Jaime Carmona-Fonseca, Gonzalo Álvarez, Silvia Blair

Grupo de Malaria, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.

Introducción. Cloroquina (CQ) y primaquina (PQ) se usan en Colombia para tratar la malaria vivax no complicada, pero son escasas las evaluaciones de su eficacia.

Objetivos. a) investigar la clínica de la malaria vivax en dos zonas con muy diferente nivel endémico; b) evaluar la respuesta terapéutica antimalárica obtenida con el tratamiento estándar CQ-PQ tomadas simultáneamente; c) comparar la eficacia del tratamiento estándar y la de otros dos esquemas que conservan la dosis total de CQ pero varían la de PQ; d) identificar los efectos adversos ocurridos durante el tratamiento CQ-PQ.

Materiales y métodos. Diseño aleatorio, controlado, no ciego; tres grupos definidos según dosis total de PQ: 45, 105 y 210 mg. Todos recibieron CQ (1500 mg, en 48 horas) y simultáneamente PQ. Pacientes captados consecutivamente, en Turbo y El Bagre. Seguimiento durante 28 días. La respuesta terapéutica antimalárica clasificada en falla precoz, falla tardía y respuesta adecuada.

Resultados. Se trataron 228 pacientes y la respuesta terapéutica antimalárica se evaluó en 210. El cuadro clínico encontrado es similar al descrito por otros autores. En todos los tres grupos, la parasitemia se eliminó en 24 horas de tratamiento con CQ en 11% de los pacientes, en 48 horas en 66% y en 72 horas en 97%. Todos los 210 pacientes respondieron adecuadamente al tratamiento CQ-PQ. La dosis variable de PQ no afectó esta respuesta.

Conclusiones. CQ-PQ debe conservarse como la primera opción terapéutica y debe evaluarse en otras áreas. Se propone la administración concomitante de CQ y PQ.

Palabras clave: Plasmodium vivax, malaria, cloroquina, primaquina, eficacia, ensayo clínico controlado aleatorio.

Introduction. Chloroquine (CQ) and primaquine (PQ) are used in Colombia for treatment of uncomplicated vivax malaria but there are few efficacy studies of this scheme.

Objectives. a) to investigate the clinical picture of vivax malaria in adult patients; b) to evaluate the antimalarial treatment response to the standard scheme CQ-PQ; c) to compare the efficacy of the standard scheme and two alternative schemes with equal dose of CQ and different PQ dose; d) to identify the adverse effects of CQ-PQ treatment.

Materials and methods. Randomized, nonblind design; three groups, defined according to total dose of PQ: 45, 105 and 210 mg. All patients received CQ (1500 mg, in 48 hours), which was followed by PQ. Patients were recruited in Turbo and El Bagre. The follow-up period was 28 days. Antimalarial treatment response was classified according to the WHO-2001 protocol (early failure, late failure, adequate response).

Results. In total 228 patients were recruited, 18 were lost between days 4 and 27; the antimalarial treatment response was evaluated in 210. The clinical findings were similar to those described by other authors. Parasitaemia clearance was confirmed during the first 24 hours of CQ treatment in 11% of patients. At 48 hours 66% and at 72 hours 97% of patients were negative. All patients (210) displayed adequate treatment response to the CQ-PQ treatment. The different doses of PQ did not affect this response.

Conclusions. CQ-PQ should be conserved as the first treatment choice and should be evaluated in other areas. Simultaneous administration of CQ and PQ is proposed.

La malaria causada por Plasmodium vivax es la más frecuente en Colombia (65 a 70%) y en América (alrededor de 80%). En las zonas de Urabá y el Bajo Cauca se presenta el 90% del paludismo en Antioquia y P. vivax aporta 65 a 70% del total (1,2).

Las manifestaciones clínicas de la malaria por P. vivax no complicada se han estudiado en Urabá y el Bajo Cauca antioqueño (3-5). En pacientes hospitalizados por malaria en Medellín también exploramos la clínica del paludismo por P. vivax comparado con el causado por Plasmodium falciparum (6).

