Modelos farmacológicos: compartimental versus recirculatorio

El patrón temporal de las concentraciones plasmáticas que muestra cualquier fármaco puede ilustrarse tomando muestras de sangre para monitorizar las concentraciones del medicamento. A partir de las concentraciones medidas es posible construir diferentes modelos matemáticos de distintas complejidades.

Entre ellos, los modelos compartimentales son los más conocidos. En estos modelos, se considera que el cuerpo humano está hecho de diferentes compartimentos. Es decir, la premisa fundamental es que los medicamentos se infunden en un volumen de sangre estático. Los principales parámetros farmacocinéticos son el volumen de distribución aparente y el aclaramiento plasmático aparente. Ambos parámetros se pueden calcular fácilmente dividiendo la dosis del medicamento administrado entre dos concentraciones no reales; es decir, la concentración en el tiempo cero y en estado estable. Estas concentraciones se pueden calcular a partir de la curva de concentración frente a tiempo. El volumen de distribución y el aclaramiento plasmático son muy útiles para calcular la dosis de carga y la dosis de mantenimiento, respectivamente. Sin embargo, las ecuaciones matemáticas de los modelos compartimentales tienen ciertas limitaciones en el ámbito de la anestesia ³, puesto que los cambios en las concentraciones plasmáticas y los efectos del fármaco ocurren en cuestión de minutos ⁴. Por ejemplo, estas ecuaciones no permiten calcular el tiempo transcurrido entre la administración del fármaco y el inicio de la acción; este es un parámetro clave cuando se utilizan agentes hipnóticos y bloqueadores neuromusculares. (BNM).

A pesar de que los modelos recircula-torios carecen de la anterior limitación, las ecuaciones matemáticas son mucho más complejas que las del modelo compartimental. No obstante, las ventajas de los modelos recirculatorios son no solo que se pueden calcular los parámetros claves para el manejo de la anestesia, como el ya mencionado de inicio del efecto, sino también el tiempo para alcanzar la máxima concentración plasmática e incluso el valor de dicha concentración. ⁵ Los modelos recirculatorios se basan en la premisa fundamental de que los medicamentos se infunden en un flujo sanguíneo dinámico ^2,3,6-8; en consecuencia, la evolución temporal de la concentración plasmática está marcadamente influenciada por el estado hemodinámico del paciente. Obviamente, el GC juega un papel fundamental en este modelo. ^2,5-12

Gasto Cardiaco

El gasto cardíaco es el volumen de sangre bombeada por el corazón en un minuto; se determina mediante el volumen latido (el volumen latido depende de la precarga, la poscarga y la contractilidad) y la frecuencia cardíaca. Antes de la cirugía, el GC del paciente puede variar por diversas condiciones clínicas (ansiedad preoperatoria, fiebre, embarazo, insuficiencia cardíaca, uso de betabloqueantes, etc.). Durante las fases de mantenimiento y educción de la anestesia, el GC podría variar por diversos factores, tanto farmacológicos (atropina, efedrina, beta-bloqueadores, prostigmina, etc.) como no farmacológicos (sangrado, ventilación mecánica, cirugía laparoscópica, dolor, etc.). Estas variaciones pudieran explicar en parte la variabilidad entre individuos que se observa en la relación dosis-respuesta de los agentes anestésicos. Por ejemplo, pudieran explicar por qué los pacientes ansiosos usualmente requieren una dosis más elevada de anestésicos para la inducción de la anestesia, que los pacientes que recibieron betabloqueantes. ^8,13,14

Esta relación también funciona a la inversa. Los anestesiólogos pueden intencionalmente variar el GC para adaptar la dosis del medicamento a diferentes fases de la anestesia. Específicamente, se pueden acortar tanto el tiempo requerido para obtener una condición óptima para la intubación orotraqueal en la fase de inducción ^12,15, como el tiempo necesario para el despertar de la anestesia ¹⁶. Además, las dosis requeridas para la inducción y el mantenimiento de la anestesia también se pueden reducir. ¹⁷

