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Biomédica

versão impressa ISSN 0120-4157
versão On-line ISSN 2590-7379

Biomédica v.26 n.1 Bogotá mar. 2006

 

Criterios clínicos para diagnosticar el dengue

en los primeros días de enfermedad

Fredi Alexander Díaz, Ruth Aralí Martínez, Luis Angel Villar

Centro de Investigaciones Epidemiológicas, Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Colombia

Introducción. La definición de caso de dengue de la Organización Mundial de la Salud (OMS) tiene alta sensibilidad, pero es muy inespecífica.

Objetivo. Formular una escala diagnóstica de mayor exactitud que la definición de la OMS para la identificación clínica temprana del dengue en áreas endémicas.

Materiales y métodos. En una cohorte de adultos (>12 años) con síndrome febril agudo sin causa aparente en Bucaramanga, Colombia, compuesta por 125 casos de dengue (confirmados serológica o virológicamente) y 126 de síndrome febril de otra etiología, se determinaron las manifestaciones clínicas tempranas (en los primeros cuatro días de la enfermedad) asociadas al dengue y con ellas se formularon y evaluaron diversas combinaciones diagnósticas.

Resultados. La escala compuesta por exantema, prueba de torniquete positiva, ausencia de rinorrea, artralgias, ausencia de diarrea (1 punto por cada hallazgo), recuentos de leucocitos <4.000/mm3 (3 puntos) y plaquetas <180.000/mm3 (2 puntos) exhibió un área bajo la curva de características operador-receptor de 81,04%, superior a la observada con los criterios de la OMS de 69,96% ( p=0,0003). Con ³3 puntos se obtuvo una sensibilidad de 95,2%; una especificidad de 27,8%; un valor diagnóstico positivo de 56,7%; un valor diagnóstico negativo de 85,4%. Con ³6 puntos se obtuvo una sensibilidad de 70,4%; una especificidad de 78,6%; un valor diagnóstico positivo de 76,5%; un valor diagnóstico negativo de 72,8%. Con ³8 puntos se obtuvo una sensibilidad de 42,4%; una especificidad de 96%; un valor diagnóstico positivo de 91,4%; un valor diagnóstico negativo de 62,7%. Con 9 o 10 puntos, la especificidad y el valor diagnóstico positivo fueron de 100%.

Conclusión. La escala descrita puede ser útil para el diagnóstico clínico temprano del dengue en áreas endémicas.

Palabras clave: dengue, diagnóstico clínico, Organización Mundial de la Salud, recuento de leucocitos, recuento de plaquetas.

Clinical criteria to diagnose dengue in its early stages

Introduction. Clinical differentiation of dengue from other diseases with similar symptoms is difficult. The case definition of the World Health Organization (WHO) has high sensitivity but its specificity is very low.

Objective. A diagnostic scale was formulated for early clinical diagnosis of dengue that provided greater accuracy than that of the WHO definition.

Materials and methods. A cohort of 251 adults (>12 years of age) with unspecific acute febrile syndrome was selected from clinics located in Bucaramanga, Colombia. They consisted of 125 cases of dengue (serologically and/or virologically confirmed) and 126 with other febrile diseases.

Clinical manifestations encountered during the first four days of dengue disease were

determined, along with the diverse diagnostic combinations that were presented.

Results: The scale consisted of the following criteria: presence of rash, positive tourniquet test, absence of nasal discharge, arthralgias, absence of diarrhea (1 point for each finding), leukocyte count < 4,000/mm3 (3 points) and platelet count <180.000/mm3 (2 points). In a receiver-operating-characteristic curve, the predictive area of 81.0% was significantly superior to the one produced with WHO criteria, (70.0%, p<0.001). Febrile syndrome with at least a 3 point score obtained the following values: sensitivity= 95.2%; specificity=27.8%; positive predictive value=56.7%; negative predicative value=85.4%. With a 6-point score, sensitivity=70.4%; specificity=78.6%; positive predictive value=76.5%; negative predicative value=72.8%. With at least 8 points: sensitivity=42.4%; specificity=96%; positive predictive value=91.4%; negative predictive value=62.7%. With 9 or 10 points, specificity and positive predictive value were of 100%.

Conclusion. The described scale proved useful for early clinical diagnosis of dengue, but requires validation for its application in endemic areas.