Desde hace más de 50 años, el tratamiento de la malaria por P. vivax no complicada se hace en Colombia con cloroquina y primaquina (CQ-PQ) como primera opción (7, 8). Aparte de ese tratamiento estándar (7,8), existen otras alternativas que modifican los mg/kg de peso, los días de uso de la PQ o ambos (9-14). El tratamiento estándar de la malaria por P. vivax con CQ sirve para eliminar tanto las formas asexuales sanguíneas como los gametocitos, pero no los hipnozoítos, que requieren la PQ (7,15). Hay sinergismo entre CQ o quinina con PQ para prevenir recaídas de malaria por P. vivax (16,17). El protocolo para evaluar la respuesta terapéutica antimalárica en paludismo por P. vivax implica el suministro de CQ (25 mg/kg en tres días, o sea 48 horas), seguido de 28 días de observación con evaluaciones clínicas y parasitarias (18); esa evaluación de la eficacia de la CQ excluye el suministro de PQ en esos 28 días.

P. vivax ha permanecido sensible a la CQ en casi todas las zonas del mundo malárico, y sus formas sanguíneas se eliminan con concentraciones de CQ en suero o plasma de 30 y 15 ng/mL (19), respectivamente. Sin embargo, en 1989 se hizo la primera declaración de "malaria vivax cloroquino-resistente" en Papua Nueva Guinea, y desde entonces se han sumado informes similares en ese mismo lugar y en la vecina Indonesia y, con menos frecuencia, en Myanmar, Tailandia, Borneo, India (20), Brasil (21,22), Guyana (23), Colombia (9) y Perú (24).

Es fundamental precisar qué se entiende por malaria por P. vivax resistente a CQ. Consideramos, con Ruebush y colaboradores (2003) (24), que deben definirse criterios claros y precisos para aceptar una infección por P. vivax como resistente a cloroquina; ellos proponen tres criterios: 1) haber recibido completamente, en la forma preestablecida y con supervisión adecuada, el tratamiento estándar con CQ; 2) la recurrencia de la parasitemia debe ocurrir dentro de los 28 días de seguimiento contados a partir del inicio del tratamiento; 3) en el momento de la recrudescencia, los niveles de CQ y de desetil-CQ en sangre deben ser mayores de 90 a 100 ng/mL. En Suramérica, solamente dos informes sobre falla satisfacen tales criterios: el de un viajero de Guyana, en 1996 (23), y el de dos pacientes de la Amazonia peruana, en 2003 (24).

En relación con la falla terapéutica antimalárica se requiere precisar el significado de los términos recurrencia, recrudescencia, recaída y reinfección (25-29). Se considera que en la malaria por P. vivax (25) la recurrencia de la parasitemia en algún momento de los 28 días de seguimiento posterior a la administración efectiva del tratamiento estándar con CQ demuestra que existe resistencia de P. vivax a la CQ. Si la recurrencia sucede antes del día 17 es casi seguro que se trata de una recrudescencia. Si la recurrencia sucede entre los días 17 a 28 se trata de recrudescencia o de una recaída por parásitos resistentes a cloroquina. Si la recurrencia sucede después del día 28, puede tratarse de una recaída por parásitos sensibles a CQ.

En Turbo, la combinación estándar de CQ y PQ para tratar la malaria por P. vivax no complicada mostró eficacia de 100% para curar el cuadro agudo de paludismo (30) siguiendo el protocolo de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (18). Conocemos un informe que relata la aparición de tres casos de falla terapéutica entre 27 soldados con malaria por P. vivax tratados con el esquema estándar de CQ y PQ, es decir falla de 11% (9); esos soldados recibieron sólo una dosis total de 1.500 mg de CQ (no tomaron PQ).

Esos antecedentes motivaron la realización de la presente investigación, cuyos objetivos fueron: a) investigar la clínica de la malaria por P. vivax en dos zonas con muy diferente nivel endémico; b) evaluar la respuesta terapéutica antimalárica obtenida con el tratamiento estándar de CQ y PQ tomadas simultáneamente; c) comparar la eficacia del tratamiento estándar y la de otros dos esquemas que conservan la dosis total de CQ, pero varían la de PQ; d) identificar los efectos adversos ocurridos durante el tratamiento con CQ y PQ.

Los sitios del estudio fueron Turbo (Urabá) y El Bagre (Bajo Cauca).

En tres artículos recientes hemos definido el contexto para interpretar la falla y la resistencia antimaláricas en las zonas de Urabá y Bajo Cauca en el departamento de Antioquia, Colombia (1,2,31). Urabá y el Bajo Cauca son las dos zonas palúdicas más importantes del departamento de Antioquia y aportan 90% del paludismo en este departamento. En Turbo (8° 05´ 42´´ N, 76° 44´ 123´´), 60% de la población se encuentra dispersa en la zona rural (aldeas o pequeños poblados), mientras en El Bagre (7° 35´25´´ N, 74° 48´ 27´´) sólo 38% es rural. La estructura de edad de las dos poblaciones es bastante similar (1,2). En los últimos 50 años, y sobre todo en los últimos veinte, las migraciones por razones económicas o sociopolíticas han tenido fuerte expresión en Urabá y el Bajo Cauca. Estas migraciones no han sido estudiadas en forma adecuada, pero es muy probable que hayan contribuido a acentuar el problema malárico y a diseminar clones de P. falciparum resistentes a cloroquina y otros medicamentos, tal como sucede en la frontera de Tailandia con Camboya y Myanmar (32).

