ARTÍCULO ORIGINAL

doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v33i0.1466

¹ Grupo de Enfermedades Infecciosas, Departamento de Microbiología, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C., Colombia

² Pathology Department, University of Texas Medical Branch, Texas, USA

Contribución de los autores:

Álvaro Adolfo Faccini se encargó de la revisión de la literatura científica y la redacción del manuscrito.

Marylin Hidalgo y Gustavo Valbuena asesoraron la revisión, sugirieron modificaciones de estilo y corrigieron el manuscrito.

Recibido: 20/11/12; aceptado:02/03/13

Las rickettsiosis son entidades clínicas de tipo zoonótico, causadas por bacterias intracelulares estrictas de los géneros Rickettsia y Orientia , pertenecientes a la familia Rickettsiaceae. Su ecología está determinada por factores ambientales y la presencia de vectores específicos que condicionan el establecimiento y la epidemiología en diferentes regiones del mundo.

En las Américas, durante el siglo XX, únicamente eran reconocidas tres de estas enfermedades: la fiebre manchada de las Montañas Rocosas, el tifus epidémico y el tifus endémico, Sin embargo, a partir del año 2000 se han descrito mas de 10 especies diferentes previamente desconocidas en este continente, tanto en artrópodos como en casos clínicos, hecho que permite clasificarlas como entidades clínicas emergentes y reemergentes.

Dadas las manifestaciones clínicas de las enfermedades causadas por rickettsias, siendo la gran mayoría inespecíficas y, por lo mismo, compartidas con otras enfermedades infecciosas, especialmente virales y bacterianas, han sido enmarcadas entre los diagnósticos diferenciales del síndrome febril agudo, tanto en áreas urbanas como tropicales. En la actualidad, se cuenta con métodos diagnósticos directos e indirectos, que son útiles en la identificación del agente infeccioso, en este caso, causante de rickettsiosis.

Palabras clave: Rickettsia , Américas, infecciones por Rickettsia , epidemiología, diagnóstico, zoonosis.

doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v33i0.1466

Tick-borne rickettsioses in the Americas: clinical and epidemiological advances, and diagnostic challenges

Rickettsioses are a group of zoonotic diseases caused by strict intracellular bacteria of the genus Rickettsia and Orientia which belong to the Rickettsiaceae family. Their ecology is influenced by environmental factors and the presence of specific vectors that determine the establishment and epidemiology in different world regions. In America, during the 20 th century, only three of these diseases were recognized: Rocky Mountain spotted fever, epidemic typhus and endemic typhus. However, since 2000, more than 10 different species that had previously been unknown in this continent have been described, both in arthropods and in clinical cases, fact that classifies them as emerging and re-emerging diseases. Given the clinical manifestations of the diseases caused by rickettsias, being the majority unspecific and, therefore, shared with other infectious diseases, especially viral and bacterial, they have been framed within the differential diagnoses of acute febrile syndrome in urban and tropical areas. Nowadays, there are direct and indirect diagnostic methods, which are useful in the definition of the infectious agent, in this case, the cause of rickettsioses.

Key words: Rickettsia , Americas, Rickettsia infections, epidemiology, diagnosis, zoonoses.

doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v33i0.1466

Las rickettsiosis son entidades clínicas de tipo zoonótico, causadas por bacterias estrictas de los géneros Rickettsia y Orientia , pertenecientes a la familia Rickettsiaceae (1). En la actualidad, con base en análisis filogenéticos, se proponen dos clasificaciones para las diferentes especies de este género. En la primera se describen cuatro grupos: grupo de las fiebres manchadas ( R. rickettsii , R. conorii y R. parkeri , entre otras), grupo del tifus ( R. prowazekii y R. typhi ), grupo transicional ( R. akari , R. australis y R. felis ) y grupo ancestral ( R. bellii y R. canadensis ) (2). En la segunda, se contemplan únicamente dos grupos con subgrupos: grupo de las fiebres manchadas (subgrupo R. rickettsii , subgrupo R. massiliae , subgrupo R. helvetica y subgrupo R. akari ) y grupo del tifus (subgrupo R. prowazekii ) (3) (cuadro 1).

En condiciones naturales, las rickettsias patógenas suelen utilizar artrópodos y pequeños mamíferos como reservorios y huéspedes amplificadores, siendo el ser humano un huésped accidental (35). El hombre se ve afectado después de la inoculación bacteriana mediante la picadura de garrapatas (gran parte de las especies del grupo de las fiebres manchadas) o ácaros ( R. akari y Orientia tsutsugamushi ) y por el contacto de abrasiones cutáneas con heces de pulgas ( R. typhi y R. felis ) o piojos ( R. prowazekii ) (36). Por lo anterior, hacen parte de las enfermedades transmitidas por vectores de importancia médica (37).

En cuanto a la fisiopatología, las células endoteliales son el blanco donde invaden y proliferan estos microorganismos, a excepción de R. akari (tropismo por los macrófagos), causando daño endotelial directo asociado a liberación de citocinas pro-inflamatorias y estrés por oxidación, lo que lleva a un proceso de vasculitis de pequeños y medianos vasos, acompañado de extravasación de líquidos (2,38).

