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INTRODUCCIÓN
La insensibilidad congénita al dolor es una rara enfermedad autosómica recesiva de etiología genética, que afecta principalmente la percepción del dolor y la temperatura 1.
Los primeros casos de insensibilidad al dolor fueron descritos en 1846 por Leplat 2, quien reportó un extraño caso de neuropatía ulcerosa al que denominó mal perforante du pied. Seguidamente Nélaton en 1852 trabajó un caso similar al que describió como afección singular de los huesos del pie. Dearborn en 1932 llamó la atención con un caso de un hombre de Bohemia de Praga, que apareció en un escenario circense bajo el seudónimo "el acerico humano", pues se autolesionaba sin manifestar ningún tipo de dolor3,4.
Esta enfermedad hace parte de un grupo heterogéneo de patologías que fueron expuestas en la segunda mitad del siglo XX por Dick 1, quien realizó una clasificación de cinco neuropatías (HSAN I-II-III-IV-V), en las que se presentan alteraciones de las vías sensitivas, impidiendo que se experimente dolor. Sin embargo, los estudios genéticos han identificado nuevos tipos y subtipos de insensibilidad al dolor, que se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1 Clasificación de neuropatías autosómicas sensitivas
Fuente: Online Mendelian Inheritance in Man.
Insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (HSAN IV o CIPA)
HSAN IV, es un raro desorden genético autosómico recesivo, causado por una mutación homoci-gótica en el gen NTKR1 en el cromosoma 1q22-23 5,6, conocida como insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (Congenital insensitivity to pain with anhidrosis: CIPA), neuropatía autosómica sensitiva hereditaria (hereditary sensory and autonomic neuropathy: HSAN) tipo IV, neuropatía congénita sensorial con anhidrosis y síndrome de la cresta neural 1.
A diferencia de las otras neuropatías sensoriales, en esta hay ausencia o alteración severa de la percepción de dolor y la incapacidad de regular la temperatura corporal por medio de la transpiración, dos funciones fundamentales para la supervivencia 7. Cada individuo dispone de mecanismos que permiten la regulación de la temperatura corporal; cuando esta supera los 37 grados centígrados se produce un proceso de termorregulación controlado por el sistema nervioso simpático, que lleva a pérdida de calor a través de la sudoración, llamado termólisis 8; la alteración del mecanismo regulador de temperatura puede llevar a un golpe de calor, con temperaturas corporales mayores a 40 grados centígrados y disfunción del SNC como alucinaciones, coma, pupilas fijas y dilatadas 9.
Cuando esta reacción reguladora se altera y el organismo no puede producir sudor, se conoce como anhidrosis, la cual es la segunda característica de esta enfermedad. Según Dearborn 10, "la anhidrosis es un trastorno funcional u orgánico de las glándulas sudoríparas, en las que el sudor está ausente o disminuido en cantidad" (p.411). La imposibilidad de regular la temperatura debido a la ausencia de glándulas estas en la piel puede conllevar a la presentación de fiebres y convulsiones febriles 11,12. Se estima que el 20 % de los pacientes con HSAN IV mueren antes de los tres años de edad debido al daño funcional causado por las convulsiones febriles 6.
Otras enfermedades que cursan con anhidrosis son Guillain-Barre 13, displasia ectodérmica anhidrótica o hipohidrótica 14,15,16, síndrome de Ross 17, insuficiencia autónoma pura, anhidrosis segmentaria aislada progresiva, insuficiencia sudomotora idiopática pura, anhidrosis idiopática crónica, insuficiencia autónoma pura y neuropatía diabética autónoma 18.
METODOLOGÍA
El objetivo de esta revisión es describir la sintomatología clínica y las alteraciones neurocognitivas más frecuente de la enfermedad reportadas en la literatura. Para esto se realizó la búsqueda de artículos bajo los descriptores Hsan IV OR Cipa OR Insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis, publicados entre enero del 2000 y diciembre de 2017, a través de las bases de datos de mayor impacto en inglés y en español: Sciencedirect, PubMed, Scopus, Web of Science, Proquest, Wiley online library, Sage y Taylor and Francis y la base de Omim-Online Mendelian Inheritance in Man, especializada en genética. Se encontraron 52 artículos relacionados, de los cuales se seleccionaron 39 que describen 154 casos de pacientes (niños y adultos) con diagnóstico de HSAN IV, CIPA e INSENSIBILIDAD CONGÉNITA AL DOLOR CON ANHIDROSIS en cualquier edad o sexo.
RESULTADOS
Datos demográficos
En los 154 casos revisados se reportaron 72 pacientes de sexo masculino (46.7 %), 51 de sexo femenino (33.1 %) y 31 no ofrecen información sobre el sexo (20.1 %). La edad de los pacientes oscila entre 6 meses y 35 años (Media=8.88).
La afiliación institucional del autor se tuvo en cuenta como lugar de origen del caso. Se encontraron en Medio Oriente 86 casos reportados (56 %) 7,11,12,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34, seguido de Asia con 45 casos (29%) 6,26,35,36,37,38,39,40,41,42,43, 13 en Europa (8 %), 19,26,44,45,46,47,48 y 10 casos en América (6 %) 26,49,50,51,52,53 ver Tabla 2.