La principal actividad económica del Bajo Cauca es la minería de aluvión, seguida por la ganadería y, en menor grado, los cultivos de arroz y sorgo. La agroindustria bananera es la principal actividad de Urabá; la ganadería es la segunda actividad económica; la explotación de madera, a partir de la tala de selvas naturales, es la tercera actividad de esa región. La participación de la población económicamente activa de las dos regiones según los sectores económicos fue muy similar en 1998: primario 49%, secundario 5% y terciario 46% (1,2).

La mediana del índice parasitario anual (IPA) y del número de casos de paludismo entre 1998 y 2004 fue de 43,98 por mil en Urabá (19.953 casos), de 47,46 por mil en Turbo (5.531 casos), de 72,49 en el Bajo Cauca (15.665 casos) y 85,32 en El Bagre (4.896 casos) (con base en datos de la Dirección Seccional de Salud de Antioquia, DSSA).

El diseño correspondió a un estudio clínico controlado, balanceado, no ciego, en el que se captaron sucesivamente 228 pacientes con malaria debida sólo a P. vivax diagnosticada por gota gruesa, quienes se asignaron al azar (mediante balotas marcadas con el grupo) a uno de los tres tratamientos según la dosis total de PQ (3 días = 45 mg, 7 días = 105 mg, y 14 días = 210 mg).

La población de referencia la constituyeron los pacientes adultos (mayores de 18 años), hombres y mujeres residentes tanto en el área urbana como rural de Turbo o El Bagre, afectados con malaria por P. vivax.

La muestra se diseñó con criterios estadísticos y epidemiológicos con el fin de comparar la proporción de fallas terapéuticas entre los dos grupos extremos (14 días con 210 mg de dosis total de PQ y tres días con 45 mg de PQ). Se partió de las siguientes premisas: a) el tratamiento estándar produce curación en 100% de los pacientes (que debe tratarse como 99% para poder hacer las operaciones estadísticas); b) hay un informe colombiano (9) que refirió una falla de 11%, y que nosotros redondeamos a 15%; c) esto lleva a decir que se espera 99% de respuesta adecuada en el grupo con 14 días y 84% (99 menos 15%) en el grupo con tres días. El nivel de significación (alfa) se tomó en 0,05 (que corresponde a Z = 1,96) y el error beta en 0,20. Se aplicó esta ecuación con el programa Epidat 3:

n = [(A + B)/C]2, donde:

A = Z1 - a/2 con = (p1 + p2)/2

B = Z1 - ß

C = (p2 - p1)

Es decir:

A = 1,96 (1 a 0,25), dado que = (0,99+0,84)/2 = 0,915

B = 1,96 (1 a 0,20)

C = (0,99 - 0,84)

El tamaño muestral resultó en 54 pacientes por grupo, incrementado a 70 en aras de compensar posibles pérdidas durante el seguimiento, para un total de 210 pacientes en el estudio.

La captación de los pacientes se hizo en forma pasiva cuando llegaban por su propia iniciativa al puesto de malaria del área urbana de Turbo o de El Bagre. Se captaron pacientes durante 13 meses (4 septiembre de 2003 hasta 15 septiembre de 2004). Se asignaron en forma aleatoria (balotas con el nombre del tratamiento) a cada grupo y fueron evaluados durante 28 días.

Criterios de exclusión

1. Incumplir algún control en cualquiera de los tres días iniciales.

El diagnóstico parasitario lo hizo un laboratorista profesional con entrenamiento de varios años en malaria mediante gota gruesa y extendido de sangre periférica coloreadas con Field y Giemsa, respectivamente. El recuento de la parasitemia se hizo contando el número de formas asexuadas en 200 glóbulos blancos según los criterios de la OMS-Organización Panamericana de la Salud (OPS) (33).

Un médico general, con amplia experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la malaria, evaluó a cada paciente que ingresó al estudio, hizo una evaluación clínica inicial y durante los días de seguimiento 1 (24 horas de tratamiento), 2 (48 horas de tratamiento), 3 (72 horas de tratamiento, es decir 24 horas después de haber terminado la CQ), y en el día 28.

