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Introducción
El formaldehído (fa) es una sustancia química del grupo de los aldehídos, que se obtiene por la oxidación catalítica del alcohol metílico. El nombre dado por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (International Union of Pure and Applied Chemistry) es “metanal”, pero también es conocido como “formalina”, “aldehído fórmico”, “óxido de metileno”, “metanaldehído”, “oxometano” o “formol” (disolución de fa en agua al 40 %).
El fa, cuya fórmula química es CH2O, es una sustancia que se ha usado durante mucho tiempo y en muchas industrias a lo largo del mundo, debido a que es un producto que se obtiene a bajo costo y cuenta con más de cincuenta aplicaciones industriales conocidas, gracias a su capacidad de polimerización y formación de nuevas sustancias. Tiene un amplio espectro de aplicación, que va desde la industria de manufactura de resinas hasta los laboratorios de patología, cumpliendo funciones de preservante, desinfectante, producto intermedio de reacciones químicas y materia prima para producción de otros compuestos [1,2].
Algunos usos que se le han dado son como líquido embalsamador de cadáveres o preservante de alimentos; en la industria textil y de cueros, como fijador de tintes y colorantes; y en la obtención de resinas, que son usadas en el tratamiento del papel, recubrimiento de superficies, espumas, aislamiento de madera, entre otros. Pero el mayor problema de su uso radica en el aprovechamiento de sus propiedades como insecticida, germicida y funguicida, lo que lo hace un componente importante de los detergentes y agentes de limpieza industrial y de equipos médicos, donde los trabajadores se exponen sin estar conscientes del riesgo que este representa [2-4].
Este amplio espectro de aplicación ha hecho que el fa sea un xenobiótico con gran impacto ambiental y en salud pública. En el año 2006, el fa fue clasificado por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (iarc) en el Grupo 1 (cancerígeno en humanos) [3], basándose en estudios epidemiológicos que cuentan con evidencia que indica un incremento en la incidencia de cáncer nasofaríngeo en trabajadores expuestos al fa, y en análisis que muestran una asociación positiva entre la exposición al fa y el desarrollo de leucemia y asma [2].
Aun así, la población en general no conoce los efectos sobre la salud que puede causar el fa y este sigue siendo usado sin las medidas de protección adecuadas. Incluso, en Colombia, se usa con poco control en algunas actividades de salud y en la industria de los cueros, funerarias y salones de belleza [5].
Los estudios en animales realizados por la iarc y otros investigadores han permitido entender algunos de los efectos y la forma en que actúa el fa en el organismo, indicando que este compuesto químico es absorbido rápidamente por el tracto gastrointestinal (ingestión) y por el sistema respiratorio (inhalación). Tiene una vida media de 1 a 1,5 minutos en el plasma sanguíneo [6-8], mientras que el ácido fórmico, derivado de su proceso de metabolismo, tiene una vida media en plasma sanguíneo de 55 minutos. Esto es importante señalarlo, porque los mayores daños causados por el fa se dan antes de ser metabolizado, y la porción de fa sin metabolizar que estará disponible en el organismo depende de la concentración a la que se ha expuesto la persona. Los efectos adversos agudos se presentan luego de 14 días de exposición, cuando las concentraciones son elevadas, sobrepasando los valores umbral límite (threshold limit value, tlv), mientras que los efectos adversos crónicos se manifiestan luego de 1 año de exposición continua [8].
A causa de la corta vida media del fa en el organismo, medirlo directamente en fluidos biológicos es un proceso complejo, ya que en la actualidad no se cuenta con una tecnología que establezca in situ la cantidad de fa en un tiempo menor al de su vida media [6-10]. Tampoco hay una forma indirecta de medirlo, debido a sus procesos en el organismo.
De esta manera, las restricciones tecnológicas y la corta vida media del fa han limitado el uso de biomarcadores de exposición, que miden de forma directa la cantidad del xenobiótico o su metabolito. Esta limitante ha obligado a los investigadores a buscar técnicas y métodos alternativos que relacionen la exposición al fa con cambios bioquímicos en el organismo; estos biomarcadores de efecto miden la respuesta del organismo a la exposición al xenobiótico [11].
