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INTRODUCCIÓN
El ensayo clínico controlado aleatorizado (ECA) es un experimento planificado y controlado. Es un estudio prospectivo en el que una o más intervenciones se asignan a participantes humanos con el fin de evaluar los efectos sobre los resultados relacionados con la salud, tales como la eficacia y la seguridad de tratamientos e intervenciones para diferentes enfermedades. En los ensayos clínicos los pacientes son los sujetos de estudio, quienes serán distribuidos de forma aleatoria en dos grupos con diferentes regímenes de tratamiento. El grupo de la intervención y el grupo control se seguirán en el tiempo por una duración variable 1-3.
En un ECA ideal todos los participantes deberían recibir la intervención asignada y seguirse hasta el final del estudio 4. Sin embargo, en los ECA se pueden presentar dificultades en el análisis de los resultados debido a que no todos los participantes del estudio reciben la intervención que se les asignó, y no todos pueden seguirse hasta el final del estudio; por tanto, se desconoce si ocurrió o no el desenlace de interés en los participantes 5-7. Por esta razón, se han desarrollado estrategias que permiten evaluar los criterios de validez del estudio y, a su vez, disminuir el posible sesgo que pudo introducirse 8. Una de las estrategias implementadas es el principio de intención de tratar (AIT) 9. Este es una forma de analizar los resultados que considera a todos los individuos ingresados al estudio, de acuerdo con el grupo al cual se asignaron originalmente, aunque no hayan cumplido con el protocolo 10-14. Este principio es la clave contra el sesgo, ya que los participantes que se retiraron del estudio son un subgrupo no aleatorio cuya exclusión puede llevar a sesgos de selección 15,16.
En los ECA es muy frecuente la pérdida de pacientes por diferentes causas, hecho que puede alterar el análisis de los resultados, así como la validez del estudio 17. Por consiguiente, es indispensable implementar una estrategia para que el AIT no se vea afectado por datos faltantes en los resultados 18,19. El artículo de White, publicado en el BMJ en el 2011, plantea una estrategia de cuatro pasos para manejar las observaciones incompletas. En primer lugar, se debe intentar realizar un seguimiento de todos los participantes aleatorizados, independientemente de si continuaron con la intervención o no. En segundo lugar, se debe realizar un análisis principal plausible acerca del tipo de pérdida de los datos. En tercer lugar, se debe realizar un análisis de sensibilidad para ver si se mantuvo la significancia del análisis principal. Finalmente, en los análisis de sensibilidad se deben tener en cuenta todos los participantes aleatorizados 15.
Las causas de retiro de los participantes de un ECA son muy variables. Entre ellas se encuentran pérdida del seguimiento, retiro del consentimiento informado, condición médica, pérdida del interés, violación del protocolo y efectos adversos 20. No obstante, se desconoce cuál de estas causas se encuentra con mayor frecuencia.
El objetivo del estudio es describir cuáles son las causas de las pérdidas de pacientes durante los ECA, en el área de medicina interna, reportados en revistas médicas de alto factor de impacto, si hay diferencias según el grupo al que pertenezcan y si se realizó AIT.
METODOLOGÍA
Se realizó un estudio de carácter observacional descriptivo. Se escogió una muestra por conveniencia de 100 ensayos clínicos controlados aleatorizados y se realizó un muestreo no probabilístico.
Como criterios de inclusión se incluyeron ECA de grupos paralelos y de superioridad, relacionados con el área de medicina interna, publicados en las revistas médicas de mayor impacto, tales como el New England Journal of Medicine (NEJM) (Anexo 1-25), The Journal of the American Medical Association (JAMA) (Anexo 26-50), Bristish Medical Journal (BMJ) (Anexo 51-75), y The Lancet (Anexo 76-100). Se seleccionaron 25 ensayos clínicos de cada una de ellas publicados en los últimos cinco años (2011- 2016), los cuales presentaran, tademás, el flujograma en el que se expresan las pérdidas de los pacientes dentro del texto (véase Figura 1) y no como material suplementario. También, que hubieran sido realizados en pacientes adultos, en los cuales se haya realizado al menos un año de seguimiento a los pacientes y, finalmente, que fueran ECA sobre intervenciones medicamentosas, no intervenciones quirúrgicas o procedimientos. Como criterios de exclusión se tomaron en cuenta ECA de no inferioridad o ECA que hubieran sido terminados temprano por análisis interino.
