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Biomédica

versão impressa ISSN 0120-4157

Biomédica vol.34  supl.1 Bogotá abr. 2014

https://doi.org/10.7705/biomedica.v34i0.1684 

COMUNICACIÓN BREVE

doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v34i0.1684

Elementos genéticos móviles asociados con resistencia a eritromici na en aislamientos de Streptococcus pneumoniae en Colombia

Viviana Ramos 1, Carolina Duarte 2, Aleyda Díaz 3, Jaime Moreno 1

1 Grupo de Microbiología, Subdirección de Investigación Científica y Tecnológica, Instituto Nacional de Salud, Bogotá, D. C., Colombia

2 Grupo de Microbiología, Subdirección de Red Nacional de Laboratorios, Instituto Nacional de Salud, Bogotá, D. C., Colombia

3 Facultad de Ciencias Básicas, Universidad del Tolima, Ibagué, Tolima, Colombia

Contribución de los autores:

Jaime Moreno: diseño del estudio.

Carolina Duarte: pruebas fenotípicas.

Viviana Ramos y Aleyda Díaz: pruebas genotípicas.

Todos los autores participaron en el análisis de datos y la escritura del manuscrito

Recibido: 05/06/13; aceptado: 07/01/14


Introducción. La resistencia a macrólidos está aumentando en Streptococcus pneumoniae y se ha asociado con la presencia de elementos genéticos móviles.

Objetivo. Determinar la distribución de transposones en aislamientos invasivos de S. pneumoniae resistentes a eritromicina en Colombia entre 1994 y 2011.

Materiales y métodos. Se analizaron 225 aislamientos de S. pneumoniae resistentes a eritromicina. Los aislamientos tenían datos epidemiológicos, serotipo y sensibilidad antimicrobiana. Se determinaron los fenotipos con la prueba de doble disco y la presencia de transposones por medio de dos PCR múltiples para identificar los genes erm (B), mef (A), mef (E), tet M, cat , Aph3 -III, int -Tn 916 , xis -Tn 916 , TnpA -Tn 917 , Tnp R-Tn 917 e int- Tn 5252. Las relaciones 'clonales' se establecieron por electroforesis en campo pulsado.

Resultados. Del total de aislamientos, 62,7, 2,7 y 34,6 % presentaron fenotipos cMLS B, iMLS B y M, respectivamente. Se observó multirresistencia en 69,3 % de estos aislamientos. Los elementos genéticos más comunes en aislamientos con fenotipo MLS B fueron: Tn 5253 (34 %), principalmente en aislamientos con serotipo 6B relacionado con el clon España 6B -ST90; Tn 1545 (18,4 % ), en aislamientos con el serotipo 19A relacionado con ST276, y Tn 3872 (14,9 %), en aislamientos con serotipo 6B y 14. Otros siete transposones (32,7 %) se asociaron con diferentes serotipos. El elemento mega ( Macrolide Efflux Genetic Assembly ) (62,8 %) se asoció con el serotipo 6A y el ST473 en aislamientos con fenotipo M.

Conclusiones. La mayoría de los aislamientos de S. pneumoniae resistentes a eritromicina en Colombia presentaron el fenotipo cMLS B y se asociaron con la presencia de transposones que contienen determinantes de resistencia a otros antibióticos. Además, los aislamientos con fenotipo M contienen el gen mef (E) en el elemento mega.

Palabras clave: Streptococcus pneumoniae , eritromicina, resistencia a medicamentos, retroelementos, Colombia.

doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v34i0.1684


Mobile genetic elements associated with erythromycin-resistant isolates of Streptococcus pneumoniae in Colombia

Introduction: Resistance to macrolide antibiotics is increasing in clinical isolates of Streptococcus pneumoniae and is associated with the presence of mobile genetic elements.

Objetive: The aim of this study was to determine the distribution of serotypes and transposons among macrolide-resistant invasive isolates of S. pneumoniae in Colombia from 1994 to 2011.