El cuadro clínico se caracteriza por fiebre de inicio agudo, síntomas inespecíficos, como malestar general, cefalea, mialgias, artralgias, y en algunas ocasiones, manifestaciones de tipo exantemático en piel. En los casos más graves, dado el daño vascular, suele producirse afectación pulmonar (edema, neumonía intersticial, síndrome de dificultad respi-ratoria del adulto ), cerebral (meningoencefalitis, convulsiones, déficit neurológico), falla renal aguda y choque hipovolémico (39). Cabe resaltar que algunas de estas enfermedades presentan, entre sus manifestaciones clínicas dermatológicas, la escara de inoculación (única o múltiple), que se define como una lesión costrosa-necrótica con halo eritematoso circundante que determina el sitio de ingreso de las rickettsias (40).

En la actualidad, se reconocen, aproximadamente, 25 especies pertenecientes al género Rickettsia (41), las cuales presentan una distribución mundial. Su ecología está determinada por fac-tores ambientales y la presencia de vectores específicos que condicionan el establecimiento y las características epidemiológicas de determinadas rickettsiosis en diferentes regiones del mundo (1). En las Américas, durante el siglo XX, únicamente se reconocían tres de estas enfermedades: la fiebre manchada de las Montañas Rocosas, el tifus epidémico y el tifus endémico. Sin embargo, a partir del año 2000 se han descrito más de 10 especies diferentes previamente desconocidas en este continente, tanto en artrópodos como en casos clínicos, hecho que permite clasificarlas como entidades clínicas emergentes y reemergentes (5,42). No obstante, en algunos países continúan siendo subdiagnosticadas debido a una pobre sospecha clínica, al hecho de ser confundidas con otras causas de síndrome febril agudo y, a pesar de que existen métodos diagnósticos estandarizados, muchos de ellos no están disponibles para las entidades médicas, presentan situaciones de reacción cruzada entre las diferentes especies del género Rickettsia o requieren instalaciones de alto nivel de complejidad (5,43).

A continuación, se presenta una visión actual de las rickettsiosis transmitidas por garrapatas en las Américas y su papel como reto diagnóstico.

Rickettsiosis transmitidas por garrapatas

Las garrapatas hacen parte de los artrópodos vectores de mayor importancia en la transmisión de microorganismos al hombre y a los animales (37). Pertenecen al orden Parasitiformes, suborden Ixodida, y se subdividen en tres familias: Ixodidae, también llamadas "garrapatas de cuerpo duro" (mayor número de especies), Argasidae (garra-patas de cuerpo blando) y Nuttalliellidae (una sola especie, que no está presente en América y sin papel patógeno para el humano) (44). Por su parte, diferentes géneros de la familia Ixodidae están implicados en el papel vectorial y como reservorios o amplificadores de las rickettsias del grupo de las fiebres manchadas (45), los cuales requieren un periodo aproximado entre 6 y 24 horas de hematofagia continua en el ser humano, para la transmisión de estos microorganismos (46). En las Américas, las garrapatas de los géneros Dermacentor , Rhipicephalus y Amblyomma están fuertemente relacionadas con la transmisión de R. rickettsii , R. parkeri , R. massiliae y R. africae , siendo estas, las especies mas representativas en este continente (5,47).

Infección por Rickettsia rickettsii (fiebre manchada de las Montañas Rocosas)

La fiebre manchada de las Montañas Rocosas es causada por R. rickettsii , perteneciente al grupo de las fiebres manchadas. Es la especie más patógena del género, con tasas de letalidad documentadas entre 23 y 85 % en la era preantibiótica y del 5 % con un tratamiento antibiótico adecuado (48,49).

Clínicamente, presenta un periodo de incubación entre 2 y 14 días después de la picadura de la garrapata (aproximadamente, el 40 % de los pacientes lo recuerda), con una media de 7 días (50). En las fases iniciales predominan los síntomas inespecíficos, como fiebre de inicio abrupto, malestar general, escalofríos, cefalea intensa, mialgias, artralgias, anorexia, vómito y dolor abdominal, entre otros, los cuales suelen simular infecciones virales (51). La tríada clínica clásica es fiebre, cefalea y exantema, presente únicamente en 3 a 5 % en los primeros tres días, porcentaje que aumenta hasta 60 a 70 % entre el día siete y el diez de la enfermedad (52). El exantema se inicia típicamente en las muñecas y los tobillos, como lesiones maculares eritematosas pequeñas no pruriginosas, para diseminarse de forma centrípeta, y alcanzar las extremidades (incluyendo palmas y plantas) y el tronco. En esta fase el exantema suele ser máculo-papular asociado a petequias (53); sin embargo, el 10 % de los pacientes nunca desarrollan manifestaciones exantemáticas; esto suele ser más frecuente en adultos mayores y afrodescendientes (54). En los casos graves pueden existir zonas de necrosis y gangrena en extremidades, sin ser frecuentes las hemorragias o la coagulación intravascular diseminada. Las complicaciones incluyen meningitis o meningoencefalitis, edema pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, falla renal aguda, disfunción hepática, choque hipovolémico y, rara vez, compromiso cardíaco (50).

La primera descripción de la enfermedad se remonta a 1899, la cual fue inicialmente llamada "fiebre manchada de Idaho" por Edward Maxey (55). Posteriormente, gracias a estudios realizados en el estado de Montana (zona geográfica al noroeste de Estados Unidos donde se presentó inicialmente la enfermedad) por el patólogo estadounidense Howard Taylor Ricketts, en 1906, se determinó que la fiebre manchada de las Montañas Rocosas, era causada por microorganismos circulantes en garrapatas de la especie Dermacentor andersoni , en mamíferos silvestres y que, a su vez, eran transmitidas al hombre mediante la picadura de estos artrópodos (56). Desde esa época hasta nuestros días, siendo una rickettsiosis restringida al hemisferio occidental, esta enfermedad se ha descrito en varios países del continente americano desde Canadá hasta Argentina (4,5).