Las causas de pérdidas de participantes en los ECA se identificaron en cada artículo original (se presentan en la Figura 1) en forma ciega e independiente por dos autores (DH Y VP), y fueron tabuladas en una base de datos de Excel.
En el análisis estadístico se emplearon frecuencias absolutas y relativas para las variables cualitativas, así como media y desviación estándar para las variables cuantitativas. Se calculó el intervalo de confianza del 95% para proporciones y, de forma exploratoria, se estimaron las diferencias entre los grupos de las causas de pérdidas de los pacientes. A fin de estimar estas diferencias se empleó la prueba T de Student, previa demostración del supuesto de normalidad por la prueba de Kolmogorov Smirnov. En los casos en los que no se cumplió el criterio de normalidad, se expresaron las variables como mediana y rango intercuartílico, y para evaluar las diferencias entre los grupos de las causas de pérdidas de los pacientes se utilizó la prueba U de Mann Whitney. Se utilizó el paquete estadístico Epidat versión 4.1. Se calculó un tamaño de muestra de 105 estudios, al considerar un nivel de confianza del 95%, un poder del 80% y una frecuencia esperada del evento del 20%. Este proceso se llevó a cabo utilizando el paquete estadístico Epi Info.
RESULTADOS
Se llevó a cabo una búsqueda de 175 ECA, de los cuales solo se seleccionaron 100 artículos que cumplieron con los criterios de elegibilidad (véase la Figura 1). En total, se revisaron 100 artículos de medicina interna de las cuatro principales revistas médicas generales, entre el 2011 y el 2016. Se identificaron 15 causas de pérdidas de los pacientes durante los ECA (véase la Tabla 1).
Tabla1. Causas de pérdida de los pacientes en 100 ECA por número de pacientes entre el 2011 y el 2016 en revistas de alto factor de impacto
| Causa de retiro | Intervención | Control | Total |
|---|---|---|---|
| N = 205730 | N=197178 | N = 402908 | |
| n (%) | n (%) | n (%) | |
| IC95% | IC95% | IC95% | |
| (59.97 a 60,87) | (62.00 a 62.90) | (61.10 a 61.73) | |
| Descontinuaron la intervención | 11779 (25,58) | 10989 (24,96) | 22768 (25,28) |
| Causa de retiro | Intervención | Control | Total |
| - | N = 205730 | N=197178 | N = 402908 |
| n (%) | n (%) | n (%) | |
| (25.19 a 25.98) | (24.56 a 25.37) | (25.00 a 25.57) | |
| Muerte | 1115 (2,42) | 995 (2,26) | 2110 (2,34) |
| (2.28 a 2.56) | (2.12 a 2.40) | (2.24 a 2.44) | |
| Retiro del consentimiento | 1035 (2,25) | 913 (2,07) | 1948 (2,16) |
| (2.11 a 2.39) | (1.94 a 2.21) | (2.07 a 2.26 ) | |
| Retiro | 925 (2,01) | 952 (2,16) | 1877 (2,08) |
| (1.88 a 2.14) | (2.03 a 2.30) | (2.00 a 2.18) | |
| Efecto adverso | 778 (1,69) | 568 (1,29) | 1346 (1,49) |
| (1.57 a 1.81) | (1.88 a 1.40) | (1.41 a 1.57) | |
| Condición médica | 730 (1,59) | 502 (1,14) | 1232 (1,37) |
| (1.47 a 1.70) | (1.04 a 1.13) | (1.29 a 1.44) | |
| Otra razón | 698 (1,52) | 457 (1,04) | 1155 (1,28) |
| (1.40 a 1.63) | (0.74 a 0.91) | (1.21 a 1.36) | |
| Tratamiento negado | 400 (0,87) | 362 (0,82) | 762 (0,85) |