Se citó a todos los pacientes, independientemente del grupo al que se asignaron al azar, al puesto de malaria para suministrarles el tratamiento (CQ-PQ) en cada uno de los tres primeros días, mientras que para suministrar la PQ en los días siguientes se hizo una búsqueda activa de los pacientes en su lugar de residencia para garantizar que tomaran el medicamento. Los fármacos fueron suministrados por la Dirección Seccional de Salud de Antioquia (DSSA), así: cloroquina, lote C19081-0804 y primaquina, lote 070902-0905, y se administraron así: 1.500 mg de CQ para cada paciente en 48 horas (600 mg día uno, 450 mg día dos y 450 mg día tres, siempre con 24 horas de intervalo entre una y otra dosis). Simultá-neamente con la toma de CQ, el paciente tomó PQ según el grupo de tratamiento asignado (45, 105 y 210 mg). Los medicamentos se administraron con 150 a 200 mL de agua potable Bajo estricta supervisión del equipo de investigadores.

Los pacientes que completaron 28 días sin síntomas o signos palúdicos y sin parasitemia participaron desde el día 29 en un proyecto para evaluar la eficacia de la PQ contra las recurrencias de malaria por P. vivax y, por tanto, los integrantes de los grupos que recibieron 45 y 105 mg de PQ en la etapa inicial no tomaron más este medicamento.

La curación del ataque malárico se midió con criterios clínicos (desaparición de los síntomas y los signos hallados en la evaluación de ingreso) y parasitarios (eliminación de la parasitemia según gota gruesa y extendido de sangre). La curación del paludismo se evaluó durante una fase de seguimiento de 28 días, al final de la cual se consideraba a la persona curada si no había manifestaciones clínicas ni parasitemia. La presencia de manifestaciones clínicas, de parasitemia o de ambas implicó la declaración de no curado.

Para evaluar esta respuesta terapéutica antimalárica se aplicó el protocolo de la "Red de Farmacovigilancia en Malaria en Colombia. Evaluación in vivo" (septiembre 2002), desarrollado por investigadores del Cideim (Cali, Colombia) y del Grupo de Malaria de la Universidad de Antioquia (Medellín, Colombia), para evaluar la respuesta terapéutica antimalárica tanto en la malaria por P. falciparum como por P. vivax; este protocolo es una adaptación del protocolo "Evaluación de la eficacia terapéutica de los medicamentos para el tratamiento del paludismo por Plasmodium falciparum sin complicaciones en las Américas", creado por OMS-OPS (marzo 1998) (34,35). El protocolo del Grupo de Malaria y el CIDEIM concuerda, en esencia, con el protocolo (borrador) de la OMS para evaluar la respuesta terapéutica antimalárica en malaria por P. vivax (18). La respuesta terapéutica antimalárica de los pacientes al tratamiento de CQ y PQ se clasifica en falla precoz (la detectada hasta 24 horas después de terminar la toma de CQ), falla tardía (la que ocurre posteriormente y hasta el día 28) y respuesta adecuada (exitosa). Para declarar la falla tardía se requirió siempre la presencia de parásitos en la gota gruesa de sangre periférica acompañados o no de síntomas o signos clínicos (18,34,35).

Los días 1, 2, 3 y 28 se hicieron evaluaciones médicas y con gota gruesa. Cabe advertir que el protocolo OMS-2001 también hace evaluaciones los días 14 y 21, que nosotros no efectuamos.

Se hizo especial énfasis en detectar todo efecto adverso que apareciera en el seguimiento (28 días) de la respuesta terapéutica antimalárica. Concebimos la evaluación de los efectos adversos como parte ineludible del examen de la respuesta terapéutica antimalárica, que no debe limitarse a averiguar si el tratamiento curó o no la enfermedad, sino que debe indagar por los problemas que el tratamiento generó. Es conveniente diseñar y poner en operación un sistema de vigilancia epidemiológica de la toxicidad de los antipalúdicos al tiempo que se evalúa su eficacia; como otros han señalado (36), el conocimiento de estos problemas es incipiente en Colombia y en muchos otros lugares de endemia palúdica.

Por efecto adverso se entendió cualquier síntoma o signo clínico nuevo, o el agravamiento de uno existente, ocurrido durante el período de tratamiento del paciente (definición del protocolo Grupo de Malaria y el CIDEIM ) y limitado a los 28 días iniciales (tres con CQ y luego hasta 14 días con PQ).