Key words: Dengue, World Health Organization, clinical diagnosis, leukocyte count, platelet count.

El dengue es la arbovirosis humana más importante en el mundo y, actualmente, se estima que entre 50 y 100 millones de casos ocurren cada año (1). Durante las últimas décadas, en América Latina se ha registrado el más dramático incremento en la actividad del dengue, especialmente en Brasil, Colombia, Cuba, Ecuador, Perú y Venezuela (2).

En Colombia, el dengue es endemo-epidémico en zonas por debajo de los 1.800 metros sobre el nivel del mar y gran parte de nuestra población está en riesgo (3,4). En el departamento de Santander, al noreste del país, las tasas de incidencia se han incrementado en los últimos años, y han oscilado entre 113,4 y 268,7 casos por 100.000 habitantes (3,4). Durante los años 2002 y 2003, las mayores tasas de incidencia de dengue hemorrágico en el país se dieron en municipios de este departamento, incluido Bucaramanga con una tasa de 167,9 casos por 100.000 habitantes (4).

Uno de los principales problemas en el manejo del dengue es la dificultad para distinguir tempranamente esta arbovirosis de otras causas de síndrome febril agudo (5-8). El diagnóstico diferencial incluye enfermedades como influenza, enfermedad diarreica, rubéola, fiebre tifoidea y leptospirosis, entre otras entidades infecciosas, cuya presentación clínica es muy similar a la generada por el dengue (1,5-9).

Debido a la baja especificidad de sus síntomas, para la vigilancia epidemiológica del dengue se ha hecho énfasis en la identificación de anticuerpos específicos y en el aislamiento del virus (10-13). Sin embargo, dado que los resultados de estas pruebas no están disponibles en los primeros días de la enfermedad, cuando se requieren para establecer pautas de manejo es necesario hallar herramientas clínicas que permitan un diagnóstico temprano.

La OMS ha propuesto una definición de caso presuntivo según la cual un caso de síndrome febril agudo debe considerarse como dengue cuando el paciente presente fiebre asociada con dos o más de las siguientes manifestaciones: cefalea, dolor retro-ocular, mialgias, artralgias, exantema, manifestaciones hemorrágicas y leucocitopenia (13). La sensibilidad de esta definición es alta; sin embargo, su especificidad para detectar casos de dengue en una cohorte de síndrome febril agudo puede ser apenas del 1%, lo que podría llevar a una sobreestimación de la enfermedad (12). Aunque la suma de criterios clínicos de la OMS mejora la especificidad, genera también una disminución importante de la sensibilidad (12).

Por consiguiente, en el presente estudio se evalúa la utilidad de las manifestaciones clínicas y los hallazgos del hemograma para identificar tempranamente el dengue. Además, se sugiere una escala de diagnóstico clínico del dengue con características operativas superiores a las alcanzadas con los criterios propuestos por la OMS.

Materiales y métodos

El diseño del estudio responde a una evaluación de prueba diagnóstica en una cohorte concurrente.

La población estaba conformada por pacientes mayores de doce años que consultaron en centros de salud del área metropolitana de Bucaramanga, Colombia, durante el periodo de abril de 2003 a abril de 2004 con síndrome febril agudo de causa no aparente e impresión diagnóstica inicial de dengue, "virosis" o infección viral no especificada, o fiebre no especificada (códigos de la Clasificación Estadística Internacional de Enfermedades y Problemas Relacionados con la Salud. Décima Revisión, CIE-10: A90X, B349 y R509, respectivamente).

En el momento del ingreso, todos los pacientes incluidos eran de atención ambulatoria. Sin embargo, durante el seguimiento 10 pacientes (todos con dengue) requirieron hospitalización.

Los criterios de inclusión fueron los siguientes: enfermedad de menos de 96 horas de evolución (contadas a partir del inicio de la fiebre) y aceptación de la participación en el estudio mediante la firma (o la de su acudiente) del consentimiento informado, previamente revisado y aprobado por el Comité de Ética de la Universidad Industrial de Santander.

Se excluyeron los pacientes que en el momento del ingreso hubieran presentado alguna de las siguientes condiciones: 1) evidencia clínica de otro proceso infeccioso que explicara de forma parcial o total la enfermedad actual; 2) antecedentes de diabetes, sida, cirrosis, enfermedades reumatológicas o tumorales, insuficiencia cardiaca o renal, o historia de uso de corticoides; 3) residencia en zona rural o de difícil acceso para el seguimiento clínico.

