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El 12 de marzo de 2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró como pandemia la enfermedad emergente por coronavirus (COVID-19), causada por el virus SARS-CoV-2 1. El 8 de abril de 2020, las cifras de la pandemia de COVID-19 incluían 1'356.780 casos confirmados, 79.385 muertes y 212 países, áreas o territorios afectados 2.
Los efectos antivirales de la cloroquina fueron descritos en la década de 1960, aunque el interés por ellos se ha renovado desde el 2006 3. En la epidemia de SARS del 2003 4, varios investigadores exploraron la efectividad de diferentes moléculas contra el coronavirus SARS-CoV. En el 2004, una concentración efectiva (EC50) de 8 µM de cloroquina, antes o después de la exposición de las células al virus, demostró eficacia in vitro5. Según algunos autores, estos hallazgos terminaron siendo olvidados por razones que no están claras 6,7.
La cloroquina es un inhibidor potente de la mayoría de coronavirus, incluido el SARS-CoV 8 y el MERS-CoV 9. Se ha demostrado que el medicamento alcaliniza los endosomas celulares, lo cual entorpece algunos pasos de la replicación viral que requieren un pH bajo, como la fusión virus-endosoma y el despojo de la cápside vírica 10. Algunos autores han propuesto que la cloroquina también interfiere con la glucosilación de los receptores celulares, como el receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 del SARS-CoV. Además, la cloroquina tiene un efecto inmunomodulador favorable para la eliminación viral 11, al reducir la producción de citocinas proinflamatorias y activar los linfocitos T CD8+ anti-SARS-CoV-2 12.
Tanto la cloroquina como la hidroxicloroquina podrían ayudar a controlar la 'tormenta citoquímica' experimentada por los pacientes con COVID-19 13. Dado que la administración de corticoides puede ser deletérea en pacientes con COVID-19 críticamente enfermos 14, los efectos inmunomoduladores de la cloroquina y de la hidroxicloroquina representan un valor agregado de estos medicamentos.
El 4 de febrero de 2020, Wang, et al., publicaron un artículo en la revista Cell Research que recibió la atención del mundo científico 11. Los investigadores evaluaron la actividad de la cloroquina frente al nuevo virus SARS-CoV-2, y encontraron que dosis de 1,13 µM (CE50) y de 6,90 µM (CE90) del medicamento prevenían la replicación in vitro del virus en células Vero E6. Según los autores, tales concentraciones pueden alcanzarse fácilmente en seres humanos con la dosis estándar debido a la penetración favorable del fármaco en los tejidos, incluido el pulmón. Como resultado, la cloroquina es hoy la molécula más usada a nivel internacional para el tratamiento de la COVID-19 12. El 6 de abril de 2020, la cloroquina y la hidroxicloroquina fueron autorizadas por el Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia para el tratamiento de esta enfermedad 15.
En un comentario publicado el 5 de marzo de 2020, Touret, et al., reportaron 16 registros de ensayos clínicos que exploraban la efectividad y la seguridad de la cloroquina o la hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19 en China 16. Sin embargo, no se sabe si los resultados de alguno de estos estudios ya están publicados, y tampoco se conocen la efectividad y la seguridad del uso de la cloroquina y de sus derivados en pacientes con COVID-19.
La diseminación oportuna de la información científica es clave en tiempos de pandemia. Es necesaria para orientar a los epidemiólogos, a los profesionales de la salud que atienden a los pacientes infectados, a los investigadores que exploran las tendencias de la enfermedad y los efectos de las intervenciones en salud e, incluso, para reducir el pánico público 17. En este sentido, es urgente contar con una revisión sistemática que explore la información científica sobre la efectividad y la seguridad de la cloroquina y sus derivados.
La presente revisión sistemática exploratoria aspira a comunicar al público hispano la información científica disponible hasta el 25 de marzo de 2020 sobre el papel de la cloroquina y sus derivados en el manejo de la COVID-19.
Materiales y métodos
En la revisión se siguieron los pasos propuestos por Arksey, et al.18 y Levac 19:
determinar la pregunta de investigación,
buscar los documentos relevantes,
seleccionar los estudios,
extraer los datos, y
resumir y reportar los resultados.
La revisión respondió a la pregunta: ¿cuál es el estado actual de la literatura científica sobre el uso de la cloroquina o sus derivados en el manejo de pacientes con COVID-19? Para responderla, previamente se desarrolló un protocolo (disponible por pedido a los autores).
Criterios de inclusión y exclusión
Los criterios de inclusión fueron:
publicaciones con datos empíricos (in vitro o in vivo) o publicaciones teóricas (revisiones narrativas, comentarios, cartas al editor);
que la publicación estudiara o discutiera el papel de la cloroquina o de cualquiera de sus derivados (hidroxicloroquina, amodiaquina, imiquimod o primaquina);
que presentara resultados de investigación sobre el COVID-19 o el SARS-CoV-2, y
que estuviera en inglés, español, italiano, francés o portugués.