De acuerdo con el protocolo Grupo de Malaria y el CIDEIM, se evaluó la relación entre el efecto adverso y el medicamento mediante la siguiente escala: no se sabe, ninguna relación, posible, poco probable, probable, definitiva. El resultado del efecto adverso se clasificó en recuperación completa, todavía presente (al terminar el seguimiento), secuelas, muerte, no se sabe. La conducta aplicada por el médico tratante se clasificó en ninguna, suspensión del tratamiento, hospitalización, otra. Se preguntó específicamente si el efecto adverso se consideraba serio, lo que se definió como cualquier manifestación clínica que resultase en la muerte del paciente, que amenazase su vida, que obligase a hospitalizar al enfermo, que produjese incapacidad o discapacidad significativa o permanente, que pudiese ser peligroso de cualquier manera para el paciente, o que requiriese intervención para prevenir los resultados antes referidos.

Cada paciente fue personalmente informado de la investigación, tanto en forma verbal como escrita; se le explicaron las alternativas terapéuticas que tenía, de las cuales una de ellas era el tratamiento aplicado en forma rutinaria (tratamiento durante 14 días); si aceptaba participar debía firmar ante testigos el documento de consentimiento informado, el cual, junto con el proyecto en su conjunto, había sido aprobado por el comité de ética del Centro de Investigaciones Médicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia.

Se creó una base de datos relacional con el programa EpiInfo 6.04. La información fue captada en el terreno por miembros del equipo de investigación y fue ingresada en la base de datos por otro de los investigadores. El análisis de la información se hizo con los programas SPSS versión 10.0 para Windows y EpiInfo 6.04 para D.O.S. El análisis estadístico consistió en calcular porcentajes, medidas de tendencia central y dispersión, y evaluar la asociación entre las variables cualitativas mediante la prueba de ji al cuadrado (X2). La comparación de promedios se hizo con la prueba t de Student o la prueba no paramétrica de Mann-Whitney.

De los 228 pacientes captados, 18 (8%) se perdieron antes de completar 28 días de seguimiento, por lo cual no se pudo establecer la respuesta terapéutica. En los 210 enfermos en quienes se determinó el efecto (respuesta terapéutica antimalárica), se comprobó curación total (clínica y parasitaria) del paludismo agudo en 100% de los casos con cualquiera de las tres dosis totales de PQ. Los siete pacientes con parasitemia a las 24 horas de finalizar la administración de CQ no son fallas terapéuticas según el protocolo de la OMS porque los niveles de parasitemia en cada sujeto son menores de 1% de los hallados en el momento del ingreso; además, en el día 28 esos sujetos tenían gota gruesa negativa.

Se registraron 696 eventos adversos; los más frecuentes (5% o más del total de 696) fueron: prurito, 7,8%, mareo, 7,2%, náusea, 7,0%, escalofrío, 6,7%, sudoración, 6,5%, fiebre, 6,4%, dolor abdominal, 5,8%, palidez conjuntival, 5,5%, vómito, 5,4%, diarrea, 5,3%. Como puede concluirse, todos ellos son parte del cuadro básico de paludismo, excepto el prurito. Todos los demás eventos adversos registrados también se ajustan a los síntomas y signos maláricos.

La relación de los eventos adversos con el tratamiento antimalárico (CQ-PQ) se juzgó como nula en 48%, como posible en 17%, como poco probable en 13%, probable en 13% y definitiva en 9% (los más frecuentes de esos 62 fueron el prurito, 84%, y las náuseas, 5%). Menos de 1% de los eventos se valoró como grave, menos del 1% requirió hospitalización (un paciente con ictericia y coluria, caso considerado como malaria complicada, pero sin relación "definitiva" con el tratamiento) y 91% no requirió adoptar ninguna medida o intervención específica. Los eventos adversos desaparecieron totalmente en 93% de los pacientes al finalizar la observación, en 5% persistía y en 2% no había dato. Cuanto mayor fue la duración del tratamiento con PQ, mayor fue la frecuencia de eventos adversos todavía presente: 16% con 3 días, 32% con 7 días y 51% con 14 días.

La clase y frecuencia de los eventos adversos fue estadísticamente igual entre los tres grupos (tomaron la misma cantidad de CQ y dosis total diferente de PQ), de tal manera que el uso de PQ durante 14 días no generó más eventos adversos que su empleo durante tres días únicamente.

