El linfoma linfocítico de células pequeñas o leucemia linfocítica crónica (Small Lymphocytic Lymphoma/Chronic Lymphocytic Leukemia, SLL/CLL) es una neoplasia frecuente de células B maduras, caracterizada por acumulación progresiva de linfocitos funcionalmente incompetentes de origen monoclonal 1. Menos del 10 % de los pacientes desarrollan solo compromiso ganglionar sin leucemia, presentación clínica que corresponde a menos del 5 % de todos los linfomas no Hodgkin; sin embargo, la mayoría progresan a infiltración en sangre periférica o en médula ósea 2.
Las complicaciones infecciosas son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes con esta enfermedad, incluso sin tratamiento oncológico 3. Las bacterias encapsuladas y los virus respiratorios, como el de la influenza, son los más prevalentes en los pacientes que no han sido diagnosticados y, por lo tanto, no se han tratado 4. Las infecciones por gérmenes oportunistas son menos frecuentes, incluso en estadios avanzados de la enfermedad 5.
Se han reportado muy pocos casos de coexistencia de linfoma linfocítico de células pequeñas e histoplasma 6-8. El presente es el primer caso documentado en Colombia de una paciente con histoplasmosis diseminada como manifestación inicial de un linfoma linfocítico de células pequeñas.
Presentación del caso
Se trata de una mujer de 82 años con historia previa de hipertensión arterial sistémica, diabetes mellitus y demencia de tipo Alzheimer. Consultó por un cuadro clínico de tos seca, diaforesis nocturna, astenia y adinamia de un mes de evolución. No presentaba fiebre ni pérdida de peso.
En el examen físico inicial se encontraron adenopatías cérvico-laterales y submandibulares, sin otros hallazgos relevantes.
Se practicaron múltiples estudios para detectar infecciones: PPD (Purified Protein Derivative), 12 mm; baciloscopias, negativas; lavado broncoalveolar con coloración de Gram; hidróxido de potasio, KOH; cultivos, negativos; y prueba GeneXpert™ para detectar ADN de la micobacteria tuberculosa, negativa); además, pruebas inmunológicas cuyos resultados estuvieron dentro de los límites normales. Se solicitó una tomografía computadorizada (TC) corporal total, en la cual se evidenciaron adenopatías en mediastino, retroperitoneales y mesentéricas, infiltrados pulmonares en patrón de árbol de gemación y un granuloma en el lóbulo medio.
Dados estos hallazgos, se tomó una biopsia de ganglio linfático cervical, en la cual se observó distorsión de su arquitectura debida a la proliferación de linfocitos pequeños, neoplásicos, acompañados de granulomas epitelioides sin necrosis. En los estudios de inmunohistoquímica y citometría de flujo del ganglio cervical, se observó que las células neoplásicas expresaron el CD45+ y los marcadores de linaje B CD19+, CD20+ y PAX- 5+, con expresión aberrante de BCL-2+, CD5+ y CD23+, y restricción de la cadena ligera kappa. Los análisis para BCL-6, ciclina D1, CD10 y CD3, fueron negativos. Estos hallazgos confirmaron el diagnóstico de linfoma linfocítico de células pequeñas (figura 1).
A las dos semanas de incubación, el cultivo del ganglio cervical evidenció el crecimiento de moho hialino indicativo de Histoplasma capsulatum, lo que se correlacionó con el hallazgo histológico de granulomas en el tejido linfoide evaluado.
Se inició el tratamiento con anfotericina B durante cuatro semanas y, posteriormente, dos semanas con itraconazol, con lo cual se obtuvo una adecuada mejoría clínica. Los estudios complementarios descartaron la presencia de leucemia (hemograma sin leucocitosis y citometría en sangre periférica no clonal). Dado que no cumplía con los criterios para tratamiento oncológico, la paciente continuó bajo vigilancia en el Departamento de Hemato- Oncología.
Discusión
El linfoma linfocítico de células pequeñas es una neoplasia de células B maduras caracterizada por la acumulación progresiva de linfocitos funcionalmente incompetentes de origen monoclonal 1. La distinción diagnóstica entre el linfoma linfocítico de células pequeñas y la leucemia linfocítica crónica, se basa en el lugar donde se encuentran las células afectadas. En el primero, estas se hallan principalmente en los ganglios linfáticos y el bazo, en tanto que, en la segunda, la mayoría está en la sangre y la médula ósea. La leucemia está ausente en menos de 10 % de los pacientes con linfoma linfocítico de células pequeñas, lo que ocurre en menos de 5 % de todos los linfomas no Hodgkin. Sin embargo, en la mayoría de los casos, las células terminan infiltrándose en la sangre periférica o en la médula ósea 2,9. En el presente caso, no se encontraron linfocitos neoplásicos en sangre periférica ni en médula ósea.