Los menores de 12 años no se incluyeron en este estudio debido a que los puntos de corte para las variables de leucocitos y plaquetas podrían ser diferentes en los niños.

Recolección de la información

La primera valoración incluyó una anamnesis y un examen físico practicado por un médico, con una prueba de torniquete ajustada a los lineamientos de la OMS (13). Las manifestaciones clínicas se registraron en un formato individual estandarizado. Luego del examen físico, en el curso de las primeras 48 a 96 horas de enfermedad, se tomó una muestra de sangre para realizar un cuadro hemático automatizado y obtener suero (de fase aguda) para el aislamiento viral y la medición de anticuerpos IgM contra dengue. Después del séptimo día de enfermedad se tomó una segunda muestra de suero (de la convalecencia) para realizar una nueva medición de anticuerpos.

Para la determinación de los niveles de IgM se utilizó un sistema de ensayo de captura (MACELISA) adaptado en el Laboratorio de Virología del Centro de Investigaciones en Enfermedades Tropicales de la Universidad Industrial de Santander (Cintrop-UIS). La modificación incluida fue descrita por Innis y colaboradores (14). Las muestras de suero se diluyeron hasta una relación de 1:40 y se evaluaron con un antígeno tetravalente de dengue (CDC, Puerto Rico). La prueba se consideró positiva cuando el valor de absorbancia fue, al menos, el doble de la media de los controles negativos. El aislamiento viral se hizo en cultivo de células de mosquito Aedes albopictus (clon C6/36), empleando las muestras de fase aguda que permanecieron almacenadas a -70°C hasta el momento del cultivo.

Se consideraron casos de dengue (clásico o hemorrágico) aquéllos en los que se evidenció una seroconversión (IgM aguda negativa e IgM convaleciente positiva), una cuadriplicación de los títulos de IgM o un aislamiento viral positivo. Cuando la prueba de IgM específica contra dengue en la convalecencia fue negativa, se estableció que el síndrome febril agudo tenía otra etiología (síndrome febril agudo no dengue).

Se consideraron como diagnóstico indefinido las situaciones en las que no se logró aislar el virus y no fue posible obtener una segunda muestra de suero para documentar la seroconversión o el aumento de anticuerpos. Este grupo de pacientes no fue incluido en el análisis.

Almacenamiento y análisis de datos

La información fue almacenada en una base de datos electrónica (Microsoft Excel 97, Microsoft Corp) mediante doble digitación comparativa. Inicialmente, se describieron las manifestaciones clínicas y los principales hallazgos del hemograma en cada grupo de pacientes (dengue y síndrome febril agudo-no dengue).

Mediante curvas de características operadorreceptor (ROC) se definieron los valores de leucocitos y plaquetas con mayor sensibilidad y especificidad para el diagnóstico de dengue. Estos puntos de corte, junto con las manifestaciones clínicas, fueron incluidos en un análisis de regresión logística para estimar su asociación con el diagnóstico. Posteriormente se evaluaron diferentes definiciones clínicas basadas en escalas de puntuación de acuerdo con la presencia o ausencia de las manifestaciones estadísticamente asociadas con el dengue. Se estimaron las áreas bajo las curvas ROC de las definiciones propuestas y se compararon con la definición de la OMS. Finalmente, se calcularon las características operativas de sensibilidad, especificidad, valor pronóstico positivo (VPP) y valor pronóstico negativo (VPN) de la definición con mayor área bajo la curva.

Resultados

Durante el periodo del estudio se incluyeron 262 pacientes con síndrome febril agudo, de los cuales, 125 fueron casos confirmados de dengue (9 de éstos desarrollaron dengue hemorrágico), 126 de síndrome febril agudo de otra etiología y 11 con diagnóstico indefinido. En 34 casos dedengue se logró el aislamiento del virus; 33 de ellos correspondieron al serotipo 3 y uno al serotipo 1. No hubo diferencias con relación a la edad o al sexo entre los grupos con dengue y aquéllos con síndrome febril agudo de otra etiología; sin embargo, los pacientes con dengue fueron captados con mayor frecuencia después del tercer día de enfermedad, esto es, entre las 72 y 96 horas a partir del inicio de la fiebre (cuadro 1).