En Estados Unidos, los principales vectores de R. rickettsii son D. variabilis en la región centro-este y la Costa Atlántica y D. andersoni en la región oeste (50). Los casos suelen ser más frecuentes en primavera y verano, cuando la actividad de estos vectores suele incrementarse (46). Según los datos de los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) de Atlanta, la incidencia de fiebre manchada de las Montañas Rocosas se incrementó de menos de dos casos por millón de habitantes en el año 2000, a ocho casos por millón de habitantes en el 2008, con una disminución en la tasa de letalidad, la cual pasó de 1,4 % entre 1997 y 2002 a 0,5 % en el año 2008 (57); probablemente, esto se explica por un aumento en la sospecha clínica y el inicio de tratamiento adecuado y oportuno. En el año 2005, en el estado de Arizona, se reportó la especie R. sanguineus como vector de R. rickettsii (58), situación que ha explicado el aumento de casos en esta región de los Estados Unidos, especialmente en la población de indígenas americanos que habitan la zona suroeste (59).

En estudios recientes se demuestran bajas tasas o ausencia de infección por parte de R. rickettsii en D. variabilis en la región este, donde esta garrapata cohabita con otras especies, como Amblyomma americanum y A. maculatum , implicadas también como reservorios de R. rickettsii , al igual que de otras especies de Rickettsia menos patógenas, como R. parkeri y R. amblyommii (60). Por lo anterior, se han propuesto nuevas teorías sobre la eco-epidemiología de la fiebre manchada de las Montañas Rocosas en Estados Unidos, en las que se resalta el papel de nuevos vectores (61) y el concepto de reacción cruzada entre diferentes especies del grupo de las fiebres manchadas, lo cual explica la pequeña proporción de casos confirmados ante un gran número de sospechados (62).

Respecto a Suramérica, en Brasil, la fiebre manchada de las Montañas Rocosas se conoce como fiebre maculosa brasilera. Es la rickettsiosis de mayor importancia en este país, es de notificación obligatoria y está bajo vigilancia epidemiológica estricta desde el año 2001 (63). Fue descrita por primera vez en la ciudad de São Paulo, en 1929, como tifus exantemático de São Paulo, y posteriormente, en Minas Gerais y Rio de Janeiro (64). La mayoría de casos se concentran en estas regiones y algunos se han descrito en el estado de Bahía y el Distrito Federal (63). Las tasas de letalidad son considerablemente más altas que las reportadas en Estados Unidos, con un porcentaje aproximado de 20 a 30 %, explicado por dificultades en el diagnóstico y déficit en el tratamiento temprano (64), con presentaciones más graves de la enfermedad (65) e, incluso, cepas de R. rickettsii más virulentas respecto a las de otras regiones del continente (66).

Según datos del Ministerio de Salud de Brasil, en el período de 1997-2010, se notificaron 868 casos confirmados de fiebre maculosa brasilera con 227 muertes relacionadas en todo el territorio (63), donde la mayor incidencia se presentó en la región sudeste entre junio y octubre, lo que coincide con el período de mayor actividad de las formas inmaduras de A. cajennense , vector reconocido de R. rickettsii (64,67). En el ecosistema de esta garrapata, los chigüiros o capibaras ( Hydrochoerus hydrochaeris ) juegan el papel de huéspedes principales para este artrópodo y amplificadores de la enfermedad, y su presencia es un factor de riesgo para el desarrollo de brotes de fiebre maculosa brasilera (68).

Otras especies de garrapatas, como A. aureolatum y R. sanguineus , también se han implicado como vectores de R. rickettsii en el estado de São Paulo, especialmente en el área metropolitana, donde los caninos domésticos hacen parte del ecosistema de ambas especies (69,70). A su vez, en estudios recientes en la misma área, se demostraron altas tasas de seroprevalencia en estos animales (71), situación que llama la atención por su cercanía al hombre como animales de compañía y posibles amplificadores competitivos de la enfermedad, como se ha demostrado en otras especies de Rickettsia (72,73).

En otros países de Centroamérica y Suramérica, durante el siglo XX, la fiebre manchada de las Montañas Rocosas ya era reconocida (74-78). En la última década, al igual que en Estados Unidos y Brasil, esta enfermedad ha presentado un patrón reemergente en México, Costa Rica, Panamá, Colombia y Argentina (5).

En México, el vector principal de R. rickettsii es R. sanguineus , caracterizado desde los años 40 (79,80), seguido de A. cajennense (45). En algunos estudios publicados en 2010 se implica a A. imitator como un nuevo vector potencial (81). Es así como las regiones endémicas se restringen a los estados del norte, centro y suroeste de México (82,83). En Costa Rica se describieron casos humanos desde 1977 hasta 2003, en los cuales se aisló R. rickettsii y se hizo detección molecular de esta especie en garrapatas Haemaphysalis leporispalustris (84). El último caso reportado en la literatura científica (2012) se presentó en la zona urbana de la ciudad de San José, donde murió una niña de ocho años de edad con presencia de escara de inoculación como hallazgo clínico interesante (85), al ser un signo excepcional dentro las manifestaciones de la fiebre manchada de las Montañas Rocosas (86).