Materials and methods: A total of 225 macrolide-resistant S. pneumoniae isolates were analyzed. The isolates had epidemiological data, serotyping and antimicrobial susceptibility patterns. The phenotypes were tested by erythromycin-clindamycin double-disk test. We investigated the presence of transposons by several multiplex PCRs to identify the genes erm (B), mef(A), mef(E), tet M, Cat , Aph3 -III, int -Tn 916 , xis -Tn 916 , TnpA -Tn 917 , TnpR -Tn 917 and int -Tn 5252 .

Results: Of all isolates, 62.7%, 2.7% and 34.6% of isolates exhibited cMLS B, iMLS B, and M phenotypes, respectively. Multiresistance was observed in 69.3% of these strains. The most prevalent genetic elements in MLS B were the Tn 5253 (34%), mostly carried in serotype 6B isolates and found to be related to the international clone Spain-ST90; Tn 1545 (18.4%), carried by serotype 19A and related to ST276, and Tn 3872 (14.9%), mainly detected in capsular types 6B and 14. Other seven transposons (32.7%) were associated with different serotypes. The mega element (62.8%) was associated to serotype 6A and ST473 in M phenotype.

Conclusions: The majority of erythromycin-resistance isolates of S. pneumoniae in Colombia had the cMLS B phenotype and was associated with the presence of transposons, which carry multiple resistance determinants for other antibiotics. Moreover, isolates with M phenotype carried the gene mef( E) in the mega element.

Key words: Streptococcus pneumoniae , erythromycin, drug resistance, retroelements, Colombia.

doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v34i0.1684


Streptococcus pneumoniae es una causa importante de morbilidad y mortalidad para el hombre, así como de infecciones como la sinusitis, la otitis media, la neumonía y la meningitis (1). El tratamiento con antibióticos puede verse afectado por la resistencia a estos fármacos, especialmente a betalactámicos y macrólidos, limitando así las opciones de tratamiento antimicrobiano efectivo (2).

La resistencia a macrólidos en S. pneumoniae se ha incrementado durante los últimos años a nivel mundial y está mediada principalmente por dos mecanismos: la modificación del sitio blanco por metilación del ARNr 23S codificada por el gen erm (B) y relacionado con el fenotipo MLS B (resistencia a macrólidos, lincosamidas y estreptograminas de tipo B) y el mecanismo de bomba de expulsión de macrólidos codificado por los genes mef y relacionado con el fenotipo M (resistencia a macrólidos de 14 y 15 carbonos). En algunos casos, la resistencia a macrólidos también puede explicarse por las mutaciones en el gen ARNr 23S o las alteraciones en las proteínas ribosómicas L4 y L22 (3).

La dispersión de la resistencia a la eritromicina se ha asociado con la presencia de elementos genéticos móviles, como los transposones, que facilitan la transferencia de los mecanismos de resistencia (4). En S. pneumoniae la resistencia por metilación de la subunidad ribosómica 23S está asociada con la inserción del gen erm (B) en un transposón de conjugación de la familia Tn 916, el cual contiene el gen de resistencia a tetraciclina ( tetM ) y los genes de la integrasa ( int) y excisasa ( xis ) que lo capacitan para realizar su propia transposición. Los transposones de esta familia incluyen el Tn 6002 , el Tn 1545 (que transporta el gen de resistencia a kanamicina, aphA3 ), el Tn 3872, el cual resulta de la inserción del Tn 917 que, a su vez, contiene los genes Tnp A (transposasa) y Tnp R (resolvasa) en el transposón Tn 916, y el Tn 5253, un transposón compuesto conformado por la inserción del Tn 5251 de la familia Tn 916 en el elemento genético Tn 5252, el cual transporta el marcador de resistencia a cloranfenicol ( cat) y la integrasa int5252 (4).

El mecanismo de la bomba de expulsión de macrólidos en S. pneumoniae es codificado por tres subclases de gen mef : mef( E), mef (A) y mef (I). El gen mef (E) es transportado por el ensamblaje genético del expulsión de macrólidos, o elemento mega, y se ha descrito en dos transposones compuestos de la familia Tn 916 : el Tn 2009, que transporta el gen tet M, y el Tn 2010, que contiene los genes tet M, erm (B) y mef (E). En S. pneumoniae el único elemento genético móvil reconocido que transporta el gen mef (A) es el transposón defectuoso Tn 1207.1 (4).