El cuadro clínico de la malaria por P. vivax no complicada encontrado en este trabajo en Turbo y El Bagre es en esencia similar al descrito por Echeverri y colaboradores para personas de 2 a 75 años en Turbo (3). De igual manera, es similar al descrito recientemente por Duarte y asociados para pacientes brasileros (37). Se trata de un síndrome febril de cinco días de evolución que no tiene características patognomónicas, y en los que únicamente la demostración de parásitos del género Plasmodium permite una clasificación específica y, en consecuencia, un tratamiento específico.

Según se anotó, la frecuencia de síntomas fue estadísticamente mayor en El Bagre que en Turbo. Al respecto puede anotarse que el nivel endémico de paludismo en El Bagre es casi el doble que en Turbo (1998-2004: 47,46 por mil vs. 85,32 por mil, respectivamente). Según esos datos, que son similares en muchas otras épocas (más endemia en El Bagre que en Turbo), cabría esperar lo contrario de lo observado, es decir menor frecuencia e intensidad de los síntomas en El Bagre, suponiendo que la mayor endemia implica desarrollar inmunidad antimalárica más precoz y más fuerte.

La cantidad de pacientes seguidos durante 28 días para medir la respuesta terapéutica antimalárica con el esquema de CQ y PQ concuerda con lo esperado para conservar la representatividad de la muestra: el tamaño muestral calculado fue de 210 sujetos y en esa cantidad se midió la respuesta terapéutica antimalárica.

Cabe destacar que la eficacia de este tratamiento medida con criterios clínicos y parasitológicos fue de 100% con cualquiera de las tres dosis totales de PQ. Resulta claro que haber supuesto una diferencia de 15% en la frecuencia de falla entre los dos grupos extremos fue una sobrestimación derivada del único trabajo colombiano que dijo haber encontrado falla de una magnitud de 11% (9). Dada la muy elevada eficacia del tratamiento de CQ y PQ, las futuras evaluaciones deberían suponer diferencias mucho menores entre los grupos, lo cual implica un mayor tamaño de muestra.

La curación de la totalidad de los pacientes con el tratamiento de CQ y PQ dadas en forma simultánea es de gran importancia desde el punto de vista de salud pública. Ya se dijo que para aceptar una infección por P. vivax como resistente a cloroquina deben seguirse criterios precisos, y que apenas hay dos informes en América (23,24) que cumplen los criterios de Ruebush y colaboradores (2003) (24),lo que elimina los otros (9,21,22), incluido el de Colombia (9), el cual corresponde a una evaluación de la CQ en soldados colombianos y es la única referencia a posible falla o resistencia de P. vivax a tal droga. Hay que resaltar que esos soldados recibieron sólo CQ (no tomaron PQ), por lo que no puede hablarse de falla del tratamiento estándar, pues éste incluye la PQ. Además de las objeciones ya anotadas, la falla informada (11%) se encontró en dos lugares muy diferentes de Colombia: los Llanos Orientales (n = 16; falla: 1/16) y Urabá (n = 11; falla: 2/11). El grupo de personas de Urabá era muy reducido (n = 11) comparado con el del presente trabajo (n = 210), lo que permite conclusiones más confiables en nuestro caso.

Hemos evaluado la eficacia de la CQ frente a P. vivax en varias ocasiones y siempre ha sido de 100%. En 1998 se estudiaron pacientes en Turbo (n = 30) y en Zaragoza (n = 66), quienes recibieron el tratamiento estándar (CQ y luego PQ) y fueron seguidos durante 16 días (38); en 2001, se evaluaron 33 pacientes en Turbo con el protocolo OMS-2001 (18) y seguimiento de 28 días; se administró sólo CQ en la forma estándar (la PQ se aplicó únicamente a partir del día 28) (30). Entre 2003 y 2006 se ha evaluado la respuesta a CQ y a CQ más PQ en Turbo y El Bagre en decenas de pacientes, y siempre la eficacia ha sido de 100% (datos no publicados). Además, en otra región colombiana diferente a todas las anteriores (Cali, Valle del Cauca), se evaluó entre 1998 y 1999 la eficacia de la CQ en dosificación estándar en 44 pacientes con malaria por P. vivax, y se encontró respuesta adecuada en 100% con seguimiento de 28 días tras aplicar el protocolo de la OMS (39). En síntesis, todo indica que la eficacia del tratamiento de CQ y PQ para curar el ataque agudo del paludismo por P. vivax es total en diferentes regiones colombianas. Este hecho, sumado a otro que indica que el tratamiento amodiaquina-sulfadoxina-pirimetamina eliminó la malaria por P. falciparum en 98% de los pacientes de Turbo, El Bagre y Zaragoza (40), demuestra que el grave problema de salud pública que constituye la malaria en Colombia no se debe a la falla de los tratamientos cuando se prescriben y usan adecuadamente ni a la resistencia de Plasmodium a ellos, como algunos lo afirman sin dar argumentos, hecho que hemos criticado (1,2).