El desarrollo de los biomarcadores de efecto ha obligado a los investigadores a entender en mayor medida el comportamiento del fa en el organismo y sus efectos sobre el mismo. El metabolito ácido fórmico es parcialmente incorporado a la ruta metabólica del carbono, y es oxidado a CO2 y H2O, para ser eliminado vía respiratoria y renal [8,10], por lo que cualquier resultado obtenido no permitirá estimar una cantidad representativa de fa dentro del organismo [3]. A nivel molecular, el fa reacciona con proteínas y el adn, formando aductos con la hemoglobina y la albúmina. Además, es muy reactivo con aminas y amidas, formando puentes metilo con el adn, lo cual ha llevado a los investigadores a explorar estos efectos como posibles indicadores de la exposición al fa [12-18].
Teniendo en cuenta lo anterior, se hizo una revisión de la literatura donde se buscó establecer los biomarcadores de efecto que han sido evaluados por los investigadores en función de los mecanismos de daño conocidos del fa y de los que se tiene registro hasta el año 2018.
Metodología
Para el desarrollo de la revisión y la localización de los documentos bibliográficos se consultaron las fuentes de documentos indexados. Se llevó a cabo una revisión bibliográfica desde el año 1990 hasta el primer trimestre del año 2018, usando los descriptores: “Formaldehído”, “Biomarcador” y “Exposición profesional”, en inglés y español.
Se consultaron las bases de datos PubMed, usando el descriptor “((“Formaldehyde”[Mesh]) AND “Occupational Exposure”[Mesh]) AND “Biomarkers”[Mesh]”; ScienceDirect, con el descriptor “Formaldehyde” AND “Occupational Exposure” AND “Biomarkers”, y la herramienta ovid, que provee la Universidad Nacional de Colombia, usando el descriptor “Formaldehyde/ae, an, bl, im, me, pk, to, ur [Adverse Effects, Analysis, Blood, Immunology, Metabolism, Pharmacokinetics, Toxicity, Urine] AND Occupational Exposure/ae, an, sn [Adverse Effects, Analysis, Statistics & Numerical Data] AND Biomarkers/an, bl, ge, im, me, pd, ur [Analysis, Blood, Genetics, Immunology, Metabolism, Pharmacology, Urine]”.
Como complemento a la búsqueda inicial, se hizo una consulta de la bibliografía citada por los autores de los artículos seleccionados; se revisaron los resúmenes de los artículos y se seleccionaron aquellos que, luego de un análisis preliminar, se identificó contenían información relevante para la investigación, obteniendo así un total de 57 artículos que trataban el tema de biomarcadores de efecto por exposición a formaldehído.
Los descriptores usados corresponden a los conceptos principales del tema de investigación y buscan determinar si, en los trabajadores expuestos al fa, la exposición genera cambios biológicos que pueden ser medidos.
Las palabras fueron validadas usando los descriptores “DeCS” y “MeSH”. Luego de la búsqueda, se descargaron los documentos a los que se tenía acceso gratuito o usando el acceso de la Universidad Nacional de Colombia.
La búsqueda fue realizada por los autores del artículo. De igual modo, se extrajo la información relevante de los artículos. Se revisaron uno a uno y se resaltó la información relacionada con el mecanismo de daño, la forma de exposición, el efecto biológico medido y la conclusión del artículo. No se discriminó por técnica de análisis o la manera en que se tomó la muestra, dado que se buscaba explorar la medición de los efectos a la exposición.
El presente documento no requirió aval de comité de ética de la Universidad Nacional de Colombia, dado que es una revisión de información publicada en revistas indexadas y no se accede a información confidencial de pacientes o historias clínicas.
Resultados
Los resultados de la presente revisión son resumidos teniendo en cuenta la descripción realizada sobre los efectos tóxicos del fa en los seres humanos y los mecanismos descritos gracias a las investigaciones realizadas.
Toxicocinética y toxicodinamia
Se ha determinado que existen tres vías de absorción del fa en los humanos: la primera y más común es por la vía respiratoria [10,19,20], donde reacciona directamente con las mucosas y las células, afectando las proteínas y el adn [2,21]. La segunda vía de exposición es por ingestión, y la tercera es vía dérmica [2].