En Panamá, después de un silencio epidemiológico de la enfermedad y de la descripción de A. cajennense como vector principal en los años 50 (76,87), solo hasta 2004 y 2007 se confirmaron nuevos casos de mortalidad en pacientes pediátricos y una mujer embarazada (88,89). Situaciones similares ocurren en Colombia y en Argentina (90,91).

La "fiebre de Tobia" fue el nombre que le dio el doctor Luis Patiño a un brote febril de alta mortalidad indicativo de fiebre manchada de las Montañas Rocosas ocurrido en el "Valle de Tobia" (departamento de Cundinamarca, Colombia), en 1935 (77). Después de 70 años, en la misma región, se aisló R. rickettsii en estudios post mórtem de un paciente con síndrome febril agudo (90). Posteriormente, durante tres años consecutivos (2006 a 2008) se registraron nuevos casos en el noroccidente colombiano (municipios de Necoclí, Los Córdobas y Turbo), con tasas de letalidad entre 26 y 54 % (92-94). En un estudio recientemente publicado, en el cual se describió la ecoepidemiología de la rickettsiosis en la zona del Urabá antioqueño, por medio de inmunofluorescencia indirecta (IFI), se demostraron títulos significativamente altos de IgG contra R. rickettsii , en muestras pareadas correspondientes a dos pacientes con síndrome febril agudo (1:4.096 y 1:131.072, 1:8.192 y 1:131.072, fase aguda y fase de convalecencia, respectivamente para cada individuo), que sugieren a R. rickettsii como agente etiológico; sin embargo, no se logró aislar esta especie de Rickettsia en ectoparásitos ni en roedores capturados en la zona de estudio (95).

En Argentina, después de las primeras descripcio-nes de la enfermedad en 1999 (78), solo se ha reportado un brote con cuatro casos de mortalidad por fiebre manchada de las Montañas Rocosas en la provincia de Jujuy, entre 2003 y 2004 (91). Todos los casos refirieron picaduras por garrapatas antes del inicio del cuadro clínico febril, desarrollaron exantema petequial, hipotensión grave, convulsiones y finalmente la muerte. Se logró confirmar la infección por R. rickettsii en uno de los pacientes y en garrapatas A. cajennense recolectadas cerca de la zona del brote.

Infección por Rickettsia parkeri

La primera descripción de infección probable por R. parkeri la hizo Spencer en 1926, al documentar el caso de un hombre de 35 años procedente de la costa de Virginia (Estados Unidos) con un cuadro clínico febril de evolución benigna asociado a cefalea, mialgias, exantema máculo-papular y escaras de inoculación (96). Estos hallazgos clínicos sugirieron la presencia de una enfermedad similar a la fiebre manchada de las Montañas Rocosas. Once años más tarde, el entomólogo y rickettsiólogo Ralph Robinson Parker, logró aislar la rickettsia que llevaría su apellido, en garrapatas A. maculatum (garrapata de la costa del golfo) recolectadas en ganado en Texas (97). Parker logró demostrar mediante sus investigaciones, el curso benigno de la enfermedad en animales de experimentación después de la inoculación con R. parkeri , en comparación con una enfermedad más grave tras la inoculación de R. rickettsii (97), y la producción de anticuerpos heterólogos en estos animales (98). Este hecho hizo clasificar de manera inicial a esta nueva especie dentro del grupo de las fiebres manchadas.

En 2004, se confirmó por primera vez la infección humana por R. parkeri en un hombre de 40 años procedente del mismo estado (Virginia) y con manifestaciones clínicas similares a las del paciente descrito en 1926. Presentó reacción cruzada por medio de IFI para anticuerpos de tipo IgG (título hasta 1:1.024) contra R. rickettsii y R. parkeri . Sin embargo, esta última especie se logró aislar a partir de una de las escaras de inoculación. El paciente no requirió hospitalización y respondió rápidamente al tratamiento con doxiciclina (99). A partir de estos hallazgos, se inició la discusión en cuanto a la posibilidad de que otros casos sospechosos mas no confirmados de fiebre manchada de las Montañas Rocosas en Estados Unidos, con resultados menos graves y asociados a escara de inoculación, podrían explicarse por infecciones subdiagnosticadas de R. parkeri (100,101).

Actualmente, en Estados Unidos, A. maculatum es el principal vector reconocido para R. parkeri , con tasas de infección entre 11 y 43 % (102-104). Su distribución se restringe a los estados que se encuentran en el borde del golfo de México, la región sur y la central (Alabama, Arkansas, Carolina del Norte, Carolina del Sur, Florida, Georgia, Kansas, Kentucky, Mississippi, Oklahoma, Tennessee, Texas y Virginia) (21,102-107). Recientemente, se logró aislar ADN de R. parkeri en muestras de sangre de caninos domésticos en el sur del estado de Louisiana, región donde no existían reportes previos de este microorganismo (108).

Típicamente, la enfermedad causada por R. parkeri se caracteriza por presentar un periodo de incubación de aproximadamente una semana, después del cual se inicia un cuadro clínico febril agudo (temperatura media de 39,2 °C) asociado a astenia, mialgias, artralgias, cefalea y exantema generalizado máculo-papular o vesículo-papular de predomino en tronco y extremidades, incluyendo palmas y plantas. De forma importante, se presenta escara de inoculación única o múltiple en más del 90 % de los casos, la cual se puede acompañar de linfadenopatía en la zona contigua. La evolución suele ser benigna con bajas tasas de hospitalización o complicaciones (108). Hasta el año 2009, se habían reportado en Estados Unidos aproximadamente 19 casos probables o confirmados (109,110).