Ya se describió la evolución temporal de la fiebre y la parasitemia asexual y se dijo que en el día 3, 3% de los pacientes presentaba parásitos asexuales en sangre, pero cada uno con una cantidad inferior a 1% del valor inicial y además sin fiebre (temperatura axilar > 37,5 °C). De otra parte, los dos pacientes (1%) con fiebre en ese día 3 estaban sin parasitemia. Es claro, en consecuencia, que en estos pacientes no se presentaron fallas terapéuticas, aunque ciertamente mostraron una menor capacidad de eliminar los parásitos o la fiebre, pero siempre en el "intervalo de lo normal". Llama la atención que este grupo de nueve pacientes con "lentitud" en la eliminación de los parásitos o la fiebre tiene características distintas de las observadas en el grupo total de 210 personas. Estos eran más jóvenes, tenían menos antecedentes de malaria y, en consecuencia, menos inmunidad específica (lo que concuerda con su juventud), y menos días de evolución de la enfermedad, pero presentaban mayores parasitemia asexual y sexual y mayor temperatura corporal (fiebre), lo cual tiene coherencia, pues el hecho de ser más jóvenes, presentar menos antecedentes de malaria y tener menor inmunidad implica mayor parasitemia y más fiebre.

Los efectos adversos observados fueron muy frecuentes, pero prácticamente todos correspon-den a los síntomas y signos propios de la malaria, y su cantidad se debe a la sensibilidad de la definición empleada con el fin de no dejar pasar fenómenos inobservados. Solamente el prurito, que fue el efecto adverso más frecuente, podría considerarse relacionado con el tratamiento antimalárico y ha sido reconocido como asociado al uso del esquizonticida CQ (35), aunque no con la PQ (35,41). Los efectos adversos fueron leves en más de un 99%, desaparecieron total y espontáneamente y no dejaron secuelas.

Se recuerda que hay informes que llaman la atención sobre la necesidad de explicar adecuadamente al paciente para qué es el tratamiento con PQ, cuáles son sus ventajas, y cuáles los posibles efectos adversos; uno de tales reportes encontró que la adherencia al tratamiento no fue menor con supervisión que sin ella, siempre que a este último grupo se le explicara y motivara apropiadamente para hacerse la terapia (41).

Es conveniente evaluar a fondo los efectos del suministro simultáneo de CQ y PQ en vez de aministrarlos en secuencia. Desde hace más de 50 años se sabe de los efectos de sinergismo entre los dos fármacos (16,17) y ello se reiteró en 2005 (42) en un estudio en el que los autores encontraron que "la primaquina es un potente sinergizador de la actividad de la cloroquina contra P. falciparum cloroquino-resistente (…). La primaquina ejerce su actividad mediante bloqueo del transportador de resistencia a cloroquina de P. falciparum (PfCRT) y así aumenta la acumulación de cloroquina" (42). Agregan los autores que sus "datos sugieren que una nueva formulación de los dos antimaláricos, ya licenciada para uso en humanos, podría usarse para tratar parásitos cloroquino-resistentes" (42). Hay que advertir, por supuesto, que estos hallazgos corresponden a P. falciparum, pero en 1955 se informó que el fenómeno de potenciación de la actividad curativa de la PQ contra P. vivax se incrementaba con el uso de CQ o de quinina (16), aunque trabajos recientes no muestran tal efecto, como se plantea enseguida.