El objetivo de la presente revisión narrativa es ilustrar a los anestesiólogos sobre cómo el GC influye sobre los efectos de los fármacos anestésicos generales en la práctica clínica de rutina. Su intención es ofrecer una visión general de esta relación, en lugar de profundizar en algún aspecto en particular de estas temáticas. Para llevar a cabo esta revisión, se hizo una búsqueda en Pubmed desde la incepción hasta el 2021, sin restricciones de idioma, utilizando las siguientes palabras claves, tanto solas como en combinación: "gasto cardíaco," "farmaco cinética" "anestésicos generales", "anestésicos endovenosos" y circulación sanguínea". Luego se hizo también una búsqueda manual secundaria a partir de las listas de referencia de trabajos que se consideran más destacados sobre el tema.

Se discutieron tanto experiencias pre-clínicas en animales como experiencias clínicas en voluntarios sanos y pacientes adultos. Los pacientes pediátricos están fuera del alcance del presente trabajo. Más aun, esta revisión narrativa no aborda la influencia de las variaciones en flujo sanguíneo regional sobre el efecto de los anestésicos generales, ni tampoco la influencia del GC sobre la duración del efecto de los anestésicos locales.

Influcencia del gasto cardiaco sobre los anestésicos generales

La revisión está organizada siguiendo el orden cronológico natural de las tres fases de la anestesia: inducción, mantenimiento y educción.

Influencia del gasto cardíaco durante la fase de inducción

La inducción es la fase de la anestesia en la que la relación entre el CG, las concentraciones plasmáticas del medicamento y el tiempo requerido hasta que se produzca el efecto del fármaco ha sido más ampliamente estudiada. ⁷ Es lógico, considerando el interés histórico en anestesia por lograr una inducción de secuencia rápida. ¹⁸

Hipnosis

El propofol es sin duda el hipnótico endovenoso más ampliamente utilizado. Por ende, esta sección se concentrará en revisar la relación entre el GC y la farmacocinética y farmacodinamia del propofol. La relación real es más complicada dado que el propofol deprime el GC; no obstante, como ya se mencionó, la forma en que los anestésicos afectan el GC es un tema fuera del alcance de la presente revisión.

Relación entre el gasto cardíaco y la latencia de la hipnosis

Una vez en el torrente sanguíneo, los medicamentos llegan a su diana más rápido cuanto mayor sea la concentración del GC y más rápida sea la velocidad del flujo sanguíneo; en teoría, el tiempo hasta el inicio del efecto debe ser directamente proporcional al GC y, por ende, la latencia debe ser inversamente proporcional al GC. Sin embargo, contrariamente a lo esperado, en un estudio en que se administró propofol a los pacientes a través de infusiones continuas cortas, el tiempo hasta lograr la hipnosis fue más largo con un mayor GC. ¹⁵ Para entender este resultado, aparentemente contradictorio, deberá tomarse en consideración que el GC influye no solamente sobre la velocidad a la cual se transporta el medicamento a través de la sangre, sino también sobre las concentraciones plasmáticas alcanzadas. En el contexto de una infusión continua, cuanto mayor sea el GC, menor será la concentración plasmática. Esto se explica por el efecto que tiene la sangre circulante diluyendo la concentración del fármaco (ver la siguiente sección donde se profundiza más en el tema). Por lo tanto, un aumento del GC acortará el tiempo de inicio del fármaco, solo cuando la dosis administrada sea lo suficientemente elevada para superar el efecto de la dilución. ¹²

Relación entre el gasto cardíaco y la dosis necesaria para alcanzar la hipnosis

Debido al efecto de dilución, se espera una relación inversa entre el GC y la concentración arterial pico alcanzada después de la infusión de una dosis de propofol. Si bien esta relación inversa se ha demostrado con modelos matemáticos teóricos ^19,20, también se ha observado in vivo, tanto en modelos animales ²¹ como en pacientes. ¹⁵ A nivel práctico, la consecuencia obvia es que la dosis necesaria de propofol para lograr la hipnosis debe aumentarse o disminuirse, dependiendo de si el GC del paciente está más alto o más bajo, respectivamente. Esta relación proporcional entre la dosis y el GC se ha confirmado experimentalmente en el escenario de anestesia, puesto que las dosis de propofol requeridas para lograr la hipnosis fueron menores en pacientes tratados previamente con esmolol ¹³ y mayores en pacientes tratados previamente con atropina (Tabla 1). ²²