La vía de exposición determina la cantidad de fa que será distribuido al plasma sanguíneo y los efectos agudos de la exposición al mismo. Por vía respiratoria e ingestión se ha determinado que genera inflamación, hiperplasia, cambios degenerativos, necrosis y metaplasia escamosa, mientras que la exposición dérmica ocasiona irritaciones e inflamaciones localizadas [5,22]. Estos efectos adversos no son significativos a la hora de determinar si un trabajador tiene una exposición crónica al fa, ya que los síntomas agudos de exposición varían entre las personas [8] y pueden ser confundidos con otras enfermedades, y los efectos crónicos se pueden presentar mucho tiempo después de la exposición y atribuírsele a otras causas [22]. La Figura 1 resumen la toxicocinética del formaldehído.
Las investigaciones han demostrado que el fa reacciona rápidamente con los grupos amino [23] y los grupos sulfuro [2] de las proteínas, y el adn de las células, formando enlaces covalentes y complejos, principalmente puentes metilo. Estos permiten su posterior unión al glutatión, reducido para formar el hidroximetilglutatión, que a su vez sufre la acción de la formaldehído deshidrogenasa y origina el S-formilglutatión [2], sobre el cual actúa la S-formilglutatión hidrolasa, extrayendo la molécula de glutatión. Se produce de esta manera ácido fórmico, el cual es parcialmente incorporado a la ruta metabólica normal del carbono del organismo. El fa también es capaz de unirse a la albúmina sérica humana (human serum albumin, hsa), formando aductos en la misma [3,12,23,24], los que pueden ser medidos mediante ensayos inmunológicos para detectar anticuerpos contra el complejo formaldehído-albúmina [12].
Aunque se conocen las reacciones que puede expresar el fa, la producción endógena de este compuesto, que hace parte de los ciclos metabólicos del organismo, presenta un inconveniente para determinar la cantidad de fa exógeno que ha ingresado al organismo y que puede causar daños. Además, se ha encontrado que los enlaces formados entre el fa y las proteínas, la albúmina o el adn se ven alterados de forma positiva por la ingesta de aspirinas y el hábito de fumar, y los polimorfismos genéticos tienen una gran influencia sobre la formación de aductos, como consecuencia de diferencias en las enzimas que metabolizan el acetaldehído [12].
Como consecuencia de su clasificación en el grupo 1 de la iarc, la presencia del fa en ambientes laborales se ha regulado por la Conferencia Americana de Higienistas Industriales Gubernamentales (American Conference on Governmental Industrial Hygienists) hasta el umbral límite actual, reflejado en una concentración que no debe ser excedida en ningún momento durante la exposición laboral o la concentración instantánea a la cual nunca se debe exponer un trabajador durante su labor (threshold limit value celling, tlv-c) de 0,3 ppm (0,370 mg / m3) [1]. Los experimentos han determinado que a una exposición continua a una atmósfera, con una concentración de 1 ppm de fa (1,23 mg / m3), una tasa de respiración de 1 m3/ h y un ritmo de bombeo cardíaco de 294 L / h, la máxima concentración de fa en sangre será de 0,0042 mg / L [12]. Pero esta concentración en sangre no está discriminada por fa endógeno o exógeno, lo cual limita la medición del mismo directamente en matrices biológicas, descartando el uso de un biomarcador de exposición para el monitoreo de la exposición al fa [14].
Y no es solo la limitante de medir directamente el fa; también se han hecho intentos de medir el ácido fórmico en sangre y orina, encontrando que no existen diferencias significativas de este metabolito entre personas expuestas y no expuestas a una concentración de 0,5 ppm de manera continua, la cual supera el tlv-c, haciendo que esto tampoco sea una forma práctica de monitoreo y control [2,3].
Biomarcadores de efecto
Debido a que el fa es un aldehído reactivo, sus mecanismos de daño incluyen reacción con sitios nucleofílicos en moléculas, las que generan aductos con el adn y las proteínas, los cuales pueden ser medidos mediante diferentes técnicas. La medición de estos cambios biológicos lleva al uso de biomarcadores de efecto, que miden indirectamente la exposición al fa en función de los cambios o daños que causa en el organismo. La Tabla 1 resume los productos de las reacciones entre el fa, las proteínas y el adn que han sido identificados, así como la explicación del efecto y la matriz donde se han medido.