En Uruguay, desde 1990 hasta el 2003, la enfer-medad se confundió inicialmente con infección por R. conorii en casos clínicos febriles con presencia de escara de inoculación después de la picadura de garrapatas A. triste y pruebas serológicas positivas para R. conorii (111,112). Ante estos resultados, en el 2004 se llevó a cabo un estudio en el que se confirmó la infección por R. parkeri en diferentes especímenes de A. triste recolectadas en el periodo entre 1999 y 2004, en diferentes regiones de Uruguay; esta especie de rickettsia se propuso como responsable de los casos sugestivos de rickettsiosis en este país, con una importante reacción cruzada con R. conorii en pruebas serológicas (113). En los años siguientes (2005-2007) se confirmaron tres casos de infección por R. parkeri por medio de la prueba serológica de absorción cruzada, previa prueba de reacción cruzada con antígenos de R. rickettsii . Todos los casos presentaron enfermedad febril, asociada a escara de inoculación, adenopatía regional y evolución favorable (114). En estudios recientes en la región sur de Uruguay, se demostraron tasas de infección por R. parkeri en A. triste , entre 11,8 y 37,5 % (115).

En Brasil, en el año 2007, R. parkeri se aisló por primera vez en garrapatas A. triste recolectadas en el estado de São Paulo, con una tasa de infección aproximada del 10 % (116). Tres años más tarde, en el mismo estado, se reportó el primer caso sugestivo de infección por R. parkeri en un hombre con enfermedad febril aguda, exantema macular y escara de inoculación en la región lumbar, en el cual se logró aislar ADN de rickettsias estrechamente relacionado con R. parkeri y R. africae , proponiéndose el nuevo aislamiento como cepa "Atlantic rainforest" de la especie R. parkeri . El estudio serológico por medio de IFI reveló reacción cruzada contra diferentes especies del grupo de las fiebres manchadas (25). Cabe aclarar que la región del bosque húmedo Atlántico en el territorio brasilero se extiende desde el estado de Rio Grande do Norte hasta el estado de Rio Grande do Sul.

En el año 2011, en el estado de Bahia, se reportó otro caso con características clínicas sugestivas de infección por R. parkeri (fiebre, mialgias, exantema papular en cara, tronco y extremidades superiores, escara de inoculación en muñeca y linfadenopatía axilar ipsilateral). La IFI demostró reacción cruzada entre R. parkeri y R. rickettsii ; sin embargo, el ADN amplificado de la escara de inoculación se relacionó genéticamente con la cepa Atlantic rainforest , R. africae , R. parkeri y R. sibirica ; por lo cual se le asignó el nombre de R. parkeri cepa Bahia (117). De otro lado, teniendo en cuenta estudios previos en que se demostraban características clínicas diferentes respecto a la fiebre maculosa brasilera (presencia de linfadenopatía, menos tasas de gravedad y ausencia de letalidad), se llevó a cabo un estudio en el estado de Santa Catarina (118) en el cual se demostró la presencia de R. parkeri cepa Atlantic rainforest en garrapatas A. aureolatum , A. ovale y R. sanguineus (119), las dos primeras encontradas frecuentemente parasitando seres humanos en Brasil (47). Lo anterior ha planteado la posibilidad de que garrapatas como A. aureolatum o A. ovale sean los vectores de R. parkeri cepa Atlantic rainforest en la región del bosque húmedo atlántico en los estados de Santa Catarina y São Paulo (120-122), lo cual explica en el primero parte del comportamiento clínico de las rickettsiosis confundidas con fiebre maculosa brasilera.

En estudios recientes en garrapatas recolectadas de aves de la región sur de Brasil, se demostró el aislamiento de nuevas cepas de R. parkeri (cepa NOD y cepa apPR), con capacidad patógena aún desconocida (26,71,123).

En Argentina, el primer caso publicado como infección probable por R. parkeri se presentó en el año 2007 (124), en un hombre procedente de la localidad de Ingeniero Otamendi en la región del delta paranaense, quien presentó un cuadro clínico febril agudo asociado a escalofríos, sudoración nocturna, mialgias, cefalea, astenia, tos no productiva, exantema máculo-papular que respetaba palmas y plantas, y escara de inoculación en la región preauricular izquierda (con adenopatía regional) donde previamente había sido picado por una garrapata no identificada. Su evolución clínica fue favorable después del tratamiento ambulatorio con doxiciclina. La prueba de IFI fue positiva contra antígenos de R. rickettsii , lo cual se interpretó como una reacción cruzada dadas las manifestaciones clínicas de la enfermedad y el área de procedencia, donde A. triste se ha encontrado parasitando humanos y por su papel vectorial en Uruguay (114,125). Años más tarde (2008 y 2011), se confirmó la presencia de R. parkeri tanto en garrapatas A. triste recolectadas en el delta del Paraná (126) como en material genético extraído de escaras de inoculación de pacientes procedentes de esta misma región y áreas rurales de la provincia de Buenos Aires y provincia del Chaco (127). En este último estudio se determinó que las manifestaciones clínicas presentadas por los pacientes en Argentina eran muy similares a las de los casos confirmados en Estados Unidos.

Recientemente, en el departamento de Cochabamba (Bolivia), se logró detectar R. parkeri en garrapatas A. tigrinum (tasa de infección de 54,8 %) recolec-tadas de caninos domésticos, al igual que en una muestra de sangre tomada de estos animales (128). Sin embargo, a la fecha no existen reportes de casos clínicos indicativos de infección por R. parkeri en Bolivia.