También se incluyeron otros idiomas cuando el resumen estaba en cualquiera de los idiomas considerados en la revisión.
No se consideró límite de fecha en la búsqueda y la última actualización correspondió al 25 de marzo de 2020.
Estrategia de búsqueda
La búsqueda incluyó las bases de datos PubMed, Embase a través de Ovid, y Lilacs. Usamos operadores booleanos y palabras clave de acuerdo con cada sistema de datos. El algoritmo de búsqueda está disponible en el archivo suplementario 1. Además, se incluyeron las referencias citadas en los documentos si cumplían con los criterios de inclusión y no se habían detectado previamente, así como dos referencias adicionales publicadas después del 25 de marzo sugeridas por expertos en el tema.
Se buscaron los registros de estudios en 15 bases de datos de la Plataforma de Registros Internacionales de Ensayos Clínicos de la OMS 20: Chinese Clinical Trial Registry, U.S. National Library of Medicine, International Standard Randomised Controlled Trial Number (ISRCTN), EU Clinical Trials Register (EU-CTR), Japan Primary Registries Network (JPRN), Australian New Zealand Clinical Trials Registry (ANZCTR), Brazilian Clinical Trials Registry (ReBec), Clinical Research Information Service (CRiS), Republic of Korea, Clinical Trials Registry, India (CTRI), Cuban Public Registry of Clinical Trials (RPCEC), German Clinical Trials Register (DRKS), Iranian Registry of Clinical Trials (IRCT), The Netherlands National Trial Register (NTR), Pan African Clinical Trial Registry (PACTR), y Peruvian Clinical Trial Registry (REPEC). Estos registros cumplen con los criterios específicos de contenido, calidad y validez, accesibilidad y capacidad técnica y administrativa 20.
Selección de estudios y extracción de datos
Usando la aplicación web de acceso gratuito para la gestión de revisiones sistemáticas Rayyan 21, se revisaron y escogieron independientemente los títulos y los resúmenes de las publicaciones candidatas. Los investigadores resolvieron discrepancias mediante discusión y consenso. Posteriormente, se eliminaron los duplicados y se obtuvieron los documentos seleccionados en texto completo a través de la librería de la Universidad McGill (Montreal QC, Canadá).
El siguiente paso fue la extracción de datos. Se usó Microsoft Excel para crear dos formatos basados en las variables que responderían a la pregunta de investigación: un formato para los registros de ensayos clínicos y otro para los documentos restantes. En este paso se hicieron reuniones regulares para discutir y ajustar los formatos.
Se usó el método descriptivo-analítico sugerido por Arksey, et al.18, para recolectar la información estándar de cada documento. Primero, se calibró el formato usando el 5 % de los documentos para determinar si el método de extracción de datos era adecuado. A continuación, se extrajo la información de todos los documentos restantes.
Se extrajo la siguiente información cuando estaba disponible: autores, título del documento, tipo de documento (comentario, carta al editor, estudio in vitro, estudio clínico), objetivo, idioma, fecha de publicación, revista, país de los autores, y hallazgos principales. En el caso de los registros de ensayos clínicos, se recolectó la siguiente información: código de identificación, estado de reclutamiento, diseño del ensayo, país, tamaño de muestra, intervención, control, medida primaria de resultado, fecha de inicio o de registro, fecha anticipada de terminación y fuente.
Síntesis y presentación de los resultados
Los resultados de la revisión se presentan siguiendo las categorías propuestas por Grudniewicz, et al.22:
un resumen de las características y la distribución de las publicaciones incluidas, y
una síntesis narrativa de los resultados.
En este artículo se empleó la extensión de la declaración PRISMA para reportar revisiones sistemáticas exploratorias (PRISMA-ScR) 23. La lista de chequeo diligenciada está disponible en el archivo suplementario 2. El presente estudio no requirió aprobación ética.
Resultados
Se incluyeron 19 documentos y 24 registros de ensayos clínicos (n=43) (figura 1 y archivo suplementario 3).
Ensayos clínicos de exploración de la efectividad y la seguridad de la cloroquina
Se encontró que el 66 % (16/24) de los ensayos clínicos están registrados en China, dos en el Reino Unido y uno en Estados Unidos, México, Noruega, Corea del Sur, Tailandia y Japón cada uno. Sumando todos los ensayos clínicos, la muestra total es de 18.059 participantes. El ensayo más grande se propone explorar el papel profiláctico de la cloroquina en 10.000 profesionales de la salud a cargo de pacientes con COVID-19 en Inglaterra. Las características de estos ensayos clínicos se describen en el cuadro 1.