En Colombia, la vigilancia nacional por el laboratorio como parte del proyecto del Sistema de Redes de Vigilancia de los Agentes Bacterianos Causantes de Neumonías y Meningitis (SIREVAII) ha mostrado el incremento progresivo de la resistencia a eritromicina, la cual pasó de 2,6 % en 1994 a 14,5 % en el 2012 (5); sin embargo, se desconocen los elementos genéticos móviles que están involucrados en la diseminación de esta resistencia.

El objetivo de este estudio fue determinar la distribución de los principales elementos genéticos móviles en aislamientos invasivos de S. pneumoniae resistentes a eritromicina en Colombia entre 1994 y 2011.

Materiales y métodos

Aislamientos

Se analizaron 225 aislamientos de S. pneumoniae resistentes a eritromicina recuperados de pacientes con enfermedad invasiva entre 1994 y 2011 mediante el programa de vigilancia del proyecto SIREVA II de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), y remitidos al Grupo de Microbiología del Instituto Nacional de Salud por los laboratorios de salud pública del país.

Se definieron como aislamientos invasivos a los aislamientos de S. pneumoniae recuperados de sitios corporales normalmente estériles, tales como sangre, líquido cefalorraquídeo u otro fluido corporal (líquido pleural, líquido peritoneal, etc.). Los aislamientos provenían principalmente de Bogotá (34,2 %), Antioquia (34,2 %), Valle (14,2 %), Risaralda (3,6 %), Santander (3,1 %), y los restantes (10,7 %) de otros nueve departamentos.

La información de serotipo, sensibilidad a antimicrobianos, genes de resistencia a eritromicina y 'clonalidad' de los aislamientos recolectados de 1994 a 2008 ya había sido publicada (6,7). En el presente estudio se identificó en estos mismos aislamientos la clase de gen mef y los elementos genéticos móviles asociados con la resistencia a macrólidos.

Sensibilidad antimicrobiana

Los aislamientos de S. pneumoniae se identificaron por morfología de la colonia, pruebas de solubilidad en la bilis y sensibilidad a la optoquina. Los aislamientos contaban con los datos de serotipo por reacción de Quellung ( Statens Serum Institut , Copenhague, Dinamarca) y sensibilidad antimicrobiana a penicilina, eritromicina, cloranfenicol, trimetoprim-sulfametoxazol, tetraciclina, ceftriaxona y vancomicina, de acuerdo con las técnicas estandarizadas a nivel regional (8,9).

La multirresistencia se definió como resistencia a tres o más familias de antibióticos. Para determinar el fenotipo de resistencia a los macrólidos constitutivo (cMLS B ), inducible (iMLS B ) o fenotipo M de los aislamientos del periodo 2009 a 2011, se empleó la prueba de doble disco (10) y se determinó la concentración inhibitoria mínima (CIM) a clindamicina por el método de microdilución en caldo (11).

Detección de genes de resistencia y genes relacionados con transposones

Los genes de resistencia a macrólidos erm (B) y mef se detectaron por medio de la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (7,12). La diferenciación de las subclases mef (A) y mef (E) e int -Tn 5252 se realizó por PCR utilizando los iniciadores y condiciones descritas por Shiojima , et al. (13).

Los genes relacionados con los transposones Tn 916 y Tn 917 ( int -Tn 916 , xis -Tn 916 , Tnp A-Tn 917 , y Tnp R-Tn 917 ) y los genes de resistencia a tetraciclina ( tet M), cloranfenicol ( cat ) y kanamicina ( aph3 -III) se detectaron por la prueba PCR múltiple utilizando iniciadores previamente descritos (14-17) y estandarizada en el laboratorio con las siguientes concentraciones de reactivos: solución tampón 1X, dNTP 400 nM, dos unidades de polimerasa Taq, 3 mM de MgCl 2 con dos mezclas de iniciadores: mezcla uno con los genes ( int 100nM, xis 200nM y cat 100nM) y mezcla dos ( Tnp A 308 nM, Tnp R 154nM, tet M 30nM y aph3 -III 308nM) en un volumen final de reacción de 25 µ l. Las condiciones del termociclador constaron de un ciclo inicial de 95 °C por un minuto, seguido por 35 ciclos de 95 °C por 30 segundos, de 53 °C por un minuto y 30 segundos y de 72 °C por dos minutos, con un ciclo final de 72 °C por un minuto.