Existen situaciones cotidianas como la ansiedad preoperatoria, que favorecen un estado hiperdinámico. Bajo tales condiciones hiperdinámicas, la dosis requerida de propofol para perder la conciencia debe ser mayor de lo habitual. ¹⁴ Esto es un supuesto lógico, puesto que la ansiedad aumenta la frecuencia cardíaca, lo cual se correlaciona con el GC en sujetos sanos. Considerando que un mayor grado de ansiedad preoperatoria predice la necesidad de aumentar la dosis de propofol requerida para la inducción de la anestesia, se ha sugerido que el grado de ansiedad preoperatoria debería tomarse en consideración cuando se ajuste la dosis de propofol. ²³

Por el contrario, la dosis de propofol debería reducirse en pacientes en un estado hipodinámico, como sería aquellos pacientes en tratamiento prolongado con betabloqueantes. De acuerdo con este planteamiento, se ha demostrado que la premedicación con esmolol reduce la dosis requerida de propofol para la inducción de la anestesia hasta en un 25%. ¹³ Puesto que es posible utilizar esmolol antes de la inducción para reducir el estrés cardiovascular causado por la laringoscopia directa, su empleo debería considerarse para ajustar la dosis de inducción del propofol.

Relación entre el gasto cardíaco y la latencia de los bloqueadores neuromusculares

El inicio del efecto de los BNMs es un factor clave en la intubación de secuencia rápida. Durante décadas, la succinilcolina ha sido el referente de los BNMs de acción rápida; sin embargo, al mismo tiempo ha habido mucho interés en acortar el tiempo de acción de los BNMs no despolarizantes (BNMND). Se han estudiado diversas estrategias, tales como aumentar las dosis, combinar fármacos o administrar dosis de cebado. Estas técnicas suelen ser seguras, aun cuando no están exentas de riesgos potenciales tales como la atenuación e incluso la pérdida de los reflejos de protección de la vía aérea. ²⁴

La influencia del estado cardiovascular sobre el inicio de acción de los BNMs se ha estudiado extensivamente. La latencia de los BNMs es inversamente proporcional al GC y al flujo sanguíneo muscular. Por lo tanto, la idea de aumentar intencionalmente el GC para hacer la intubación de secuencia rápida aún más rápida, resulta muy atractiva.

Con respecto a la succinilcolina, desde hace tiempo se sabe que el inicio de la acción despolarizante muestra una relación lineal con la velocidad del flujo sanguíneo. ²⁵ Sobre esta base, el tiempo transcurrido hasta el inicio del efecto se puede reducir con la administración de efedrina antes de la inducción (Table 2). ^26,27

En relación a los BNMNDs, es bien sabido que un incremento (o disminución) del GC inducido farmacológicamente, permite acortar (o prolongar) el tiempo de intubación. Este efecto está mediado por un aumento (o disminución) de la velocidad de flujo sanguíneo, la cual a su vez permite la llegada más temprano (o más tarde) del BNMND a la unión neuromuscular. Más aun, los fármacos cardiovasculares utilizados con mayor frecuencia para explorar estas relaciones, han sido el agonista simpaticomimético indirecto efedrina ^{9,12,24,28-36} y el betabloqueante esmolol. ^9,12 Ezri et al. ¹² realizaron una investigación a fondo de estos medicamentos en humanos. Los autores utilizaron una técnica de re-inhalación parcial de CO2 para medir los cambios en el GC después de la administración de efedrina (70 µg/kg) o esmolol (0,5 mg/kg) 30 s antes de la administración de rocuronio (0,6 mg/kg). Encontraron que el tiempo hasta el inicio de la acción del rocuronio se acortó marcadamente (en 35 s) en pacientes tratados previamente con efedrina, mientras que se alargó marcadamente (en 27 s), en los pacientes tratados con esmolol.