Tabla 1 Productos de reacción del formaldehído en el organismo
| Producto de reacción | Explicación | Matriz para medir |
|---|---|---|
| Aductos N(6)-Lys199 | La formación de aductos N(6)-Lys199 entre el fa con la albúmina sérica humana (human serum albumin, hsa) permite determinar la exposición por inhalación de fa [2,12,24,25] | Sangre y saliva |
| Anticuerpos formaldehído- albúmina sérica humana (antifa-hsa) | La formación de anticuerpos es un indicador de la exposición, debido a los enlaces que forma el fa con la hsa, lo cual genera una reacción alérgica [24] | Sangre |
| Interleucina - 4, 8, 10 (IL-4, 8, 10) | El incremento de citoquinas es un marcador importante de la respuesta inflamatoria a químicos irritantes como el fa [19] | Suero |
| Isoprostanos (15-F2t-IsoP) | Son compuestos bioactivos de tipo prostaglandina, formados a partir de la peroxidación catalizada por radicales libres de ácidos grasos esenciales. Son marcadores de inflamación de las vías respiratorias [26,27] | Orina |
| N2-hidroximetildeoxiguanosina (HM-dG) | Formación de aductos con el adn y reticulaciones con glutatión, haciendo que el adn reaccione con los residuos de lisina para producir N6-formillisina, produciendo estrés nitrosativo e inflamación oxidativa [12,17,28] | Sangre |
| N6-hidroximetildeoxiadenosina (N6-dA) | Formación de aductos con el adn y reticulaciones con glutatión, haciendo que el adn reaccione con los residuos de lisina para producir N6-formillisina, y produciendo estrés e inflamación oxidativa y nitrosativa [28] | Sangre |
| N-metilvalina | La reacción entre el fa y la hemoglobina para formar N-metilenvalina, que luego es reducida a N-metilvalina, permite diferenciar la cantidad total de fa que ha reaccionado con las proteínas [23,29] | Sangre |
Los cambios biológicos como consecuencia del daño oxidativo y nitrosativo al adn son un factor importante en el momento de evaluar la exposición al fa, debido a que se ha observado la formación de formilfosfato, que tiene la capacidad de ligarse a proteínas y a la hsa [17], aunque no es un indicativo exacto de concentración o tiempo al que se ha estado expuesto.
También se han determinado otros cambios biológicos como consecuencia de la exposición al fa, entre ellos, el efecto inhibidor sobre la diferenciación de células madre en la médula ósea [30], razón por la cual se le ha relacionado con la leucemia [30-32]; efectos citogenéticos e inmunológicos [11], que se han vinculado a reducción de los linfocitos; mecanismos carcinogénicos como la inflamación, el estrés oxidativo y la apoptosis [25,33]; y monosomía del cromosoma 7 y trisomía del cromosoma 8 [30].
Estudios de exposición ocupacional, in vitro y en modelos animales
El conocimiento de los anteriores cambios biológicos ha llevado a los investigadores a realizar varios estudios en poblaciones expuestas al fa y en modelos animales. Se han encontrado cambios significativos al comparar trabajadores expuestos con no expuestos, y al evaluar animales o células in vitro expuestos a fa en condiciones de laboratorio. Las Tabla 2, Tabla 3 y Tabla 4 resumen algunos estudios al respecto y el biomarcador de efecto que se plantearon los investigadores.
Tabla 2 Resumen de biomarcadores utilizados en diferentes estudios en animales, para evaluar la exposición a formaldehído.