Para identificar los diferentes transposones se utilizaron las siguientes combinaciones de genes relacionados con transposones y resistencia a antibióticos: Tn 6002 [ erm (B), tet M, int -Tn 916 y xis -Tn 916 ], Tn 3872 [ erm (B), tet M, Tnp A-Tn 917 y Tnp R-Tn 917 ], Tn 1545 [ erm (B), tet M, int -Tn 916 , xis -Tn 916 , y aph3 III], Tn 5253 [ erm (B), tet M, int -Tn 916 , xis -Tn 916 , cat e int5252 ], elemento mega [ mef (E)], Tn 2009 [ mef (E), tet M, int -Tn 916 y xis -Tn 916 ], Tn 2010 [ erm (B), mef (E), tet M, int -Tn 916 y xis -Tn 916 ], Tn 1207.1 [ mef (A)] e Tn 1116 [ erm (B), tet M] (4,17) (cuadro suplementario 1. Disponible en: doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v34i0.1684)

Tipificación molecular

La tipificación molecular de los aislamientos resis tentes a eritromicina recolectados del 2009 al 2011 se realizó mediante electroforesis en gel de campo pulsado (PFGE) después de la restricción con la enzima Sma I (18). Los patrones de PFGE de 195 aislamientos se compararon con los de los clones España 23F -T81, España 6B -ST90, España 9V -ST156 y Colombia 23F -ST338 y las secuencias tipo ST276, ST320 y ST473, identificados durante la vigilancia molecular de aislamientos de S. penumoniae con sensibilidad disminuida a penicilina realizada por el grupo. Además, se incluyó la información sobre la 'clonalidad' de 30 aislamientos previamente reportada (7).

Resultados

El análisis de la información de los 225 aislamientos resistentes a eritromicina permitió determinar que 37,8 % de los aislamientos provenía de niños menores de 2 años, 12,9 % del grupo de 2 a 6 años, 4 % del de 6 a 14 años, 20 % del grupo de mayores de 14 a 50 años y 25,3 % del de mayores de 50 años.

Del total de aislamientos, 40,9 % se recuperó de pacientes con diagnóstico de neumonía; 20 %, de meningitis; 21,3 %, de sepsis, y 17,8 %, de otros diagnósticos; 18,7 % de los aislamientos recuperados de pacientes que no tenían diagnóstico de meningitis y 3,1 % de aquellos pacientes con meningitis fue resistente a penicilina; 56,4 % tenía resistencia a tetraciclina, 46,7 % a trimetoprim-sulfametoxazol y 30,6 % a cloranfenicol; todos los aislamientos fueron sensibles a la vancomicina. La multirresistencia se observó en 69,3 % de los aislamientos. Los principales serotipos identificados fueron 6B (27,1 %), 19A (18,2 %), 6A (16,4 %), 14 (12,4 %), 19F (6,6 %) y 23F (5,3 %).

El fenotipo MLS B se expresó en 65,3 % (n=147) de los aislamientos, de los cuales 95,9 % fue constitutivo y 4,1 % mostró fenotipo de resistencia inducible; el gen erm (B) se detectó en 98 % de estos aislamientos y 16 de ellos tenían los genes erm (B) y mef (E).

En 93,1 % de los aislamientos con fenotipo MLS B se identificaron transposones. El elemento genético móvil detectado con mayor frecuencia fue el Tn 5253 (34 %), transportado principalmente en aislamientos con serotipo 6B (70 %) y relacionado genéticamente con el clon internacional España 6B -ST90. El Tn 1545 se identificó en 18,4 % de los aislamientos, principalmente con el tipo capsular 19A (51,8 %) y se relacionó con el ST276, que es una variante del complejo 'clonal' CC230. El 14,9 % de los aislamientos transportaba el Tn 3872, distribuido principalmente en aislamientos con serotipos 6B (40,1 %), 14 (22,7 %) y 23F (22,7 %) y relacionados con los clones España 23F -ST81, España 6B -ST90, España 9V -ST156 y Colombia 23F -ST338. El Tn 6002 se determinó en 11,6 % de los aislamientos, especialmente con el tipo capsular 14 (52,9 %), y el Tn 2010 se identificó en los aislamientos que presentaban resistencia dual a eritromicina (10,8 %), incluidos 15 aislamientos con el tipo capsular 19A relacionados con el ST320, y un aislamiento 19F relacionado con el España 9V -ST156. Otros transposones identificados en aislamientos con fenotipo MLS B fueron el Tn 1116 (4,1 %)y el SpnAp3 erm B (2,0 %), en tanto que en 4,2 % de los aislamientos no se identificaron transposones con la metodología empleada en este estudio (cuadro 1, figura suplementaria 1. Disponible en: doi: http://dx.doi.org/10.7705/biomedica.v34i0.1684)