Cuadro 1 Características de los ensayos clínicos que exploran la efectividad y la seguridad de la cloroquina o sus derivados en pacientes con COVID-19
| ID | Diseño del ensayo | País | Tamaño de la muestra | Intervención | Control † | Medida primaria de resultado | Fecha de inicio o registro | Fecha esperada de finalización |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| NCT04303507 | Ensayo controlado aleatorizado paralelo doble ciego a | Inglaterra | 10.000 | Dosis de carga de 10 mg/ kg de cloro quina seguida por 150 mg al día por 3 meses | Placebo | Número de infecciones sintomáticas COVID-19 | Mayo, 2020 | Mayo, 2022 |
| ISRCTN86534580 | Ensayo controlado aleatorizado pragmático basado en la comunidad a | Reino Unido | 3.000 | 200 mg sulfato de hidroxicloroquina dos al día por 7 días más tratamiento usual | Tratamiento usual | Necesidad de hospitalización por COVID-19 | 12 de marzo, 2020 | 24 de marzo, 2020 |
| NCT04308668 | Ensayo controlado aleatorizado paralelo de múltiples brazos b | Estados Unidos | 1.500 | 800 mg de hidroxicloroquina seguidos por 600 mg tras 6-8 horas, seguidos por 600 mg al día por 6 días | Placebo siguiendo el régimen de intervención | Incidencia de COVID-19 y escala de gravedad de la infección | 17 de marzo, 2020 | Mayo, 2021 |
| NCT04286503 | Ensayo controlado aleatorizado paralelo a | China | 520 | Fosfato de cloroquina o lopinavir/ritonavir | Tratamiento básico | Fiebre; resolución de la inflamación pulmonar; conversión negativa de SARS-CoV-19 en frotis de garganta | 23 de febrero, 2020 | 28 de febrero, 2021 |
| NCT04315896 | Ensayo controlado aleatorizado de dos brazos, doble ciego, paralelo a | Mexico | 500 | 200 mg de hidroxicloroquina cada 12 horas por 10 días | Placebo siguiendo el régimen de intervención | Comprimido de almidón | 23 de marzo, 2020 | 22 de marzo, 2021 |
| ChiCTR2000029868 | Ensayo controlado Aleatorizado multicentrico abierto | China | 360 | Sulfato de hidroxicloroquina oral | Tratamiento Convencional para COVID-19 | Test de ácido nucleico viral | 15 de febrero, 2020 | No disponible |
| ChiCTR2000029803 | Ensayo controlado aleatorizado abierto | China | 320 | Hidroxicloroquina | Clorhidrato de arbidol | Progresión de sospechoso a infectado por SARS-CoV-2 | 14 de febrero, 2020 | No disponible |
| ChiCTR2000029559 | Ensayo controlado aleatorizado paralelo | China | 300 | Hidroxicloroquina | Comprimido de almidón | Conversión viral negativa; tiempo de recuperación de células T | 04 de febrero, 2020 | No disponible |
| ChiCTR2000029609 | Ensayo controlado Aleatorizado multicéntrico abierto | China | 205 | Brazo 1: fosfato de Cloroquina Brazo 2: lopinavir/ritonavir | Cloroquina más lopinavir/ritonavir | Conversión viral negativa | 06 de febrero, 2020 | No disponible |
| ClinicalTrials.gov: NCT04316377 EudraCT Number: 2020-001010-38 | Ensayo controlado aleatorizado de dos brazos pragmático paralelo a | Noruega | 202 | 400 mg hidroxicloroquina dos veces al día por 7 días más tratamiento estándar | Tratamiento estandar | Tasa de disminución en la carga viral de SARSCoV-2 | 23 de marzo, 2020 | 03 de marzo de 2025 |
| NCT04307693 | Ensayo controlado aleatorizado paralelo multicíntrico b | Corea del Sur | 150 | 400 mg de Hidroxicloroquina cada 12 horas por 7-10 días | Sin hidroxicloroquina | Carga viral SARSCoV- 19 | 11 de marzo, 2020 | Mayo de 2020 |
| ChiCTR2000030987 | Ensayo controlado aleatorizado paralelo | China | 150 | Favapivir mas fosfato de cloroquina | Placebo | Mejoría de síntomas respiratorios | 20 de marzo, 2020* | No disponible |
| ChiCTR2000029741 | Ensayo controlado Aleatorizado multicéntrico, abierto | China | 112 | Fosfato de cloroquina | Lopinavir /ritonavir | Duración de la enfermedad; mortalidad por todas las causas; valores del hemograma, marcadores de inflamación, indicadores de coagulación, ácido nucleico viral | 11 de febrero, 2020* | No disponible |