Infección por Rickettsia massiliae

Rickettsia massiliae se aisló por primera vez cerca a Marsella (Francia) en 1992, en garrapatas R. sanguineus (129,130). Después de esto, se describió en países europeos y africanos, como Grecia (131), Portugal (132,133), España (134,135), Suiza (136), República Centroafricana y Malí (137), infectando diferentes especies del género Rhipicephalus , como R. sanguineus , R. turanicus , R. muhsamae , R. lunulatus y R. sulcatus .

En 1985, se reportó un caso de rickettsiosis inicialmente confundido con fiebre manchada del Mediterráneo, en un paciente de 45 años hospitalizado en Palermo (Italia) por presentar enfermedad febril aguda asociada a exantema máculo-papular que comprometía palmas y plantas, escara de inoculación en el tobillo derecho y ligera hepatomegalia. Fue tratado con tetraciclinas, tuvo una adecuada evolución clínica y presentó seroconversión por medio de IFI para R. conorii . Veinte años más tarde, se logró extraer y amplificar ADN de las muestras de este paciente, encontrándose material genético indicativo de R. massiliae (138). Un segundo caso se confirmó en el sur de Francia, en un paciente que desarrolló fiebre, cefalea, exantema máculo-papular, escara de inoculación en la axila izquierda y coriorretinitis bilateral (139).

En las Américas, esta especie se aisló inicialmente en garrapatas R. sanguineus del estado de Arizona (Estados Unidos) y, en la ciudad de Buenos Aires (Argentina) en el año 2004, sin presencia de casos clínicos relacionados (7,9). Sin embargo, un año más tarde se presentó el primero y único caso de infección humana por R. massiliae reportado hasta la fecha en el hemisferio occidental (8). Se trataba de una mujer de 56 años procedente de Argentina con un cuadro clínico febril agudo, escalofríos, malestar general, y exantema purpúrico que comprometía tronco, extremidades, palmas y plantas. La paciente reportó presencia de garrapatas en su perro antes de su enfermedad, por lo cual se inició tratamiento con doxiciclina ante la sospecha de rickettsiosis. En el examen físico se observó una escara de inoculación en el muslo derecho, de la cual se tomó biopsia y se logró amplificar ADN indicativo de R. massiliae .

Recientemente, se reportó por primera vez la presencia de R. massiliae en garrapatas R. sanguineus en el estado de California (Estados Unidos), recolectadas en dos perros con enfer-medad sugestiva de fiebre manchada de las Montañas Rocosas. A pesar de que estos animales presentaron seroconversión por IFI para R. rickettsii , se logró determinar en uno de ellos infección por R. massiliae mediante la prueba de absorción cruzada y Western Blot (140).

Infección por Rickettsia africae (fiebre africana transmitida por garrapatas)

La primera descripción de esta enfermedad se hizo en Mozambique y Suráfrica, en 1911, donde se le dio el nombre de "fiebre transmitida por garrapatas" (141). Fue confundida con la fiebre manchada del Mediterráneo hasta mediados de 1930, cuando el patólogo Pijper, mientras trabajaba en la ciudad de Pretoria (Suráfrica), propuso que esta era una nueva rickettsiosis transmitida por garrapatas, de predominio rural, de características clínicas menos graves y relacionada con el contacto de las personas con garrapatas del ganado (142). A pesar de que el patólogo logró aislar el microorganismo y diferenciarlo de R. conorii , sus resultados no fueron reproducibles. Fue así como nuevamente los casos se siguieron diagnosticando de forma errónea como infección por R. conorii hasta los años 90 (45). En el periodo comprendido entre 1991 y 1996, Kelly, et al ., lograron aislar el nuevo microorganismo en garrapatas A. hebraeum , A. variegatum y en muestras de pacientes de Zimbabue, y propusieron el nombre que aún se conserva para esta especie, R. africae, perteneciente al grupo de las fiebres manchadas (143-146).

La distribución actual de R. africae está determinada por la presencia de garrapatas vectores como A. variegatum , en las regiones este, oeste y central de África, al igual que en las islas del Caribe, y A. hebraeum , en la región sur de África (45). Rickettsia africae también se ha aislado en A. lepidum y A. variegatum en Sudán (noreste africano) (147), en Hyalomma dromedarii en Argelia (noroeste africano) (41) y Egipto (noreste africano) (148), en A. loculosum en Nueva Caledonia (Oceanía) (149), en Rhipicephalus ( Boophilus ) decoloratus en la República de Botsuana (Suráfrica) (150) y en H. aegyptium en Estambul (Turquía) (151).

La enfermedad se caracteriza clínicamente por un periodo de incubación entre 5 y 10 días. Suele presentarse fiebre de inicio abrupto, náuseas, cefalea, mialgias en región cervical y escara de inoculación única o múltiple (en más del 50 % de los casos), de predominio en las extremidades inferiores, asociada a linfadenopatía regional. El exantema se presenta en la mitad de los casos y es vesicular o maculopapular (45).

