su uso especialmente en madres con lactantes menores a 6 semanas de edad, por representar el grupo de mayor riesgo por inmadurez hepática y renal. Si es necesario utilizar opioides, el fentanilo y la morfina, en dosis única, son los más indicados.

Habrá menos dolor postoperatorio si se utilizan técnicas analgésicas regionales en conjunto con la anestesia general (neuroaxial o bloqueo de nervio periférico). En forma concomitante, se debe indicar una analgesia multimodal con analgésicos no opioides, como el paracetamol y AINE, ambos compatibles con la lactancia materna. Si aun así, requiere opioides endovenosos postoperatorios, se debe tratar de usar la menor dosis efectiva por el menor periodo.

La cirugía ambulatoria debe ser la primera opción en una mujer que está amamantando. Se recomienda que posteriormente, en el domicilio, un adulto responsable esté con la paciente las primeras 24 h. Se les debe ofrecer asesoría y soporte en el caso de que la madre requiera uno o más días hospitalizada, por complicación o cualquier otro motivo ¹⁸.

Por último y dado el contexto pandémico actual, es recomendable mantener la lactancia si la madre resulta infectada con Covid-19. Los beneficios de la lactancia materna superan con creces el riesgo potencial de transmisión viral, mientras se mantengan las medidas de higiene y prevención ⁵⁰.