Estudios genéticos
Se ha logrado establecer que el principal responsable del desarrollo de la enfermedad es la mutación del gen NTRK1, también conocido como TRKA 5,6. Este gen es miembro de la familia de receptores neurotróficos de tirosina quinasa tipo 1, que se comporta como el receptor principal para el factor de crecimiento nervioso (NGF), siendo crítico para la especificación de los subtipos de neuronas sensoriales, la maduración del sistema nervioso central y periférico y la regulación de la proliferación, diferenciación y muerte celular programada 5,54,55. En 93 casos la enfermedad fue confirmada por diagnóstico genético.
Se reportaron 39 casos con estudios de velocidad de conducción nerviosa, 10 con resultados normales, 16 con alteración y 13 no reportaron los resultados de este estudio. De los 9 casos en que se reporta test de sudoración, 1 reportó sudoración reducida y 8 sudoración muy reducida o ausente. La inyección de histamina se reportó en 10 casos, de los cuales 5 tuvieron una respuesta normal y 5 anormal.
Rotthier et al. 19 realizaron un estudio con cien muestras de ADN de individuos que presentaban fenotipos característicos de los cinco tipos de HSAN descritos por Dyck 1. La mayoría de las muestras eran de origen europeo. En esta cohorte se encontraron mutaciones en el NTRK1 en siete pacientes que correlacionaron con el fenotipo de HSAN IV. Esta mutación también se ha asociado al cáncer 5; el reordenamiento del gen puede influir en la aparición de tumores papilares de tiroides, y un bucle autocrino que implica el gen NTRK1, y NGF se ha asociado con la progresión del tumor en la próstata y en cáncer de mama 56.
Consanguinidad entre los padres y herencia
Se ha reportado relación consanguínea entre los padres de pacientes, además de tener hermanos o familiares con la misma enfermedad 5,7,34,36,42,52,53, aunque se han reportado casos en los que la transmisión ha sido uniparental 5,57.
De los casos analizados encontramos que se reportaron 33 casos con consanguinidad entre los padres 11,12,22,24,26,28,34, de los cuales en dos casos tenían hermanos afectados. Se reportó no consanguinidad en 26 casos 6,35,42,44,50 y 95 no presentaron información al respecto 20,23,25,27,36,49, de los cuales 4 tienen hermanos afectados y otros familiares.
Con respecto a la prevalencia de la enfermedad, Japón es uno de los países donde más se reportaron casos de hijos producto del matrimonio entre miembros de la misma familia. En 2012 se realizó un estudio epidemiológico que permitió determinar que en ese país por cada 650-950 mil nacimientos se presenta un caso 57. La edad de los pacientes reportados no sobrepasa los 40 años; aspecto importante debido al impacto multisistémico de la enfermedad 54.
Lesiones
Las lesiones por quemaduras y fracturas son frecuentes. Se encontró que el tipo de fractura más frecuente es de fémur (11 casos), en los dedos de los pies (7 casos), en brazos (4 casos), en el pie (3 casos), tobillo (3 casos), fíbula (3 casos), cadera (2 casos). Con respecto al número de fracturas por paciente, se reportó una sola fractura en 27 pacientes, dos fracturas en 7 pacientes, 3 fracturas en 5 pacientes, y 6 pacientes presentaron 4 o más fracturas.
Neurología
A nivel neuroanatómico se documentó la presencia de 5 casos con microcefalia, 1 caso con leuco-malacia periventricular, un caso con atrofia cortical y cerebelar difusa 20,35,58,59, reducción en el volumen de la masa cerebral con ventriculomegalia 36, y un caso con menor tamaño del cerebelo y las áreas relacionadas con el dolor específico (tálamo, amígdala, la corteza cingulada anterior y la ínsula) 44, sin embargo, hay muchos estudios que reportan la ausencia de alteraciones neuroanatómicas 21. Otros síntomas que eventualmente se han presentado son bajo peso y talla, hipotonía generalizada, sostén cefálico incompleto y retraso psicomotor, reflejo corneal disminuido o ausente 50, anosmia y aguesia 60 y epilepsia, especialmente en la infancia (12 casos) 45.
Las investigaciones realizadas que reportan electromiografías muestran disociación entre la conducción nerviosa del nervio motor y el sensorial, siendo la velocidad de conducción sensorial muy inferior en comparación con el motor 35; por medio de biopsias al nervio sural se ha podido establecer la ausencia completa o parcial de las fibras mielinizadas pequeñas y de las no mielinizadas, encargadas de la percepción del dolor y la temperatura, así como de la inervación de las glándulas sudoríparas 49. Las evaluaciones electrofisiológicas muestran la presencia de daño en las neuronas sensoriales del nervio axonal en algunos casos, así como la desmielinización 19.