| ChiCTR2000030054 | Ensayo controlado aleatorizado abierto | China | 100 | Brazo 1: fosfato de Cloroquina Brazo 2: sulfato de hidroxicloroquina | Tratamiento recomendado para COVID-19 | Tiempo de mejoría clínica | 22 de febrero, 2020* | No disponible |
| ChiCTR2000029992 | Ensayo controlado aleatorizado abierto | China | 100 | Brazo 1: fosfato de cloroquina Brazo 2: sulfato de hidroxicloroquina | Tratamiento recomendado para COVID-19 | Tiempo de mejoría clínica; cambios en la carga viral en muestras de vías respiratorias superior e inferior | 18 de febrero, 2020* | No disponible |
| ChiCTR2000029939 | Ensayo controlado aleatorizado | China | 100 | Fosfato de cloroquina mas tratamiento convencional para COVID-19 | Tratamiento recomendado para COVID-19 | Duración de hospitalización | 16 de febrero, 2020* | No disponible |
| ChiCTR2000029935 | Intervención de un solo brazo | China | 100 | Fosfato de cloroquina mas tratamiento convencional para COVID-19 | Sin grupo de control | Duración de hospitalización | 16 de febrero, 2020* | No disponible |
| NCT04303299 | Ensayo controlado aleatorizado paralelo de múltiples brazos a | Tailandia | 80 | Tres brazos usaran cloroquina mas varios antivirales (oseltamivir, darunavir, ritonavir) | Cuarentena convencional | Tiempo de erradicación del SARS-CoV-2 | 15 de marzo, 2020 | 30 de noviembre, 2020 |
| ChiCTR2000030718 | Ensayo controlado aleatorizado paralelo | China | 80 | Fosfato de cloroquina | Nada | Tiempo de mejoría clínica | 11 de marzo, 2020* | No disponible |
| ChiCTR2000029988 | Ensayo controlado | China | 80 | Fosfato de cloroquina | Nada | Tiempo de mejoría clínica | 18 de febrero, 2020* | No disponible |
| jRCTs031190227 | Intervención multicéntrica no controlada a | Japon | 50 | Lopinavir, ritonavir e hidroxicloroquina con o sin oseltamivir | No mencionado | Proteína C reactiva antes y después del tratamiento | 27 de febrero, 2020 | No disponible |
| NCT04261517 | Ensayo controlado aleatorizado paralelo b | China | 30 | 400 mg de hidroxicloroquina al día por 5 días más tratamiento convencional | Tratamiento convencional | Tasa de eliminación viral en esputo, frotis de garganta o secreciones de vía respiratoria inferior; tasa de mortalidad de participantes | 06 de febrero, 2020 | 31 de diciembre, 2020 |
| ChiCTR2000029542 | Ensayo controlado no aleatorizado | China | 20 | Cloroquina | Manejo convencional | Conversión viral negativa; mortalidad por todas las causas a 30 días | 03 de febrero, 2020* | No disponible |
| ChiCTR2000029975 | Intervención de un solo brazo | China | 10 | Fosfato de cloroquina | Sin grupo de control | Tiempo de conversión viral negativa; mortalidad por todas las causas | 18 de febrero, 2020* | No disponible |
a No iniciado; b Iniciado; † Los detalles del manejo convencional no se describen en los registros; * Fecha de registro
El 83 % (20/24) de los ensayos fue controlado y aleatorizado, en tanto que dos (8 %) son ensayos controlados no aleatorizados y otros dos intervenciones no controladas. Nueve ensayos evalúan la cloroquina únicamente, ocho exclusivamente la hidroxicloroquina y el resto añade un segundo medicamento a cualquiera de estos dos.
En el caso del grupo de control, en el 54 % (12/22) de los estudios controlados se emplea el manejo convencional para la COVID-19, tres usan placebo, tres, medicamentos (arbidol o lopinavir-ritonavir), y en el resto de los ensayos esta información no se determinó. Los ensayos usarán diferentes medidas primarias de resultados, como carga y conversión viral, duración de la enfermedad, mortalidad, síntomas respiratorios y fiebre, y marcadores sanguíneos como la proteína C reactiva. Tres de ellos (NCT04308668, NCT04307693 y NCT04261517) ya están reclutando participantes (23 de marzo de 2020), aunque esta información no está disponible en el Chínese Clínica! Tria! Regístry, por lo que el número es en realidad mayor.
Dos ensayos (NCT04303299 y ISRCTN86534580) planean terminar en el 2020, tres en el 2021, tres en el 2022, uno en el 2020 y el último en el 2025. En el resto de los ensayos la fecha es incierta.