Rickettsia africae ingresó a las Américas durante el siglo XIX, en barcos procedentes de Senegal rumbo a la isla de Guadalupe (islas del Caribe), los cuales traían ganado parasitado con A. variegatum (152). El primer caso se describió en 1998, en una mujer francesa que adquirió la enfermedad después de la picadura por una garrapata en la isla de Guadalupe, y presentó fiebre, astenia y lesión nodular eritematosa. Fue tratada con doxiciclina, evolucionó adecuadamente y se determinó R. africae como agente etiológico por medio de la prueba de inmunoabsorción cruzada (14). Un año más tarde, en la misma isla, se confirmó la infección por esta especie en garrapatas A. variegatum y se demostraron altas seroprevalencias en humanos (49 %), bovinos (80,8 %) y caprinos (86,6 %) (15).

A partir del año 2002, se han realizados varios estudios que demuestran que las islas del Caribe son un área endémica para R. africae , con las siguientes tasas de infección en A. variegatum : 84 % en la isla de Antigua (2002) (152), 41 % en las islas de San Cristóbal y Nieves (2003) (153), y 56 % en la isla de La Martinica (2003) (17). El último estudio, de 2007 a 2009 (16), también reveló datos similares en otras islas: 50 % en las Islas Vírgenes, 30 % en la Isla Dominica, 40 % en la isla de Monserrat y 7 % en la isla de Santa Lucía. En este estudio también se demostraron altas tasas de seroprevalencia para rickettsias del grupo de las fiebres manchadas en bovinos, caprinos y ovinos.

Llama la atención que la mayoría de los casos clínicos reportados en pacientes que adquirieron la infección en estas islas, eran turistas y no habitantes de esta región (14,154).

Hasta la fecha, R. africae no ha sido reportada en otras regiones de las Américas diferentes a las islas del Caribe.

Infección por Rickettsia amblyommii

Esta especie fue descrita por primera vez en garrapatas A. americanum del estado de Tennessee, en 1974, como parte del grupo de las fiebres manchadas y sin capacidad patógena conocida (155). En estudios posteriores se demostró que más del 40 % de estas garrapatas se encontraban infectadas con R. amblyommii en las regiones sur y centro-oeste de Estados Unidos (18,156).

Solo en 1993 se planteó la posibilidad de que esta especie hubiese sido la causa de un brote febril en personal militar que se encontraba en los estados de Arkansas y Virginia. Por medio de Western Blot se logró determinar que algunos de estos pacientes presentaron reacción con proteínas antigénicas de R. amblyommii (157). Doce años más tarde, en otro estudio en el estado de Carolina del Norte, se determinó la seroconversión para R. amblyommii en pacientes con diagnóstico presuntivo de fiebre manchada de las Montañas Rocosas con prueba de IFI negativa para R. rickettsii . A su vez, en el mismo estudio, se encontraron garrapatas A. americanum infectadas con R. amblyommii (158).

Dados estos antecedentes, en la actualidad se plantea la posibilidad de que esta especie de rickettsia pueda causar cuadros clínicos febriles de evolución benigna, falsamente diagnosticados como fiebre manchada de las Montañas Rocosas u otras rickettsiosis, teniendo en cuenta la situación de reacción cruzada que se presenta por ser de un mismo grupo, en este caso, el grupo de las fiebres manchadas (5). Por su parte, esta misma situación también podría explicar las altas tasas de seroprevalencia para R. rickettsii en regiones donde no se presenta el número de casos esperados (43).

Cabe destacar que a la fecha, aparte de Estados Unidos, R. amblyommii se ha aislado en A. neumanni en Argentina (159), A. cajennense , A. coelebs , A. longirostre y A. geayi en Brasil (160-163), A. cajennense en Costa Rica (164), A. coelebs en la Guyana Francesa (165) y A. cajennense , R. sanguineus y Dermacentor nitens en Panamá (166,167).

Retos en el diagnóstico

Debido a que la gran mayoría de las manifestaciones clínicas de las rickettsiosis son inespecíficas (fiebre, cefalea, malestar general, mialgias y artralgias, entre otras) y, por lo mismo, compartidas con otras enfermedades infecciosas, especialmente virales y bacterianas, se han enmarcado dentro de los diagnósticos diferenciales del síndrome febril agudo, tanto en áreas urbanas como tropicales (45). De igual manera, entre las mismas rickettsiosis se presentan signos similares, como el exantema o la escara de inoculación que, a pesar de sugerir infección por esta familia de microorganismos (Rickettsiaceae), no logran determinar de manera concreta un agente etiológico preciso. También, los hallazgos hematológicos y bioquímicos comunes a las rickettsiosis (trombocitopenia, anormalidad en el número de leucocitos, elevación moderada de enzimas hepáticas, etc.) son solo una prueba indirecta de la fisiopatología de la enfermedad que, en algunos casos, puede tener un comportamiento variable según el tiempo de evolución y su gravedad en el paciente. Cabe resaltar que, al ser enfermedades transmitidas por artrópodos vectores, y en algunos casos de distribución geográfica definida, una adecuada anamnesis sobre los ante-cedentes epidemiológicos puede orientar al médico a un diagnóstico presuntivo (45).

Dentro de este contexto, en la actualidad se cuenta con métodos diagnósticos directos e indirectos útiles para identificar el agente infeccioso, tanto en la fase aguda de la enfermedad (pruebas moleculares, inmunohistoquímica y cultivo celular) como de forma retrospectiva (métodos serológicos), estos últimos sólo confirmatorios o útiles para estudios epidemiológicos (cuadro 2).