| Biomarcador de efecto | Resumen del estudio |
|---|---|
| Alteraciones de los microácido ribonucleicos (microarn) | Se hizo un estudio en ratas y se midieron los cambios en los microarn de varios tejidos luego de varios días de exposición; se encontró que las ratas expuestas presentaban alteraciones en las células del epitelio nasal [25,34]. |
| Cambios en la concentración de iones y metabolitos presentes en la orina de ratones | Se estudió el cambio de iones y metabolitos en la orina de ratones expuestos a formaldehído (fa), comparados con un grupo sin exposición. Por análisis estadístico se determinaron, como candidatos a biomarcadores, el ácido hipúrico y la cinamoilglicina [35]. |
| Cambios histopatológicos relacionados con degeneración de células tubulares del glomérulo de ratas | Los estudios histopatológicos revelaron que la exposición a altas dosis de fa se tradujo en congestión glomerular, congestión focal y degeneración de las vacuolas de las células [6]. |
| Cambios en el micronúcleo linfocitario (genotoxicidad) | Se encontró que la exposición a fa de células eritropoyéticas de ratón induce en estas la formación de micronúcleos [36] |
| Conteo de linfocitos | Estudios en animales han mostrado que la exposición al fa induce un incremento de macrófagos y linfocitos [37] |
| Marcadores de inmunidad / inflamación | En ratas se encontró un incremento de las quimiocinas inflamatorias y cambios de la función renal como consecuencia del incremento [38] |
| Medición de aductos con N(6)-Lys199 | Se midieron los aductos de N(6)-Lys199 en ratas expuestas, encontrando que los animales expuestos al fa presentaban estos aductos, mientras que los controles no [17]. |
Tabla 3 Resumen de biomarcadores utilizados en diferentes estudios en trabajadores, para evaluar la exposición a formaldehído.
Tabla 4 Resumen de biomarcadores utilizados en diferentes estudios en células in vitro para evaluar la exposición a formaldehído
| Biomarcador de efecto | Resumen del estudio |
|---|---|
| Aneuploidía del cromosoma 7 y 8 en células progenitoras mieloides | Se cultivaron las colonias que dan lugar a granulocitos y macrófagos a partir de células mononucleares [36]. Se cultivaron células hematopoyéticas de humanos, las cuales fueron expuestas a fa, encontrando un incremento en la frecuencia de células con aneuploidía en los cromosomas 7 y 8 [54] |
| Incremento de citoquinas IL-6, IL-8, MCP-1 | La comparación de células A549 cultivadas in vitro y expuestas a fa mostró un incremento de la producción de citoquinas respecto a las células control (p< 0,05) [19] |
| Medición de N2- hidroximetildeoxiguanosina (HM-dG) | Debido a que el N2-HM-dG es un producto de la reacción del fa con la guanina, su medición permite tener un biomarcador de prevalencia de las modificaciones del adn por efecto del fa [55]. Considera que el producto de degradación N2-HM-dG es un excelente biomarcador, por su relación con los aductos en el adn y la modificación de proteínas causadas por el fa [14] |
| Medición de N2-HM-dG y N6- hidroximetildeoxiadenosina (N6-dA) | Se miden los productos de la reacción del fa con la guanina y la adenina, y se encuentra que en las células expuestas estos productos son mayores que en las no expuestas [28] |
| Número de células viables frente a los datos de absorbancia | Se realizó un ensayo in vitro con células epiteliales del pulmón A549 y se determinó que la exposición al fa incrementa de forma significativa (p< 0,05) la producción de citoquinas en las células [19] |
A pesar de tener varias propuestas para medir la exposición al fa, ninguna de estas es específica, y algunos de los biomarcadores medidos se pueden ver afectados por la presencia de otras sustancias químicas en el ambiente o por factores genéticos de los individuos expuestos [32,34,46].
Discusión
Aunque los investigadores han logrado determinar una relación positiva entre los diferentes biomarcadores de efecto y la exposición al fa, no se tiene aún un método de monitoreo y control de la exposición en trabajadores que sea práctico, ya sea porque los métodos de determinación o de medición de los cambios biológicos por la exposición son complejos y costosos, o porque no se dilucida, en su totalidad, el mecanismo o la relación entre el biomarcador de efecto y la exposición a fa. En Colombia, el sistema de riesgos laborales no contempla el seguimiento médico por exposición a fa, y no se efectúa, de forma rutinaria, ninguno de los ensayos para medición de alguno de los biomarcadores presentados anteriormente, por lo cual es de vital importancia contar con investigaciones nacionales que desarrollen alguna de las metodologías para poder contar con estas herramientas de seguimiento a la salud de los trabajadores [56,57].
Los estudios realizados en las dos últimas décadas muestran que los cambios biológicos ocasionados por acción del fa generan daños al adn y las proteínas de las células, en mayor cantidad en los sitios de contacto inmediato del xenobiótico con el organismo (células del epitelio nasal, la boca y la dermis), que en las células distantes, como son las de la medula ósea o tejido neuronal [14,25,39,57,58].