Los recuentos de plaquetas y leucocitos (entre las 48 y las 96 primeras horas de enfermedad) fueron significativamente menores en los pacientes con dengue que en aquéllos con síndrome febril agudo de otra etiología (cuadro 2). Para las plaquetas se asumió un punto de corte de 180.000/mm3, valor intermedio entre las medias de ambos grupos que mostró la más fuerte asociación con la infección por dengue (OR=5,4; IC 95%: 3,2 a 9,3; p<0,0001). Para los leucocitos se escogió como variable dicotómica de exposición un valor inferior o igual a 4.000/mm3, que permite identificar a los pacientes con dengue con una sensibilidad de 73,6% y una especificidad de 71,4% (OR=7; IC95%: 3,9 a 12,6; p<0,0001).

En el análisis multivariado, que incluyó todas las manifestaciones clínicas y el tiempo de evolución de los síntomas (>72 horas al ingreso), se identificaron como factores independientes de predicción de dengue la presencia inicial de exantema, la prueba de torniquete positiva, plaquetas £ 180.000/mm3 y leucocitos £4.000/mm3; por otra parte, la rinorrea se asoció con una menor probabilidad de estar infectado por el virus dengue ( p=0,03). Las artralgias y la ausencia de diarrea mostraron una tendencia a asociarse con dengue ( p=0,07); sin embargo, dicha asociación no fue estadísticamente significativa (cuadro 3).

Se evaluaron las definiciones resultantes de la combinación de los indicadores independientes de dengue considerando también la adición de artralgias y ausencia de diarrea, y adjudicando puntuaciones diferenciales de acuerdo con la fuerza de la asociación con dengue. La escala de puntuación con mayor área bajo la curva para el diagnóstico de dengue fue la compuesta por un recuento de leucocitos £4.000/mm3 (3 puntos); un recuento de plaquetas £180.000/mm3 (2 puntos), y las siguientes manifestaciones clínicas (1 punto cada una): exantema, prueba de torniquete positiva, artralgias, ausencia de rinorrea y ausencia de diarrea (cuadro 4). Este modelo muestra un área bajo la curva de 81,04%, significativamente superior al 69,96% obtenido con los criterios de la OMS ( p=0,0003) (figura 1).

 

Una definición de caso de dengue que sume, al menos, seis puntos en esta escala permite clasificar correctamente al 74,5% de la población con síndrome febril agudo, con una sensibilidad de 70,4% y una especificidad de 78,6%. Con 9 o 10 puntos, la especificidad y el VPP alcanzan el 100% (cuadro 5).

Discusión

En esta cohorte se encontró una proporción de casos de dengue (49,8%) similar a la reportada en Ibagué, Colombia, durante 1996 y en otros países como Nicaragua, Brasil y en la Polinesia francesa, donde el dengue genera entre el 41% y el 60% de los casos de síndrome febril agudo sin causa aparente (15-19). En el presente estudio se evidencia la utilidad de algunas manifestaciones tempranas para diferenciar el dengue de otras causas de síndrome febril agudo en los primeros días de enfermedad, cuando aún no se han desarrollado las complicaciones de esta arbovirosis.

Como en otros trabajos, el exantema se halló con mayor frecuencia en los pacientes con dengue (5,6,19-21). En un estudio realizado en Tailandia con pacientes adultos, aunque el exantema fue más frecuente en los casos de dengue, no se asoció estadísticamente con esta enfermedad (14% vs. 4%, p=0,07) (6); a diferencia de lo anterior, en Barbados, Brasil y en el sudeste de Asia, se encontró que el exantema fue útil para diferenciar el dengue de otras causas de síndrome febril agudo tanto en niños como en adultos (5,19-21). Nuestros hallazgos respaldan esta última observación y muestran que el exantema es un indicador de esta arbovirosis, independientemente de la presencia de las otras manifestaciones y del tiempo de evolución de los síntomas.

La prueba del torniquete, que fue la principal manifestación hemorrágica en los pacientes con dengue, también parece útil para llegar al diagnóstico, como también se ha documentado en otros estudios de pacientes pediátricos en Asia (22, 23).