La actividad de la PQ contra los estadios asexuales sanguíneos de Plasmodium se conoce desde hace más de 50 años; en 1953 (43) y en 1969 (44) se dieron a conocer informes en ese sentido, que fueron ratificados en 1994 (28) y en 2004 (45) por Pukrittayakamee y su grupo en Tailandia; sus trabajos demuestran que la PQ dada como monoterapia (0,25 mg/kg/día por 14 días) a pacientes con malaria por P. vivax es capaz de eliminar la fiebre con la misma eficacia y velocidad con que lo hacen la CQ y la combinación de CQ y PQ; también es eficaz para eliminar la parasitemia, pero más lentamente que esos otros dos tratamientos (33 horas vs. 24 horas); las recurrencias en el grupo de PQ (n = 4) fueron precoces (18 a 38 días), mientras que en el grupo de CQ (n = 4) fueron más tardías (42 a 51 días), lo mismo que en el grupo de CQ más PQ (n = 2; 65 a 97 días) (28). Como monoterapia, la PQ es capaz de eliminar la parasitemia asexual, pero mucho más lentamente que la CQ, el artesunato y el artemeter, aunque bastante parecido a como lo hacen la mefloquina, la halofantrina y la quinina, y más rápido de lo que se logra con sulfadoxina-pirimetamina; la CQ, con o sin PQ, eliminó bien la parasitemia (28,45), con poco efecto adicional atribuible a la PQ, lo que sugiere ausencia de sinergismo. La tasa acumulada de curación a los 30 días fue baja y similar para artesunato, artemeter, halofantrina y quinina (es decir, hubo mucha recurrencia del tipo recrudescencia), mientras que fue de 100% para CQ y mefloquina y alrededor de 95% para PQ (45).

Por otra parte, según datos nuestros provenientes de estudios en desarrollo, el suministro simultáneo de CQ y PQ no aumenta la cantidad, la gravedad ni la duración de los efectos adversos. Los dos estudios de Tailandia también hallaron buena tolerancia a la CQ, la PQ y la combinación de CQ y PQ, con pocos efectos adversos y sin pruebas de hemólisis (28,45). La aplicación concomitante importa por su mayor eficacia posible con igual impacto de los eventos adversos, y por el potencial que tiene de reducir el incumplimiento del tratamiento, sobre todo de la PQ, que se aplica durante 14 días después de haber tomado CQ por tres días, lo cual suma 17 días, un lapso relativamente prolongado, sobre todo si se considera que después de tres a cuatro días el paciente alcanza una gran mejoría, que puede ser estímulo para no continuar con el consumo de la PQ. Se requiere tener presente que la farmacocinética de la PQ y de su principal metabolito (activo), la carboxi-primaquina, varían mucho y es posible que existan diferencias importantes entre grupos étnicos, lo que requiere investigación (46). La PQ es metabolizada en el hígado por las enzimas CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P450, mientras la CQ lo es por las CYP2C8, CYP3A4 y CYP2D6; la PQ es un potente inhibidor de la actividad de la CYP3A4 (47).

En síntesis, nuestros datos y la interpretación que de ellos hacemos indican que la totalidad de los pacientes tratados con la administración simultánea de CQ y PQ respondió adecuada-mente, presentando eliminación de la fiebre y la parasitemia en el tiempo y las cantidades esperadas según el protocolo de evaluación. En general, el uso simultáneo de los dos medicamentos no se asoció con eventos adversos graves y en 9% de los casos se consideró que había relación causal entre el evento aparecido y el tratamiento. La clase y frecuencia de eventos adversos fue similar con el uso de PQ por 14 días o por tres días. Considerando la relación de sinergia entre CQ y PQ, sugerimos que se adopte la administración concomitante de CQ y PQ para el tratamiento de la malaria por P. vivax no complicada. El esquema de CQ y PQ en la dosificación usual (mg/kg, fracciones/día, días de aplicación) debe conservarse como la primera opción terapéutica y debe evaluarse en otras áreas. Debe examinarse el desempeño de este esquema terapéutico en menores de 14 años. Desde el punto de vista del tratamiento del ataque agudo, bastaría con dar la PQ por tres días en vez de 14 días, pero a esto debe agregarse la consideración de que en la malaria por P. vivax, la PQ se suministra esencialmente para prevenir las recaídas, puesto que la CQ es suficiente para eliminar las formas sanguíneas sexuales y asexuales. Actualmente, estamos evaluando el problema de cuántos mg/día/kg y durante cuántos días debe administrarse la PQ para la prevención adecuada de las recaídas.

A los directivos y personal de los hospitales locales de Turbo y El Bagre por su generosa y entusiasta ayuda.

A los pacientes por su participación en este trabajo que procura exclusivamente su bienestar.

A los profesionales del Grupo de Malaria que hicieron el trabajo de campo en El Bagre y Turbo.

Los investigadores no tienen ni han tenido vínculo o conflicto de ninguna clase con los productores o distribuidores de los medicamentos usados.

Esta investigación fue financiada por la Dirección Seccional de Salud de Antioquia (DSSA) y la Universidad de Antioquia.

Correspondencia:

Jaime Carmona-Fonseca, Calle 62 No. 52-59, laboratorio 610, Medellín, Colombia.

Telefax: (574) 210 64 87.

Recibido: 06/03/06; aceptado: 24/07/06

Referencias