En el inicio de la enfermedad, el 70 % de los pacientes son asintomáticos o presentan síntomas leves. A menudo se detecta de manera incidental en un conteo completo rutinario de células sanguíneas con anormalidades como la leucocitosis con linfocitosis 10. En fases más avanzadas, es posible encontrar linfadenopatías, hepatomegalia y esplenomegalia, infecciones recurrentes, debilidad, palidez, diátesis hemorrágica y síntomas generales como fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso 11.
El diagnóstico de esta paciente se hizo en el contexto de una infección respiratoria concomitante, cuyos síntomas podían corresponder a cualquiera de las dos condiciones, lo cual dificultó la sospecha clínica del linfoma.
El ganglio linfático infiltrado por esta enfermedad se compone predominantemente de linfocitos de apariencia madura, con cromatina condensada, núcleo redondo y, ocasionalmente, un nucléolo pequeño; las células linfoides grandes (prolinfocitos y parainmunoblastos) tienen un nucléolo más prominente, cromatina dispersa, están siempre presentes y son menos del 55 % 12. En un número menor de casos, el patrón de infiltración del ganglio linfático puede ser interfolicular o exhibir un patrón del tipo de zona marginal, lo cual promueve la eventual confusión con linfomas del manto, linfomas de zona marginal u otras neoplasias de células B 10.
El estudio inmunofenotípico es un componente clave para establecer el diagnóstico definitivo y determinar el pronóstico. Los resultados de los estudios de inmunohistoquímica y citometría de flujo del ganglio linfático cervical arrojaron un perfil inmunofenotípico congruente con linfoma linfocítico de células pequeñas, según lo descrito en la literatura médica 13-18.
El diagnóstico de linfoma linfocítico de células pequeñas no implica de manera automática el inicio del tratamiento, pues la mayoría de los pacientes no lo necesitan. En el presente caso, no se prescribió ningún esquema de quimioterapia y se optó por vigilancia y control. En el linfoma linfocítico de células pequeñas, esta conducta ha resultado en una supervivencia entre media y alta comparada con la supervivencia global, según un ensayo clínico controlado aleatorizado sobre el beneficio de la quimioterapia en pacientes asintomáticos con linfomas de bajo grado frente a la observación (supervivencia media de 5,9 y 6,7 años, respectivamente) 19.
La infección por H. capsulatum es una micosis sistémica humana producida por la inhalación de microconidias o fragmentos miceliales que cambian a su forma de levadura en los pulmones del huésped. Algunos hongos entran al organismo por los fagocitos, y son capaces de sobrevivir y multiplicarse dentro de los macrófagos, lo cual permite su difusión a varios órganos por medio del torrente sanguíneo o el sistema linfático 20. Esta circunstancia explica el desarrollo de los síntomas respiratorios de la paciente, aunque el microorganismo no se aisló en el pulmón y, en cambio, se encontró en el ganglio linfático. La gravedad de esta micosis depende del número de partículas inhaladas del hongo y el estado inmunológico de la persona. Si no hay deficiencia inmunológica, un inóculo pequeño puede causar una infección asintomática o una histoplasmosis pulmonar aguda; en las personas inmunocomprometidas, se suele presentar como una histoplasmosis diseminada 21.
Las complicaciones infecciosas son la principal causa de morbilidad y mortalidad en el linfoma linfocítico de células pequeñas. La patogenia de la infección implica múltiples factores y, generalmente, se explica por una inmunosupresión relacionada con la enfermedad o derivada del uso prolongado de agentes farmacológicos 22.
Existen pocos casos reportados en la literatura de pacientes con linfoma linfocítico de células pequeñas e histoplasmosis diseminada 6-8. En todos ellos, los pacientes habían recibido tratamiento inmunosupresor antes de que se presentara la infección y la mayoría se asoció con el síndrome de hemofagocitosis o con la transformación de Richter.
El caso que se reporta es el primero en Colombia en el que coexistían en un ganglio linfático el linfoma linfocítico de células pequeñas y H. capsulatum, no había evidencia de leucemia y no se había administrado quimioterapia previamente. Ello hace que sea de gran interés por la presentación espontánea de la infección fúngica y devela un posible compromiso inmunológico subyacente en las neoplasias hematológicas linfoides, incluso en las de bajo grado. Además, plantea la cuestión de si la edad avanzada por sí sola puede generar algún grado de inmunosupresión.
El hallazgo histológico de granulomas epitelioides, con necrosis o sin ella, en los ganglios linfáticos comprometidos por síndromes linfoproliferativos o en estados reactivos, debe llevar siempre a descartar la presencia de un agente infeccioso con la ayuda de estudios especiales y cultivos del tejido, sobre todo en pacientes que presentan síntomas respiratorios.
Este caso clínico plantea la necesidad y la importancia de una adecuada historia clínica condiagnósticos diferenciales. En un paciente con adeno-megalias y síntomas sistémicos deben contemplarse, además del estudio histopatológico, los cultivos para descartar infecciones oportunistas.
Los granulomas en un ganglio linfático infiltrado por linfoma linfocítico de células pequeñas, es un hallazgo muy raro que exige estudiar su etiología y considerar la infección por H. capsulatum como una opción.