Dermatología
Se ha reportado que la piel de los pacientes tiende, por característica general, a ser gruesa y seca, especialmente en las extremidades, hiperqueratósica y callosa debido a anhidrosis. Por medio de biopsias de piel se ha observado la ausencia de glándulas sudoríparas; sin embargo, se presentan casos en los que los pacientes muestran un número normal de glándulas sudoríparas sin inervación del nervio 35; con frecuencia en bebés pequeños se presentan úlceras en los dedos por la succión o en las manos y rodillas por el gateo.
Odontología
La odontología y rehabilitación oral han sido áreas que han realizado importantes aportes dadas las consecuencias estéticas y funcionales que se generan, como son lesiones en los labios, úlceras en la boca y laceraciones y mutilaciones en la lengua (que generan problemas en la articulación de las palabras), avulsión dentaria, deformidades en las encías y osteomielitis mandibular en un 30 % de los casos 24,35,51.
Como acción preventiva se realiza con frecuencia la extracción de las piezas dentales temporales para evitar lesiones de mayor magnitud 23,49, hasta que el paciente ya es adulto y ha aprendido técnicas de autocuidado; sin embargo, en los casos que los pacientes presentan discapacidad cognitiva moderada o profunda, la extracción de piezas dentales permanentes tiende a ser la opción más utilizada.
Ortopedia
Con frecuencia se presentan lesiones en los dedos por succión con demasiada fuerza, fracturas espontáneas y amputaciones en dedos de manos y pies. La totalidad de los estudios y casos revisados reportan como mínimo una fractura, principalmente en miembros inferiores 45, sin embargo, el promedio se ubica en tres fracturas, presentándose con mayor frecuencia en la parte distal del fémur, tibia y tobillo, en algunos casos acompañados de osteomielitis y artropatía neuropática o de Charcot 19,46, úlceras en manos, rodillas y pies y necrosis avascular 35.
Oftalmología
Ceguera y opacidad corneal secundaria a lesiones autogeneradas son comunes en pacientes en HSAN IV, así como poca lubricación y retraso en la ruptura lacrimal 22,28 debido a las alteraciones autonómicas.
Ciencias de la conducta
Se han encontrado hasta el momento pocos estudios realizados desde las ciencias de la conducta -psiquiatría, psicología y neuropsicología-, resaltando los aportes de Levy y colaboradores, quienes realizaron un estudio con 23 niños beduinos árabes con CIPA entre 3 y 17 años, el cual mostró que los niños con CIPA obtuvieron menores puntuaciones en el test de inteligencia en comparación con 19 niños sanos (hermanos de los pacientes), siendo menores los puntajes en el test de inteligencia de los niños mayores de 8 años 25.
Por su parte, Danziger y colaboradores evaluaron las respuestas emocionales ante el dolor de 12 de pacientes con insensibilidad al dolor, y concluyeron que la experiencia personal normal de dolor puede no ser necesaria para percibir y sentir empatia con el dolor de los demás. En ausencia de mecanismos de resonancia somática funcionales formados por experiencias anteriores de dolor, el dolor de los demás podría ser subestimado en gran medida, especialmente cuando se carece de las señales emocionales.
Para la neuropsicología, la insensibilidad congénita al dolor es una condición de gran interés, dado que los resultados muestran casos con diferentes niveles de discapacidad cognitiva 21,25,35,43,47 y autismo 58 reportados en la literatura, y otros síntomas clínicos, tales como hiperactividad 7,25,44,51, impulsividad, desatención y retraso en la lectura 26.
CONCLUSIONES
La insensibilidad congénita al dolor con anhidrosis (HSAN IV) es una enfermedad rara de naturaleza autosómica recesiva, caracterizada por daño en las fibras sensitivas que trasmiten la sensación de dolor. Esta ausencia de sensibilidad se acompaña de anhidrosis, la cual se presenta por ausencia parcial o total de las glándulas sudoríparas.
Aunque esta patología ha sido estudiada desde diversas áreas de la medicina y otras disciplinas para establecer criterios clínicos en cuanto a diagnóstico e impacto, es evidente que esta enfermedad sigue siendo poco conocida y tratada por su baja prevalencia; situación que demanda a los profesionales de la salud un mayor conocimiento del impacto multisistémico que genera, con el fin de evitar diagnósticos erróneos y procedimientos médicos irrelevantes.
Para la familia es esencial la orientación educativa sobre normas de autocuidado para prevenir lesiones o complicaciones.
Con respecto a las alteraciones neurocognitivas, el déficit cognitivo se encuentra presente en gran parte de los casos estudiados, en comorbilidad con retraso en el desarrollo psicomotor, trastornos del aprendizaje y déficit de atención con hiperactividad.
No obstante, es importante señalar que la literatura científica carece hasta la fecha de revisión de estudios que describan el impacto de la enfermedad en las funciones superiores y en el comportamiento de los pacientes, lo cual vislumbra un nuevo campo de estudio para las neurociencias, y especialmente en lo que concierne al área de la neuropsicología 61,62. Esto abre un abanico de posibilidades para la generación de modelos de estudio de las enfermedades raras que permitan no solo un mayor conocimiento del impacto neurocognitivo de esta enfermedad, sino también el desarrollo de estrategias, técnicas de evaluación y rehabilitación temprana, con el objetivo de mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias.