Síntesis de los hallazgos de las publicaciones incluidas en la revisión
Nueve de los 19 documentos incluidos son comentarios, cartas o editoriales, tres son estudios in vitro, dos son revisiones narrativas sobre la farmacología de la cloroquina y la hidroxicloroquina, dos son guías de práctica clínica, uno es una revisión sistemática y otro, un consenso de expertos (archivo suplementario 3). Solo se encontró un ensayo controlado. Dieciséis documentos están en inglés y los otros tres en mandarín, italiano y holandés cada uno. Los documentos en mandarín y holandés tienen resumen en inglés en concordancia con los criterios de inclusión. Ocho documentos son de China, cinco de Francia, dos de Italia, dos de Estados Unidos, uno de Irán y el otro de Holanda. Los hallazgos principales de cada uno de estos documentos se describen en el cuadro 2.
Cuadro 2 Características de las publicaciones incluidas en la revisión
| Autores | Tipo de documento | Objetivo | Fecha de publicación (año: 2020) | Revista | País de los autores | Hallazgo principal / contribución |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu J, Xu M, et al. | Carta al editor -Estudio in vitro a | Evaluar la eficiencia antiviral de cinco medicamentos aprobados por la FDA y dos antivirales de amplio espectro en el COVID-19 | 04 de febrero | Cell Research | China | Primer estudio en reportar actividad de la cloroquina in vitro frente al SARS-CoV-2. |
| Colson P, Rolain JM, Raoult D | Comentario- sección Hot Topic a | NA | 15 de febrero | International Journal of Antimicrobial Agents | Francia | Los investigadores, expertos en hidroxicloroquina en infecciones intracelulares, resaltan la importancia del hallazgo de Wang, et al. Plantean potencial uso profiláctico y terapéutico del medicamento en COVID-19. |
| Multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia | Consenso de expertos b * | Guiar y regular el uso de cloroquina en pacientes con neumonía por SARS-CoV-2 | 20 de febrero | Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi (Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases) | China * | Recomendó el tratamiento de COVID-19 con fosfato de cloroquina, 500 mg, dos veces al día, durante 10 días para pacientes diagnosticados con neumonía por SARS-CoV-2 leve y moderada a grave, sin contraindicación para la cloroquina. |
| Dong L, Hu S, Gao J | Comentario a | NA | 29 de febrero | Drug Discoveries & Therapeutics | China | Comenta que el fosfato de cloroquina ha sido incluido en la sexta edición de las guías para la prevención, diagnóstico, y tratamiento de la neumonía por el nuevo coronavirus de la Comisión Nacional de Salud del gobierno chino. Discute otros medicamentos con efectos potenciales sobre el SARS CoV-2 como arbidol, remdesivir, y favipiravir. |
| Gao J, Tian Z, Yang X | Comentario a | NA | 29 de febrero | BioScience Trends | China | Reporta que los resultados en 100 pacientes indican que el fosfato de cloroquina es superior al tratamiento de control en pacientes con neumonía por SARS-CoV-2. |
| Song P, Karako T | Editorial a | NA | 29 de febrero | BioScience Trends | China | Resalta el papel potencial de la cloroquina en el tratamiento de COVID-19. |
| Colson P, Rolain JM, Lagier JC, Brouqui P, Raoult D | Comentario - seccion Hot Topic a | NA | 04 de marzo | International Journal of Antimicrobial Agents | Francia | Resalta hallazgos de Wang, et al. y Gao, et al., y sugiere que la hidroxicloroquina podria ser también efectiva contra el SARS-CoV-2. Resume estudios sobre la actividad de la cloroquina o la hidroxicloroquina en coronavirus (no SARS-CoV-2). |
| Touret F, Lamballerie X | Comentario a | NA | 05 de marzo | Antiviral Research | Francia | Llama la atención sobre la necesidad de interpretar los hallazgos de Wang, et al. y Gao, et al. con precaución. |
| Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, et al. | Estudio in vitro a | Explorar la actividad farmacológica de la cloroquina y la hidroxicloroquina en celulas Vero infectadas con SARS-CoV-2 | 09 de marzo | Clinical Infectious Diseases | China | Encontraron que la hidroxicloroquina es más potente que la cloroquina in vitro. |
| Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S | Revisión sistemática a | Explorar la evidencia sobre la efectividad y la seguridad de la cloroquina para el tratamiento de COVID-19 | 10 de marzo | Journal of Critical Care | Italia e Israel | Encontraron 6 publicaciones y 23 ensayos clínicos en curso. |