| (0.78 a 0.96) | (0.65 a 0.80) | (0.79 a 0.91) | |
| No cumplían criterios de elegibilidad | 275 (0,60) | 319 (0,72) | 594 (0,66) |
| (0.53 a 0.67) | (0.65 a 0.80) | (0.608 a 0.71) | |
| Violación al protocolo | 219 (0,48) | 207 (0,47) | 426 (0,47) |
| (0.41 a 0.54) | (0.41 a 0.54) | (0.42 a 0.52) | |
| Pérdida de la eficacia | 128 (0,28) | 141 (0,32) | 269 (0,30) |
| (0.23 a 0.33) | (0.27 a 0.38) | (0.26 a 0.33) | |
| Administrativo | 89 (0,19) | 85 (0,19) | 174 (0,19) |
| (0.15 a 0.23) | (0.15 a 0.24) | (0.16 a 0.22) | |
| Pérdida de interés | 27 (0,06) | 27 (0,06) | 54 (0,06) |
| (0.039 a 0.085) | (0.04 a 0.09) | (0.04 a 0.08) | |
| Retirado por el médico | 22 (0,05) | 12 (0,03) | 34 (0,04) |
| (0.03 a 0.07) | (0.01 a 0.05) | (0.03 a 0.05) | |
| Total de retiros | 46039 (100) | 44024 (100) | 90063 (100) |
| (22.20 a 22.56) | (22.14 a 22.51) | (22.22 a 22.48) | |
| Total | 205730 | 197178 | 402908 |
En el grupo de la intervención se retiraron durante el seguimiento 46.039 de 205.730 pacientes, lo que corresponde al 22.38% IC95% (22.20-22.56), y del grupo control 44.024 de 197.178 participantes, lo que corresponde al 22.33% IC95% (22.14-22.51). En total se retiraron 90.063 de 402.908 participantes, lo que representa el 22.35% IC95% (22.22-22.48).
La causa más frecuente de pérdida de participantes en los ECA, independientemente de pertenecer al grupo de intervención o control, fue "pérdida en el seguimiento", con un total de 55.314 de 90.063 participantes, correspondiente al 61.42% IC95% (61.1-61.73).
La segunda causa más frecuente fue "descontinuaron la intervención", con un total de 11.779 de 46.039 participantes, correspondiente al 25.58% I IC (25.19-25.98) en el grupo de la intervención, y 10.989 de 44.024 participantes, lo que representa el 24.96% IC (24.56-25.37) en el grupo control.
La causa menos frecuente de pérdida, independientemente de pertenecer al grupo intervención o control, fue "retirado por el médico", con un total de 34 de 90.063 participantes, lo que representa el 0.04% IC95% (0.03 - 0.05) (véase la Tabla 1).
En la Tabla 2 se muestra la cantidad de artículos que presentan cada una de las causas de pérdida de los pacientes en los ECA, observándose que "pérdida en el seguimiento", además de ser la causa más frecuente según el número de participantes, está presente en la mayoría de los estudios (73%). La segunda causa en frecuencia es "retiro", con un porcentaje del 34%, mientras que la segunda causa en frecuencia según el número de participantes es "descontinuaron la intervención", con un porcentaje del 25.28%. La tercera causa más prevalente en el total de artículos es "otra razón", y representa un 32%, mientras que la tercera causa en frecuencia según el número de participantes es "muerte" con un 2.34%. La causa menos frecuente de pérdidas de participantes según el número de artículos fue "administrativo", con un 3%, mientras que la causa menos frecuente según el número de participantes fue "retirado por el médico", con un porcentaje de 0.04%.