Con relación al efecto sobre el rocuronio en particular, numerosas investigaciones han demostrado que la administración de efedrina antes de la inducción, reduce la latencia de inicio de la acción de este BNMND hasta en 20-30% (Tabla 2). ^{9,12,24,28-30} Más recientemente, dos metaanálisis concluyeron que la administración de efedrina a dosis de aproximadamente 70-100 µg/kg un minuto antes de la inducción de la anestesia con propofol, mejora las condiciones de la intubación en general, sin producir efectos adversos ³⁷, y que el tratamiento previo con efedrina reduce el tiempo necesario para logar condiciones óptimas de intubación con rocuronio en 22 s. ³⁸

El vecuronio, atracurio, y cisatracurio se han investigado menos en este contexto porque son menos idóneos para la inducción de secuencia rápida; más aún, los resultados son más controvertidos que los resultados con rocuronio. Con respecto al vecuronio, la administración previa de efedrina no acortó el tiempo hasta el inicio del efecto en un estudio ³¹, pero sí lo hizo en otros dos estudios. ^32,33 En estos dos últimos estudios, la efedrina mejoró las condiciones de intubación en uno (32) mas no en el otro (Tabla 2). ³³ Con cisatracuriuo, la efedrina acortó el tiempo hasta el inicio del efecto ^34,36 y mejoró las condiciones de intubación. ^34,36 Por el contrario, la administración de efedrina no acortó el tiempo hasta el inicio del efecto de atracurio (Tabla 2). ³⁰

En general, la disparidad en los resultados reportados en los estudios antes mencionados pudiera atribuirse al hecho de que el tiempo hasta el inicio del efecto difiere entre todos estos BNMs. En respaldo de esta teoría, el BNM de rápida acción succinilcolina y rocuronio mostraron resultados homogéneos, mientras que se encontraron resultados contrarios con los BNMND de acción lenta vecuronio, atracurio, y cisatracurio.

La efedrina fue el medicamento más frecuentemente utilizado para mejorar las condiciones de intubación al modificar el GC y por ende amerita un comentario adicional. La dosis más frecuentemente utilizada en la literatura fue de aproximadamente 70 µg/kg. ^{9,12,24,26-29,32-36} Esta dosis ha demostrado ser suficientemente elevada para aumentar el GC sin aumentar significativamente la frecuencia cardíaca ni la presión arterial. Se ha sugerido que, debido al débil efecto simpaticomimético de la efedrina, se produce vasoconstricción en mayor grado que constricción arterial; esto da lugar a una redistribución de la sangre central con una mejoría en el retorno venoso y, en consecuencia, un aumento del GC. ^(11] Dosis tan altas como de 210 µg/kg también mejoraron las condiciones para la intubación ^28,31,32,36, pero estas mejores condiciones se lograron a expensas de una elevación clínicamente significativa de la frecuencia cardíaca ³⁰ y de la presión arterial. ^32,36 La elección de la dosis de efedrina es particularmente pertinente cuando se trata de pacientes con cardiopatía isquémica, en quienes el riesgo de producir efectos cardiovascular adversos debe sopesarse cuidadosamente frente al beneficio de mejorar las condiciones de la intubación. ^28,29,32,36

Además de la dosis, también es importante establecer el momento exacto para administrar la efedrina en relación con los otros medicamentos para la inducción de la anestesia y, en particular, con respecto al BNM. En la mayoría de los estudios revisados, se administró la efedrina 30-60 s antes del BNM. ^{9,12,24,27-29,32} No obstante, se ha sugerido que su efectividad en acelerar el inicio de la acción del BNM pudiera mejorar aún más si se administra la efedrina unos minutos antes, puesto que el máximo efecto cardiovascular de la efedrina se alcanza después de 4 minutos aproximadamente. ²⁹