Cuadro 1

El fenotipo M se observó en 34,7 % (n=78) de los aislamientos, de los cuales 69 (30,6 %) tenían el gen mef (E), dos tenían el gen mef (A) y siete no amplificaron para el gen mef . En 62,8 % de estos aislamientos estaba presente el elemento mega, principalmente en aislamientos con serotipo 6A (55,1 %) relacionados con el ST473. El Tn 2009 se identificó en 17,9 % de los aislamientos con serotipos 19F, 6B y 19A. En un aislamiento con el determinante de resistencia mef (A) se determinó el Tn 1207.1 . En el resto de los aislamientos (18,1 %) no se pudieron identificar elementos genéticos móviles relacionados con resistencia a eritromicina (cuadro 1, figura suplementaria 1).

Discusión

Los resultados de este estudio demuestran que la resistencia a macrólidos en aislamientos inva sivos colombianos de S. pneumoniae ha sido consecuencia principalmente de la dispersión de clones internacionales que han adquirido transposones con marcadores de resistencia a varios antibióticos. Además, se estableció que el subtipo mef (E) fue el determinante de resistencia en aislamientos que exhibieron el fenotipo de resistencia M y que su dispersión se debió a la transferencia del elemento mega.

La neumonía fue el principal diagnóstico asociado con aislamientos resistentes a eritromicina. En América Latina la incidencia de neumonía adqui rida en la comunidad es de 919/100.000 niños menores de cinco años, con S. pneumoniae como el principal agente etiológico (19), mientras que en Colombia, Benavidez , et al., encontraron para Bogotá una incidencia de neumonía bacteriana de 54,2/100.000 niños menores de 36 meses (20). Para tratar estas infecciones, varias asociaciones médicas colombianas han recomendado el trata miento combinado con un betalactámico y un macrólido (21). Teniendo en cuenta que 69,3 % de los aislamientos resistentes a eritromicina presentó mutirresistencia, la dispersión de aislamientos resistentes a eritromicina puede limitar la efectividad del tratamiento empírico y las opciones terapéuticas.

Al igual que en estudios previos, erm (B) es el determinante genético más frecuente en los aislamientos colombianos de S. pneumoniae resistentes a la eritromicina (6,7). El mecanismo de expulsión de macrólidos es conferido por proteínas codificadas por los genes mef (A), mef (E) y mef (I) (4,22), los cuales otorgan diferencias genéticas distintivas a los aislamientos; por lo tanto, al describir la epidemiología de la resistencia a los macrólidos es importante diferenciar estos genes, ya que esto podría contribuir a una mejor comprensión de la propagación de la resistencia a eritromicina en S. pneumoniae (23). Como resultado de esta diferenciación se pudo establecer que mef (E) es el principal determinante de la resistencia en los aislamientos estudiados con fenotipo M.

El principal elemento genético móvil identificado en los asilamientos colombianos de S. pneumoniae resistentes a la eritromicina fue el transposón de conjugación Tn 5253, transposón compuesto que consiste en Tn 916, el cual se inserta en el Tn 5252 y está asociado con resistencia a tetraciclina y cloranfenicol (17). Henderson-Begg , et al., realizaron el análisis de los genes de este transposón y los datos de antibiograma, encontrando un alto grado de variación de los elementos genéticos relacionados con Tn 5253 en aislamientos clínicos de S. pneumoniae . Además, establecieron que este transposón es común en clones internacionales de S. pneumoniae resistentes a antimicrobianos, incluido el clon España 6B -ST90 (24). En el presente estudio, la asociación de este clon con Tn 5253 se estableció en 49,2 % de los aislamientos con tipo capsular 6B.