Tabla 2 Causas de pérdida de los pacientes en 100 ECA por número de estudios en el periodo 2011-2016, de revistas de alto factor de impacto
| Causa de retiro de los pacientes | # Estudios |
|---|---|
| n (%) | |
| 1. Pérdida del seguimiento | 73 (73) |
| 2. Retiro | 34 (34) |
| 3. Otra razón | 32 (32) |
| 4. Muerte | 31 (31) |
| 5. Retiro del consentimiento | 30 (30) |
| 6. Efecto adverso | 27 (27) |
| 7. Descontinuaron la intervención | 25 (25) |
| 8. Condición médica | 20 (20) |
| 9. Tratamiento negado | 14 (14) |
| 10. No cumplían criterios de elegibilidad | 13 (13) |
| 11. Violación al protocolo | 12 (12) |
| 12. Retirado por el médico | 10 (10) |
| 13. Pérdida de la eficacia | 9 (9) |
| 14. Pérdida del interés | 7 (7) |
| 15. Administrativo | 3 (3) |
| Total | 100 (100) |
Al comparar las causas de retiro de los participantes en los ECA se observó que no había diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de intervención y control (véase la Tabla 3).
Tabla 3 Comparación de las causas de pérdida de pacientes durante el seguimiento entre los grupos de intervención y control de 100 ECA publicados en el periodo 2011-2016
| Intervención | Comparación | Diferencia de X | Valor p | |
|---|---|---|---|---|
| X ± SD | X ± SD | EP (IC 95%) | ||
| Descontinuaron la intervención | 499.50±1822.45 | 471.16±1699.49 | 28.34 (-1006.69 a 1063.37) | 0,95 |
| Pérdida de la eficacia | 17.62±17.02 | 14.22±15.25 | 3.40 (-13.27 a 20.08) | 0,67 |
| Pérdida en el seguimiento | 398.47±3064.81 | 403.17±3090.88 | -4.69 (-1040.96 a 1031.57) | 0,99 |
| Tratamiento negado | 45.25±114.76 | 30.76±84.20 | 14.48 (-76.36 a 105.32) | 0,74 |
| Retiro del consentimiento | 33.81±62.19 | 39.80±66.97 | -5.99 (-41.61 a 29.63) | 0,73 |
| Otra razón | 19.04±31.76 | 24.06±52.29 | -5.02 (-29.53 a 19.47) | 0,68 |
| Administrativo | 42.50±55.86 | 29.66±47.05 | 12.83 (-132.90 a 158.56) | 0,79 |
| Retirado por el médico | 2.00±1.26 | 2.44±1.59 | -0.44 (-2.12 a 1.23) | 0,57 |
| No cumplían criterios de elegibilidad | 31.90±75.11 | 19.64±53.86 | 12.25 (-42.20 a 66.71) | 0,64 |
| Efecto adverso | 21.84±48.97 | 29.92±66.18 | -8.07 (-40.50 a 24.35) | 0,61 |
| Retiro | 30.71±117.45 | 30.83±106.49 | -0.12 (-57.62 a 57.37) | 0,99 |
| Violación al protocolo | 34.50±56.85 | 24.33±44.09 | 10.16 (-46.07 a 66.40) | 0,70 |
| Muerte | 36.85±100.46 | 42.88±113.34 | -6.03 (-65.04 a 52.97) | 0,83 |
| Condición médica | 35.85±86.83 | 40.55±109.19 | -4.69 (-77.56 a 68.16) | 0,89 |
| Pérdida de interés | 5.40±4.61 | 3.85±4.56 | 1.54 (-4.43 a 7.52) | 0,57 |
De los 100 artículos analizados, el 36% empleó el AIT, con lo cual se cumplió con el criterio de analizar todos los participantes que fueron aleatorizados, independientemente de las pérdidas que se presentaran a lo largo de los ECA. Por otra parte, el 64% de los artículos emplearon un análisis por protocolo, en el 37% de los artículos las pérdidas de pacientes fueron menores al 5%, y en el 14% de los artículos las pérdidas oscilaron entre el 5 y el 10%. En el 9% de los artículos las pérdidas fueron mayores al 20% (véase la Tabla 4).
DISCUSIÓN
El objetivo de este estudio es describir cuáles son las causas de las pérdidas de los pacientes durante los ECA, publicados sobre el área de medicina interna y reportados en revistas médicas de alto factor de impacto, así como determinar de manera exploratoria si hay diferencias según el grupo al que pertenezcan y si se realizó AIT.