Los bajos recuentos de plaquetas y leucocitos también se han descrito como indicadores tempranos de dengue (23). En el presente trabajo se proponen parámetros de £180.000/mm3 para las plaquetas y de £4.000/mm3 para los leucocitos como herramientas significativamente asociadas al dengue en las primeras 48 a 96 horas de enfermedad. El valor de <5.000/mm3 leucocitos propuesto por la OMS en su definición de caso tiene una menor exactitud para el diagnóstico de dengue (datos no mostrados).

Pocos estudios han incluido los síntomas respiratorios en las descripciones clínicas del dengue y, generalmente, se registran con una baja frecuencia en todos los grupos de edad (21,23-26). En el presente trabajo, estas manifestaciones aparecen en una proporción importante; sin embargo, fueron más frecuentes en otras causas de síndrome febril agudo, lo que disminuye la probabilidad de que su origen sea la infección por dengue.

Es posible que los procesos infecciosos que cursan con manifestaciones respiratorias, como el generado por el virus de la influenza (otra causa frecuente de síndrome febril agudo en áreas endémicas de dengue) (7,8), expliquen la alta frecuencia de la rinorrea en quienes no presentan esta enfermedad. Sin embargo, ante la ausencia de datos locales, la evaluación de esta hipótesis requiere el estudio etiológico de los casos de síndrome febril agudo no generados por el virus del dengue.

Finalmente, manifestaciones como las artralgias, síntoma muy frecuente en el dengue, y la diarrea, que podría estar más relacionada con otras causas de enfermedad febril (27), parecen ofrecer un aporte adicional para diferenciar al dengue de otras entidades.

La escala de puntuación que reúne las manifestaciones señaladas, adjudicando un punto adicional a los bajos recuentos de plaquetas y dos puntos más a la leucocitopenia, permite una aproximación al diagnóstico de dengue con una mayor exactitud a la obtenida con la aplicación de los criterios de la OMS.

Como herramienta clínica, esta escala podría tener varias aplicaciones. Para el tamizaje del dengue, la presencia, al menos, 3 puntos ofrece una sensibilidad superior a 95% y un VPN de 85,4%, suficientemente altos para orientar el manejo inicial del síndrome febril agudo. En vigilancia epidemiológica, una definición de caso de dengue con 6 puntos al menos permitiría clasificar correctamente el 74,5% de los pacientes con síndrome febril agudo en áreas endémicas.

Además, cuando las pruebas de laboratorio para confirmar la infección no están disponibles o, como ocurre en los primeros días de enfermedad, no tienen la sensibilidad adecuada (28), un síndrome febril agudo con ocho o más puntos podría considerarse como un caso clínicamente confirmado en un área endémica, dada la especificidad de la escala y VPP altos (cuadro 5).

A partir de los hallazgos de la consulta inicial y del cuadro hemático, el modelo diagnóstico propuesto en el presente estudio puede ayudar a identificar tempranamente los casos de dengue y con ello orientar eficientemente el manejo del síndrome febril agudo. Sin embargo, el desarrollo de reglas de decisión clínica a partir de estos resultados requiere validarlos en una nueva población de pacientes, determinando su reproducibilidad y evaluando su aceptación por parte de los profesionales de la salud y el potencial efecto de esta escala de puntuación sobre la práctica médica (21,29).

Agradecimientos

Por su colaboración en la realización de las pruebas diagnósticas agradecemos a Raquel Elvira Ocazionez, a Fabián Cortés y Sergio Gómez del Centro de Investigaciones en Enfermedades Tropicales (Cintrop), y a Karol Torres del Laboratorio Clínico de la Universidad Industrial de Santander.

Conflicto de intereses

Los autores declaramos que no existe conflicto de intereses en este manuscrito.

Financiación

Este estudio está anidado en la cohorte de pacientes del proyecto 1102-04-12919, cofinanciado por el Instituto Colombiano para el Desarrollo de la Ciencia y la Tecnología, Colciencias, y la Universidad Industrial de Santander.

Correspondencia:

Fredi Alexander Díaz-Quijano. Centro de Investigaciones Epidemiológicas, Facultad de Salud Universidad Industrial de Santander. Carrera 32 Nº 29-31, tercer piso.

Bucaramanga, Colombia.

Telefax: (7) 6345781.

fre_diazq@yahoo.com

Recibido: 19/07/05; aceptado: 10/10/05

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