Influencia del gasto cardíaco durante la fase de mantenimiento

De manera similar a la fase de inducción, existe una relación inversa entre el GC y las concentraciones plasmáticas de propofol durante la fase de mantenimiento. Esta relación se ha confirmado en modelos en animales ^10,11,39 y en investigaciones clínicas con pacientes (Tabla 3). ^17,40-43 Recientemente, Bienert y Col. ⁴⁴ llevaron a cabo una investigación clínica en 22 pacientes sometidos a cirugía aórtica bajo anestesia general endovenosa; sus valores de GC se midieron repetidamente utilizando un sistema de análisis de ondas de presión y se midieron las concentraciones de propofol y fentanilo utilizando técnicas cromatográficas. A pesar de las limitaciones inherentes al tamaño pequeño de la muestra, y debido a que todos los pacientes tenían algún deterioro basal en su condición hemodinámica, estos dos autores encontraron una relación proporcional entre los valores del GC, las concentraciones de agente anestésico y los valores BIS. Específicamente, encontraron que cuanto más elevado era el GC, menor era la concentración de propofol y fentanilo y, por ende, mayores los valores BIS. Por el contrario, esto significa que cuanto más bajo sea el GC, mayores serán las concentraciones de los medicamentos y menores los valores BIS.

El estar conscientes de dicha relación tiene importantes implicaciones en la práctica de rutina, puesto que permitiría un mejor manejo de las dosis de anestésico requeridas para mantener a los pacientes sedados o anestesiados. Por ejemplo, los pacientes tratados con betabloqueantes necesitarían menos hipnóticos como propofol ^13,17, anestésicos inhalados ⁴³, e incluso opioides ^39,42, lo cual es importante para evitar episodios de hipotensión. Por el contrario, la administración de catecolaminas a pacientes bajo infusión continua de propofol produjo un incremento en los valores BIS y los pacientes presentaron signos clínicos sugestivos de una menor profundidad de la anestesia. ^40-42,45

Es destacable que también se ha comunicado un caso dedespertar intraoperatorio de la anestesia general tras la administración exógena de catecolaminas. ⁴⁶

Teóricamente, esta información también deberá ser válida para medicamentos más nuevos, tales como la dexmedetomidina y el remimazolam, a pesar de que el efecto del GC sobre su farmacología aún no se ha estudiado debidamente.

Influencia del gasto cardíaco sobre la fase de despertar de la anestesia

De acuerdo con los argumentos presentados hasta el momento, teóricamente el tiempo de despertar de la anestesia también se puede reducir aumentando el GC, puesto que aceleraría tanto la depuración de los agentes anestésico del sistema nervioso central, como su redistribución a otros tejidos. ⁴⁴ Históricamente, el método más frecuentemente utilizado para aumentar el GC ha sido simplemente modificar la presión de CO2- al final de la espiración (EtCO2), ya que un aumento en la pCO2 produce un incremento adicional del GC. ⁴⁷

Sin embargo, es una práctica común luego de la anestesia inhalada, aumentar el volumen minuto a fin de acelerar la eliminación de los anestésicos halogenados; en consecuencia, la pCO2 tiende a caer y se produce el efecto contrario. Adicionalmente, disminuir la pCO2 pudiera tener un impacto negativo sobre el estímulo respiratorio ⁴⁸ y reducir el flujo sanguíneo cerebral, prolongando así el tiempo de eliminación de los anestésicos del cerebro. ⁴⁹ Teóricamente, esta limitación se puede superar aplicando hiperventilación normocápnica, bien sea agregando CO2 al sistema ^49,50, o utilizando un sistema de re-inhalación para permitir a los pacientes re-inhalar parcialmente el aire expirado. ^16,48 En una investigación pre-clínica en caballos anestesiados con sevoflurano o isoflurano, luego de la insuflación de una mezcla de O2 y CO2 a concentraciones de 95% + 5% o 90% + 10% se registró un tiempo de despertar significativamente más corto, especialmente en el caso de isoflurano. ⁵¹ En pacientes sometidos a anestesia inhalada, se encontró que evitar la hipocapnia post-anestésica y mantener una situación de normocapnia o hipercapnia al final del mantenimiento de la anestesia, acortó significativamente el tiempo hasta la apertura ocular ^16,48, el tiempo hasta alcanzar valores BIS normales ^16,48,49, el tiempo hasta la extubación traqueal ^16,48,49, y en última instancia el tiempo de educción (Tabla 4). ^16,48-50