El Tn 1545 se identificó en 18,4 % de los aislamientos estudiados; este transposón fue el primer elemento genético identificado en aislamientos clínicos de S. pneumoniae multirresistentes que portaban el gen erm (B) y los determinantes de resistencia a tetraciclina, kanamicina y aminoglucósidos (25). La presencia de este transposón explica las tasas de resistencia a tetraciclina y eritromicina observadas en Italia (26) y España (27), y los aislamientos con este transposón se han relacionado con los clones Dinamarca 14 -ST230, Inglaterra 14 -ST9 y España 9V -ST156, entre otros (28).

El Tn 3872 se determinó en 9,8 % de los aislamientos estudiados; este es un elemento genético compuesto que consiste en Tn 917 , el cual transporta el gen erm (B) insertado en el Tn 916 (29). Este transposón fue el más frecuente en aislamientos con diferentes serotipos (6B, 14, 23F) recuperados de muestras nasofaríngeas en Venezuela, y relacionados con varios clones internacionales (30). El mismo estudio identificó otros transposones en portadores sanos, lo cual subraya la importancia del estado del portador nasofaríngeo como reservorio de marcadores de resistencia y fuente de diseminación de clones y transposones de S. pneumoniae que pueden causar infecciones neumocócicas invasivas.

El Tn 2010 se identificó principalmente en aislamientos con tipo capsular 19A relacionados con el ST320 del complejo 'clonal' CC271. Este transposón se caracteriza por transportar los genes erm (B) y mef (E) debido a la adquisición del gen erm (B) en aislamientos del clon Taiwán 19F -ST236. Se ha planteado la hipótesis de que el CC271 ha emergido como un grupo 'clonal' exitoso a partir un linaje del clon Taiwán 19F -ST236 que contiene el Tn 2010 y presentó reemplazo del tipo capsular como respuesta a la presión selectiva de la vacuna conjugada heptavalente (31-33). El Tn 2010 ha sido reportado en Estados Unidos (33), China (32,34) y Venezuela (30). El CC271 ha emergido como un clon predominante entre los aislamientos con serotipo 19A y su asociación con Tn 2010 destaca su importancia en la diseminación de la multirresistencia en muchas regiones del mundo, incluido Colombia.

Nuestros resultados concuerdan con el hecho de que el elemento mega se puede encontrar insertado en diferentes sitios del cromosoma y en aislamientos que pertenecen a diferentes serotipos y grupos 'clonales' (23,35). El elemento mega carece de las enzimas requeridas para la transposición (36) y se disemina por transferencia horizontal entre los diferentes aislamientos de S. pneumoniae (23), lo que explica la diversidad de serotipos que transportan dicho elemento genético en los aislamientos estudiados.

Nuestros resultados demuestran que los transposones tienen gran impacto en la difusión de resistencia a macrólidos por medio de la transferencia del determinante de resistencia codificado en el gen erm (B), y contribuyen a la diseminación de marcadores de resistencia a otros antibióticos. Además, la selección y la dispersión de clones que transportan estos transposones pueden cambiar la epidemiología de S. pneumoniae y afectar la eficacia de medidas de control tales como la prevención con vacunas conjugadas antineumocócicas.

Agradecimientos

Se agradece la participación de los integrantes de los laboratorios de salud pública por el envío de los aislamientos de S. pneumoniae en el contexto de la vigilancia nacional por el laboratorio del proyecto Sistema de Redes de Vigilancia de los Agentes Bacterianos Causantes de Neumonías y Meningitis (SIREVAII) de la Organización Panamericana de la Salud.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Financiación

Este trabajo fue financiado por el Instituto Nacional de Salud de Colombia.

Correspondencia: Jaime Moreno, Grupo de Microbiología, Subdirección de Investigación Científica y Tecnológica, Instituto Nacional de Salud, Avenida calle 26 N° 52-20, Bogotá, D. C., Colombia.
Teléfono: (571) 220 7700, extensión 1421 jmoreno@ins.gov.co

Referencias

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