| Devaux CA, Rolain JM, Colson P, Raoult | Revisión narrativa a | Describir los posibles mecanismos de acción de la cloroquina sobre la replicación de SARS-CoV-2 | 12 de marzo | International Journal of Antimicrobial Agents | Francia | Describe en detalle los varios mecanismos de acción antivirales de la cloroquina. |
| Sahraei Z, Shabani M, Shokouhi S, Saffaei A | Carta al editor a | NA | 17 de marzo | International Journal of Antimicrobial Agents | Iran | Comenta que en algunos países como Iran, la disponibilidad de la cloroquina es limitada, por lo cual la hidroxicloroquina es una opción valida. |
| Liu J, Cao R, Xu M, Wang X, Zhang H, Hu H, et al. | Carta al editor -Estudio in vitro a | Evaluar el efecto antiviral de la hidroxicloroquina contra el SARS-CoV-2, en comparación con la cloroquina in vitro | 18 de marzo | Cell Discovery | China | Reportan un efecto más potente de la cloroquina, en comparación con la hidroxicloroquina. Reportan 7 ensayos clínicos en curso que exploran la efectividad de la hidroxicloroquina en China. |
| Zhou D, Dai SM, Tong Q | Revisión narrativa a | NA | 20 de marzo | Journal of Antimicrobial Chemotherapy | China | Resalta el potencial rol de la hidroxicloroquina en modular la "tormenta citoquimica". Comenta que es más segura que la cloroquina y que puede ser usada en mujeres embarazadas. También, que es más económica y está disponible en China. |
| Gautret P, Lagier J, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M | Ensayo controlado a | Evaluar el efecto de la hidroxicloroquina en pacientes infectados con SARS-CoV-2 | 20 de marzo | International Journal of Antimicrobial Agents | Francia | Primer estudio experimental sobre efectividad de la hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19 |
| Sociedad Italiana de Enfermedades Infecciosas y Tropicales (Simit, acrónimo en italiano) | Guía de practica clinica c | NA | Marzo | NA | Italia | Recomienda uso de cloroquina o hidroxicloroquina para manejo de pacientes con COVID-19. |
| Grupo de Trabajo Holandes sobre Política Antibiótica (SWAB, acrónimo en holandes) | Guía de practica clínica d * | NA | Marzo | NA | Holanda * | Recomienda el uso de cloroquina o hidroxicloroquina para el manejo de pacientes con COVID-19. |
| Wilson FP | Comentario a † | Revisar la calidad del estudio de Gautret, et al. | Marzo, 2026 | NA | Estados Unidos | Presenta los fallos metodológicos del estudio. |
| Hinton DM | Carta † | Autorizar uso de emergencia de medicamentos en Estados Unidos | Marzo, 2028 | NA | Estados Unidos | Emitió una Autorización de Uso de Emergencia para el fosfato de cloroquina y el sulfato de hidroxicloroquina en Estados Unidos. |
a Inglés; b Mandarín; c Italiano; d Holandés
* Solo se revisaron los resúmenes de estos documentos
† Documentos sugeridos por expertos aparecidos después de marzo 25, 2020
NA: no aplica
El 4 de febrero de 2020, Wang, et al., publicaron en la revista Cell Research el primer estudio sobre la actividad de la cloroquina en el SARS-CoV-2 11. Reportaron que esta previene la replicación in vitro del virus en células Vero E6 y animaron a la comunidad científica a investigar la efectividad del medicamento en pacientes con COVID-19.
En una publicación del 19 de febrero de 2020, Gao, et al., reportaron que los "resultados de más de 100 pacientes demostraron que el fosfato de cloroquina es superior al tratamiento de control al inhibir la exacerbación de la neumonía, mejorar los hallazgos en las imágenes diagnósticas pulmonares (tomografía axial computarizada), promover la conversión negativa del virus, y acortar la duración de la enfermedad." 24. No se reportaron reacciones adversas graves al medicamento.
En su comentario publicado el 5 de marzo de 2020, Touret, et al., piden mesura frente a los hallazgos de Gao, et al.16. Comentan que si bien el hallazgo es una noticia excelente dado el bajo costo y la disponibilidad de la cloroquina en todo el mundo, los resultados deben interpretarse con precaución, pues los datos que respaldan las conclusiones del estudio aún no están disponibles. Además, según ellos, el estudio de Gao, et al., se realizó en 10 hospitales diferentes, con protocolos clínicos distintos, diversos grupos de control (placebo, otros antivirales, nada, etc.), y variables heterogéneas.
Posteriormente, el 9 de marzo, Yao, et al., publicaron un estudio in vitro comparando la actividad farmacológica de la cloroquina y la hidroxicloroquina en células Vero 6 infectadas con SARS-CoV-2. Encontraron que la hidroxicloroquina (EC50=0,72 µM) también es eficaz contra el SARS-CoV-2 y es más potente que la cloroquina (EC50=5,47 µM) in vitro25.