Los anestésicos intravenosos han sido menos estudiados en este contexto, a pesar de que técnicamente debería ser más fácil lograr un aumento en la EtCO2 dado que no es necesario balancear la eliminación simultánea de un agente inhalatorio. En pacientes que se anestesiaron con propofol, se encontró un tiempo de despertar más corto en el subgrupo de pacientes sometidos a hiperventilación hipercápnica, la cual se obtuvo añadiendo CO2 al sistema, en comparación con los pacientes sometidos normoventilación normocápnica. ⁴⁹

El conocimiento fisiopatológico sugiere que la normocapnia y la hipercapnia se deben asociar con valores de GC más altos que la hipocapnia. Este hecho podría explicar el acortamiento en la educción que se encontró en las anteriores investigaciones. ⁴⁹ Sin embargo, una limitación importante de estos estudios preclínicos y clínicos es que no se midieron los valores de GC. Más aun, en un informe reciente, Shinohara y Col. ⁵² estimaron los valores de GC a partir de la frecuencia cardíaca y la presión de pulso en pacientes bajo anestesia con desflurano. Estos pacientes se dividieron en dos grupos: normocapnia e hipercapnia, al final de la fase de mantenimiento. A pesar de que el GC se estimó y no se midió realmente, el grupo de hipercapnia mostró valores de GC más altos, tanto al descontinuar el desflurano como al despertar de la anestesia. Además, los pacientes con hipercapnia recuperaron la respiración espontánea antes de recuperar la conciencia con mayor frecuencia y su tiempo de educción fue significativamente más corto. El estado hemodinámico fue similar para los dos grupos.

Hasta donde los autores conocemos, no se ha estudiado la influencia del GC sobre la neostigmina. Con relación al nuevo agente reversor sugammadex, dos estudios mostraron resultados controvertidos. En el primero, se administró una alta dosis de sugammadex (8 mg/kg) a los pacientes que recibieron terapia electroconsulsiva inmediatamente después de que cesara la convulsión. Como era de esperar, se encontró una relación inversa significativa entre el tiempo de inicio de la acción del rocuronio y el GC, pero el estudio no identificó relación alguna entre el tiempo de recuperación de sugammadex y el GC. ⁵³ Por el contrario, tanto el GC como el índice cardíaco mostraron tener una correlación inversa con la velocidad de recuperación del bloqueo neuromuscular inducido por rocuronio, después de la administración de sugammadex (2 mg/kg) al final de cirugías electivas. ⁵⁴ Tal vez la diferencia en los resultados pueda explicarse en función de las diferentes dosis empleadas y de las condiciones clínicas en las cuales se administró el sugammadex. En cualquier caso, lo que pareciera ser más relevante para la práctica cotidiana de la anestesia es que el estudio realizado bajo condiciones habituales de anestesia sí mostró relación entre el GC y el tiempo de recuperación de sugammadex. ⁵³ En base a ese resultado, el tiempo de inicio de sugammadex debería reducirse al aumentar el GC después de aumentar el pCO2 con cualquiera de los métodos arriba mencionados.

Contribución de los autores

MGP presentó la idea para el artículo, llevó a cabo la primera búsqueda general en la literatura, escribió el primer borrador y revisó críticamente el trabajo final.

ESP adelantó una búsqueda más detallada de la literatura, enfocándose en la fase de inducción y produjo una nueva redacción de la primera versión sobre este tema, además de revisar críticamente el trabajo final.

JVCR llevó a cabo una búsqueda más profunda de la literatura, concentrándose en la fase del despertar de la anestesia y produjo una nueva redacción de la primera versión sobre este particular, además de revisar de manera crítica el trabajo final.

JÁMN adelantó una búsqueda más detallada de la literatura, enfocado en la fase de mantenimiento, produjo una nueva redacción de la primera versión en lo relativo a este tema y revisó de manera crítica el trabajo final.

Todos los autores leyeron ya probaron la versión final del manuscrito.