En este estudio se encontró que se da, en promedio, un 22% de pérdidas de pacientes durante el seguimiento en los ECA (22.37% en el grupo intervención y 22.32% en el grupo control). En el metaanálisis que realizaron en el 2005 Tierney y Stewart se encontró que del 0.3% al 38% de los pacientes aleatorizados fueron excluidos del análisis a lo largo de los diferentes ECA observados, del 4% al 24% del grupo intervención, y del 3% al 20% del grupo control. El 69% de los estudios presentaron al menos un paciente excluido 21.
La causa más frecuente de pérdida de pacientes durante los ECA fue pérdida en el seguimiento, lo cual representa el 61,41% del total de retiros, independientemente de si pertenecían al grupo de la intervención o al grupo control. En el estudio de Tierney y Stewart más de un tercio de los pacientes fueron excluidos porque no cumplían con los criterios de elegibilidad después de la aleatorización. Aproximadamente un cuarto de los pacientes fueron excluidos por violación al protocolo, y el resto por presencia de efectos adversos u otra razón 21.
Solo el 36% de los ECA que se tomaron en cuenta para este estudio realizaron un AIT; en este porcentaje, el número de pacientes aleatorizados era igual al número de pacientes analizados. Un porcentaje similar fue reportado previamente en el 2005 en el metaanálisis de Tierney y Stewart, en el cual el 31% de los artículos emplearon un AIT, de los cuales el 17% no fueron publicados 21. Este tipo de análisis permite mantener hasta el final del estudio el objetivo logrado con la alea-torización, que consiste en el balance de los factores pronósticos conocidos y desconocidos 7.
En el estudio metaepidemiológico publicado en el 2009 por Nüesch, el 23% de los ECA analizados aplicaron el AIT, y en el 77% de los casos se excluyeron pacientes del análisis. En este se concluyó que la exclusión de pacientes del análisis en los ECA con frecuencia resulta en estimaciones sesgadas de los efectos del tratamiento, pero la extensión y la dirección del sesgo son impredecibles 22, hallazgo no compartido por otros autores 22. En el presente estudio se encontró que en el 64% de los ECA se excluyó al menos un participante del análisis.
Según los hallazgos encontrados en la búsqueda realizada, se observó una alta frecuencia de pérdidas de los pacientes durante los ECA, hecho que lleva a reflexionar sobre numerosos aspectos a la hora de analizar y aplicar los resultados de estos estudios en nuestra práctica médica diaria. Es importante tener en cuenta y analizar con detalle qué estrategias emplearon los autores, a fin de minimizar los sesgos de información producidos por las pérdidas de los participantes, si se realizó imputación de los datos a los pacientes que se perdieron durante el seguimiento o si se realizó un análisis por protocolo de manera concomitante al análisis por intención a tratar, y así estar en capacidad de comparar los resultados de los estudios en ambas situaciones, es decir, al tomar en cuenta las pérdidas o al dejarlas por fuera del análisis. Como conclusión, los lectores de la literatura médica deben realizar una lectura crítica de cada estudio, ya que muchos de ellos tienen defectos en su validez interna que pueden generar sesgos, los cuales, posteriormente, afectan la confiabilidad de los resultados del estudio. Se recomienda poner especial atención a la metodología de los estudios, principalmente, al análisis estadístico utilizado en cada uno de ellos y si este concuerda con su propósito.
Por último, las limitaciones del trabajo se resumen en los siguientes tres aspectos: es un estudio de carácter observacional, realizó un tipo de muestreo no probabilístico -hecho que puede generar sesgos de selección- y, finalmente, solo se incluyeron artículos publicados en las revistas médicas de mayor impacto, por tanto, se desconoce la distribución de las causas de las pérdidas de los pacientes en los ECA publicados en revistas médicas de menor impacto.
CONCLUSIONES
En resumen, se presentan los resultados de las causas de pérdida de pacientes durante el transcurso de los ensayos clínicos, en una muestra de 100 ECA, publicados en los últimos cinco años en las cuatro revistas médicas más importantes a nivel mundial. Se encontró que hay pérdidas de pacientes en un 22% de los estudios, la causa más frecuente es la pérdida en el seguimiento con un 61.42%, y el 64% de los estudios no analiza en los resultados todos los pacientes a quienes se les realizó asignación aleatoria.