El 18 de marzo de 2020, Liu, et al., publicaron un estudio en el que exploraron el efecto antiviral in vitro de la hidroxicloroquina contra el SARS-CoV-2 en comparación con la cloroquina 26. Reportaron valores de EC50 de 2,71, 3,81, 7,14 y 7,36 µM de cloroquina y de 4,51, 4,06, 17,31 y 12,96 µM de hidroxicloroquina para diferentes multiplicidades de infección. Estos datos sugieren un efecto más potente de la cloroquina que de la hidroxicloroquina (diferencias estadísticamente significativas). Usando técnicas de inmunofluorescencia, los autores también reportaron que ambos medicamentos bloquean el transporte del SARS-CoV-2 desde los endosomas tempranos hasta los endolisosomas, lo que parece ser un requisito para liberar el genoma vírico a nivel intracelular. Asimismo, observaron cambios morfológicos de los endosomas tempranos en las células expuestas a cualquiera de los dos medicamentos, lo que sugiere un bloqueo de la maduración en las etapas intermedias de la endocitosis que dificultaría el transporte del virión al sitio de liberación intracelular.
El 20 de marzo de 2020, los investigadores franceses Gautret, et al., publicaron el primer ensayo clínico sobre la efectividad de la hidroxicloroquina en pacientes infectados con SARS-CoV-2 27. El ensayo no fue aleatorizado, pero sí contó con grupo de control; 26 pacientes recibieron 200 mg del medicamento tres veces al día durante 10 días. Algunos de los pacientes recibieron azitromicina adicional para prevenir la infección bacteriana. Después de seis días de tratamiento encontraron, mediante reacción en cadena de la polimerasa en cultivo de frotis nasofaríngeo, que el 70 % de los pacientes en el grupo de intervención estaba virológicamente curado, comparado con el 12,5 % de los 16 pacientes del grupo de control. Más aún, al día seis de la intervención todos los pacientes que habían recibido una combinación de hidroxicloroquina y azitromicina estaban virológicamente curados, en comparación con el 57 % de los pacientes que habían recibido únicamente hidroxicloroquina y del 12,5 % de los pacientes del grupo control. Seis pacientes del grupo de intervención no finalizaron el estudio por diferentes razones: tres casos fueron transferidos a la unidad de cuidados intensivos, uno murió y los otros dos interrumpieron su tratamiento. Estos pacientes no fueron incluidos en el análisis final.
Los autores concluyeron que el tratamiento con hidroxicloroquina se asociaba significativamente con una reducción o desaparición de la carga viral en pacientes con COVID-19 y que, además, este efecto era sinérgico con la azitromicina. Los investigadores recomendaron que los pacientes con COVID-19 sean tratados con hidroxicloroquina y azitromicina para curar su infección y para limitar la transmisión del virus a otras personas. Sugirieron que deben hacerse nuevos estudios para determinar si la hidroxicloroquina puede usarse como quimioprofilaxis contra la COVID-19, especialmente en trabajadores de la salud.
Al analizar el estudio de Gautret, et al., Wilson comentó que hubo pérdida diferencial e importante durante el seguimiento a los pacientes en los dos grupos del estudio 28. A diferencia del grupo de intervención, ningún paciente del grupo control murió o fue remitido a la unidad de cuidados intensivos. Según Wilson, si estos seis pacientes hubieran sido incluidos en el análisis, la hidroxicloroquina hubiese estado asociada con un aumento del riesgo de muerte y transferencia a la unidad de cuidados intensivos en los pacientes con COVID-19. El descartar a los seis pacientes mencionados permitió a los autores reportar un aparente impacto positivo de la hidroxicloroquina en su estudio.
El 28 de marzo de 2020, la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos emitió una "autorización de uso de emergencia" para el fosfato de cloroquina y el sulfato de hidroxicloroquina. La institución autorizó el uso de estos medicamentos para tratar pacientes adultos o adolescentes con peso de 50 kg o más hospitalizados con COVID-19, para quienes la participación en ensayos clínicos no estuviera disponible o no fuera posible 29.
Discusión
Se encontraron 24 registros de ensayos clínicos y 19 documentos sobre el efecto de la cloroquina o la hidroxicloroquina en la COVID-19. La mayoría de los ensayos clínicos son aleatorizados, se desarrollan en China y en total acumulan un tamaño de muestra de más de 18.000 pacientes. Un número similar de ensayos evalúan los efectos de la cloroquina y la hidroxicloroquina, a veces combinadas con un segundo medicamento. La mayoría de los ensayos utiliza el tratamiento convencional en el grupo de control, aunque los registros no describen los componentes del tratamiento convencional y emplean diferentes tipos de variables.