La prueba serológica por medio de IFI es el método de referencia (cuadro 2). Sin embargo, aunque este método es de fácil acceso y manejo, es de utilidad diagnóstica retrospectiva y, debido a las características antigénicas compartidas, presenta reacciones cruzadas entre las diferentes especies del género Rickettsia , sobre todo cuando pertenecen a un mismo grupo (grupo de las fiebres manchadas, grupo del tifus, etc.) (168). Esta es la prueba más utilizada en las Américas para estudios de seroprevalencia y como método diagnóstico frente a infecciones por rickettsias.

Otro método en el cual se utilizan muestras de suero, es el Western Blot asociado a inmunoabsorción cruzada. Tiene la gran ventaja de identificar la especie de Rickettsia involucrada en determinada infección, descartando reacciones cruzadas con otras especies. Esta prueba se basa en la absorción de anticuerpos homólogos y heterólogos presentes en el suero del paciente que, posteriormente, son verificados por medio del Western Blot al unirse o no hacerlo a proteínas antigénicas de las diferentes especies de Rickettsia . Si se presenta la absorción de ambos anticuerpos, la especie de Rickettsia utilizada en la mezcla con el suero, se identifica como el agente etiológico; mientras que, si únicamente se remueven los anticuerpos heterólogos, la especie en la mezcla se identifica como el agente causal de la reacción cruzada.

Cabe aclarar que este es un método costoso y que requiere de tiempo considerable de dedicación, ya que se deben mantener viables numerosas espe cies de este género para llevar a cabo las pruebas (168). Este método se utiliza en laboratorios de referencia de Europa, para establecer un diagnóstico retrospectivo del agente etiológico involucrado en cuadros clínicos sugestivos de rickettsiosis. Por el contrario, en las Américas, el Western Blot asociado a inmunoabsorción cruzada no se utiliza de rutina y son pocos los casos publicados en el hemisferio occidental donde determinan la especie de Rickettsia involucrada en infecciones humanas utilizando este método (14).

Los otros métodos, como la inmunohistoquímica, el cultivo celular y la amplificación por medio de qPCR y PCR convencional de genes conservados del género Rickettsia , se vienen utilizando con mayor frecuencia en el mundo, de forma única y en combinación, siendo posible la determinación de las especies patógenas de Rickettsia , de una forma rápida, eficaz y directa,. Estos métodos son los únicos que pueden proveer un diagnóstico acertado durante la fase aguda de la enfermedad. Sin embargo, las muestras de mayor accesibilidad en los pacientes, como las de sangre, no suelen contener el suficiente número de microorganismos para su adecuada amplificación y caracterización. La mayor utilidad de estos métodos está en casos con lesiones dermatológicas que se prestan para practicar biopsia y que contienen considerable número de microorganismos viables, como la escara de inoculación (168).

Conclusiones

Es claro que a lo largo del tiempo, hasta nuestros días, las rickettsiosis transmitidas por garrapatas en las Américas han adquirido un papel impor- tante entre las enfermedades emergentes y reemergentes causantes de cuadros febriles agudos, brotes o, inclusive, epidemias. Cada vez son más las publicaciones de nuevos aislamientos de especies de la familia Rickettsiaceae en, artrópodos vectores, animales y seres humanos, lo que se relaciona con nuevas descripciones de síndromes clínicos y permite aportes a la ecoepidemiología de estas enfermedades.

Hasta finales del siglo XX, las rickettsiosis de mayor impacto y reconocimiento en el hemisferio occidental eran la fiebre manchada de las Montañas Rocosas, el tifus murino y el tifus epidémico. En el presente siglo, dados los múltiples estudios de investigación y las nuevas herramientas de diagnóstico y caracterización de microorganismos, se ha demostrado el papel de especies como R. parkeri , probablemente sub-diagnosticada, como responsables de nuevas enfermedades, que se superponen en antiguas zonas endémicas para fiebre manchada de las Montañas Rocosas. Además, las rickettsiosis asociadas a escara de inoculación (considerada hasta hace algunos años como un signo clínico infrecuente en las Américas), se han caracterizado recientemente, abriendo las posibilidades diagnósticas, de forma similar a lo que sucede con la epidemiología de las rickettsiosis transmitidas por garrapatas en Europa, África y Asia.

El continente americano también ha sido responsable del aislamiento y los estudios de seroprevalencia sobre nuevas especies de importancia, como R. amblyommii , cuyo papel como patógeno, a pesar de discutirse, puede causar altas tasas de seroprevalencia para rickettsias del grupo de las fiebres manchadas o, incluso, causar infecciones subclínicas o asintomáticas.

Con lo anterior, son evidentes la complejidad y el reto diagnóstico que presentan las rickettsiosis transmitidas por garrapatas en las Américas, lo que amerita la búsqueda de una mejor caracterización de las especies circulantes. Probablemente, los métodos diagnósticos, como la IFI, fueron de mayor utilidad en años pasados, cuando demostraron la circulación del género Rickettsia en diferentes regiones y permitieron diagnosticar casos probables, dada la reacción cruzada propia de este método, sin que se pudiera establecer claramente el agente etiológico en cuestión. Sin embargo, la identificación específica de las diferentes especies de Rickettsia descritas en las Américas, se ha logrado mediante técnicas de biología molecular, definiéndose zonas endémicas para dichas rickettsiosis.

Finalmente, consideramos la incursión e investi-gación en nuevos métodos diagnósticos sensibles y específicos de aplicación en la fase aguda de la enfermedad, cuando el diagnóstico apropiado permitiría un tratamiento antibiótico oportuno. Esto es particularmente importante dado el diagnóstico diferencial con otras enfermedades causantes de síndrome febril agudo.

Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.