El impacto en las células del epitelio nasal y la boca se debe a que la albúmina es abundante en los fluidos respiratorios y la saliva, lo cual incrementa el riesgo de daño por formación de aductos al adn o con la albúmina. Debido a que el fa reacciona rápidamente en el sitio de contacto, la exposición aguda se relaciona más con molestias como irritación o tos, y los estudios han revelado que no se encuentran concentraciones representativas de fa o ácido fórmico en orina o sangre tras la exposición de los trabajadores [28].
Además, se ha determinado que los efectos adversos son diferentes entre las personas, como consecuencia de: polimorfismos de la alcohol deshidrogenasa, que es capaz de oxidar y detoxificar el fa [13]; la concentración en el aire, cuyo valor promedio ponderado en el tiempo (time weighted average, twa) para una jornada de 8 horas de trabajo debe ser de 0,1 ppm [1]; y del tiempo de exposición, del género y de la edad de la persona [49]. Los hábitos de vida como fumar o ingerir alcohol también modifican los resultados que se pueden obtener de los análisis de los biomarcadores [46].
Debido a que el fa puro es un gas incoloro irritante a temperatura y presión ambiente, siempre se ha comercializado en soluciones de agua y metanol. Todas estas soluciones corresponden a mezclas con 30 al 40 % de fa y 15 % de metanol, como agente estabilizante [59]. Se sabe que, a pesar de estar en solución acuosa, el fa se continúa comportando como agente reductor, con alta reacción con aminas y compuestos sulfurados, lo cual ha sido el punto de partida de las diferentes investigaciones para el desarrollo de biomarcadores de efecto, ya sea evaluando los daños al adn o las reacciones del fa con otras sustancias endógenas.
Por lo dicho, se debe tener especial énfasis en continuar con la identificación de biomarcadores de efecto, pues a nivel ocupacional, los trabajadores muchas veces someten a calentamiento las soluciones de fa, provocando la evaporación de la solución y, posteriormente, inhalándolo en forma de gas. Lo anterior se debe, en parte, al desconocimiento de los efectos de dichas soluciones, o a que muchos fabricantes de estas soluciones u otros productos no reportan el nombre de fa en sus etiquetas, y usan los sinónimos, generando confusión.
Conclusiones
Los efectos del fa se deben a su rápida absorción por los tejidos de las mucosas nasales y orales, y a su rápida metabolización a ácido fórmico, lo que no permite cuantificar o diferenciar el fa endógeno del exógeno. Esto dificulta el uso de biomarcadores de exposición, por lo cual se deben desarrollar biomarcadores de efecto que permitan tener un mayor entendimiento y posibilidad de monitoreo temprano de los efectos adversos sobre la salud de las poblaciones expuestas a esta sustancia química.
Está demostrado que las concentraciones de fa en sangre y orina no se incrementan tras la exposición de los trabajadores a atmósferas que superan los valores límite, y su metabolito, el ácido fórmico, no es un biomarcador específico de la dosis interna de fa, por lo que es de vital importancia entender los mecanismos de metabolización del fa para poder desarrollar un biomarcador de efecto, midiendo sus efectos asociados a irritación de piel o de mucosas.
Se debe continuar trabajando en entender aún más la toxicocinética y tóxicodinamia del fa, para identificar los mecanismos de daño exclusivos del fa exógeno. Ello brindará un biomarcador de efecto que sea práctico y sencillo de medir, para llevar a cabo un monitoreo correcto de las poblaciones de trabajadores expuestos y así evitar reacciones alérgicas, exacerbación de enfermedades respiratorias o el desarrollo de cáncer, y que permita también identificar, de forma temprana, cambios del equilibrio fisiológico como consecuencia de los mecanismos oxidantes del fa en los tejidos.
Las metodologías descritas para la identificación de biomarcadores requieren ser desarrolladas en Colombia, con el fin de ofrecer una herramienta de seguimiento médico que permita realizar controles periódicos a todos aquellos trabajadores expuestos al fa, ya que, enmarcados dentro de la normatividad nacional vigente referente a riesgos laborales, es de vital importancia el seguimiento a las personas expuestas a sustancias químicas cancerígenas, independiente de la dosis y tiempo de exposición.