La mayoría de los documentos incluidos son teóricos y solo cuatro son estudios empíricos. De estos, se encontró solamente un ensayo controlado no aleatorizado en humanos. Los datos de los estudios empíricos sugieren que la cloroquina y la hidroxicloroquina son efectivas para controlar la replicación del virus SARS-CoV-2 y, tal vez, para mejorar el curso de la COVID-19. Sin embargo, las conclusiones del único ensayo clínico disponible no son concluyentes 27 debido al reducido tamaño de la muestra y al deficiente diseño del estudio 28. Tampoco se cuenta con los datos del ensayo clínico de Gao, et al., en 100 pacientes 24.
Los autores de los documentos incluidos en esta revisión comentan que la cloroquina y la hidroxicloroquina son medicamentos generalmente seguros, y que los efectos adversos comunes son menores y transitorios 16. Sin embargo, dado que especialmente la cloroquina puede ser cardiotóxica y neurotóxica, estos medicamentos deben ser usados con precaución y debe evitarse la automedicación 16.
En todo el mundo los investigadores están estudiando la actividad de otros medicamentos contra el SARS-CoV-2, como el lopinavir, el ritonavir, la ribavirina, el penciclovir, la nitazoxanida y el nafamostat. Sin embargo, a diferencia de la cloroquina, dichos fármacos no están ampliamente disponibles para el tratamiento de un número elevado de pacientes con COVID-19. Por lo tanto, de todos estos medicamentos la cloroquina parece el medicamento de mayor potencial para el uso a gran escala debido a su disponibilidad, seguridad y bajo costo 26. La FDA ya emitió una "autorización de uso de emergencia" para el fosfato de cloroquina y el sulfato de hidroxicloroquina 29, la primera autorización de este tipo emitida en Estados Unidos. Compañías como Sandoz y Novartis donaron 30 millones de dosis para la lucha contra la COVID-19. Además, otras compañías han redoblado la producción para cubrir la creciente demanda en Estados Unidos y otros países 30.
Limitaciones
Debido al poco tiempo de preparación y la urgencia de los resultados, la estrategia de búsqueda de la presente revisión no contó con la orientación de un bibliotecólogo. Sin embargo, nuestro equipo tiene experiencia en la elaboración de revisiones sistemáticas 31-36. Solo se incluyeron tres bases de datos, pero cada una de ellas aporta un aspecto clave a la búsqueda: Embase está especializada en farmacología, PubMed es la base de datos médica más nutrida del mundo, y Lilacs es la base de datos latinoamericana más completa. No incluimos documentos exclusivamente en mandarín, pero incluimos estudios en cinco idiomas.
La revisión no incluyó una evaluación de la calidad de los datos, pues las revisiones sistemáticas exploratorias, por lo general, no incluyen este tipo de evaluaciones, ya que a diferencia de las revisiones sistemáticas clásicas, la pregunta de investigación es menos específica 18. Además, este tipo de estudios reporta la evidencia independientemente de su calidad 37. La extensión de la declaración PRISMA para el reporte de revisiones sistemáticas exploratorias 23, la cual se siguió en este estudio, desaconseja realizar análisis de la calidad de la información. Por último, los hallazgos que se presentan reflejan la escasa información disponible y el deficiente diseño de los estudios encontrados.
Conclusiones
La utilización de medicamentos conocidos para enfrentar la COVID-19 es una estrategia práctica porque ya se cuenta con información sobre los efectos adversos, la posología y las interacciones farmacológicas. A la luz de la información disponible, se recomienda el uso de la cloroquina y la hidroxicloroquina para el tratamiento de pacientes con COVID-19 única y exclusivamente bajo autorización y vigilancia médica en ensayos controlados aleatorizados. El uso de estos medicamentos por fuera del ámbito clínico puede ocasionar reacciones adversas potencialmente fatales, por lo que su venta sin vigilancia y su uso indiscriminado deben controlarse estrictamente.
Hasta el momento, solo un ensayo clínico no aleatorizado con un reducido tamaño de muestra e importantes deficiencias, ha reportado que la hidroxicloroquina es efectiva para eliminar el SARS-CoV-2 en seres humanos. Es urgente el acceso a análisis interinos de otros ensayos clínicos para determinar la efectividad y la seguridad de la cloroquina y la hidroxicloroquina en pacientes con COVID-19. Se sabe de por lo menos dos ensayos clínicos cuyos resultados están previstos para el 2020.
Además de averiguar el perfil de seguridad y la efectividad de los medicamentos para controlar la COVID-19, es importante saber si es posible recomendar la cloroquina o la hidroxicloroquina como quimioprofilaxis para los profesionales de la salud que se infectan en sus labores y mueren por esta enfermedad. También debe determinarse si el efecto clínico depende de la edad de los pacientes, la presentación clínica o la etapa de la enfermedad. Estas son preguntas clave que deberán ser respondidas en futuros estudios clínicos.
