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INTRODUCCIÓN
Las colinesterasas son enzimas con la capacidad de hidrolizar ésteres de colina como la acetilcolina en acetato y colina 1-5. En los vertebrados se conocen dos tipos de colinesterasas: la acetilco-linesterasa (AChE) y la butirilcolinesterasa (BChE) 1,6; ambas tienen estructuras muy similares con 65 % de similitud en sus secuencias de aminoácidos 7.
La AChE está presente principalmente en músculo, piel y cerebro, se caracteriza por su importante función en las sinapsis colinérgicas y por tener una elevada actividad catalítica de la acetilcolina (ACh) como consecuencia de su gran afinidad por esta molécula; a diferencia de la BChE, que se encuentra principalmente en plasma e hígado 8, tiene una baja actividad catalítica de la ACh, ya que posee mayor afinidad por péptidos neuroactivos y es considerada una enzima de respaldo que se distribuye ampliamente en plasma y tejidos 3,4,6,7,9,10.
La BChE es también conocida como colinesterasa sérica, colinesterasa plasmática, colinesterasa de tipo S, falsa colinesterasa, colinesterasa inespecífica o pseudocolinesterasa 1,11-14 y se ha identificado que en el humano adulto se encuentra 10 veces más cantidad de BChE que de AChE 9. Entre sus funciones se destaca el papel que tiene en la anestesiología, al ser una enzima que metaboliza relajantes neuromusculares como la succinilcolina (SCH) 1,15.
El primer reporte de parálisis prolongada tras el suministro de una dosis habitual de SCH se presentó en 1953, y posterior a ello, en 1957 se relacionó el cuadro clínico de relajación neuro-muscular prolongada con una variación genética en la BChE causante de su deficiencia, dando a la alteración un carácter hereditario, la cual se presenta aproximadamente en una de cada 3200 a 5000 personas 14-17.
Disponer de una revisión bibliográfica actualizada sobre la deficiencia de BChE es de gran importancia, ya que, al ser una condición poco frecuente, es escasa la información disponible para la comunidad médica. En este sentido, el objetivo de esta investigación es otorgar las herramientas necesarias para que el anestesiólogo y médicos de unidades de cuidados posanestésicos puedan responder adecuadamente frente a una situación clínica que manifieste la deficiencia de la BChE.
ASPECTOS BIOQUÍMICOS Y FISIOLÓGICOS DE LA BUTIRILCOLINESTERASA
La butirilcolinesterasa es una a-glicoproteína que pertenece a la familia de serinas hidrolasas 7,9. Está codificada por el gen BCHE, ubicado en el locus 3q26.1-q26.211,15,17-20, cuya secuencia tiene 4 exones y 3 intrones y una longitud de aproximadamente 64Kb 19,21. Está conformada por 4 cadenas de polipéptidos que en conjunto reúnen un peso molecular cercano a los 345000 Da 1.
Es sintetizada por los hepatocitos en cantidades superiores a las requeridas por el organismo, y una vez producida se libera inmediatamente al plasma, distribuyéndose ampliamente en los tejidos, pero sin unirse a los eritrocitos 11,13,16,18,21. Tiene una vida media de 8 a 12 días y a nivel plasmático puede encontrarse en dos formas: homoméricas, como G1, G2, G3 o G4, o heteroméricas al asociarse con proteínas como G1-Albúmina 7,13,18.
El nombre butirilcolinesterasa fue otorgado a esta enzima por su habilidad para hidrolizar butirilcolina de forma más rápida y eficiente que otros ésteres, sin embargo, también tiene la capacidad de metabolizar ésteres bioactivos presentes en medicamentos y ciertos alimentos 12,22. A pesar de que la BChE metaboliza acetilcolina, no es esencial para el desarrollo adecuado de las funciones colinérgicas 10.
La deficiencia de la BChE puede definirse como una reducción serológica de la enzima y su actividad para hidrolizar moléculas, por unidad de tiempo, la cual es expresada en unidades internacionales 1,14. Es la principal causa de bloqueo neuromuscular prolongado tras la administración de relajantes neuromusculares como la succinilcolina, el suxametonio, el mivacurio, entre otros 2,5,12,15,23. La deficiencia aumenta el riesgo de apnea prolongada, ya que la BChE es la encargada del rápido metabolismo de dichos medicamentos 19,24,25,26,27, cuya duración de acción con niveles normales de BChE es de aproximadamente 10 minutos y con niveles bajos en pacientes homocigotos puede prolongarse hasta 6 horas 19,24-28. No afecta la salud de otras formas, por tanto, las personas pueden vivir con este defecto genético y no saberlo hasta que se le administra succinilcolina o mivacurio 12,29.
Respecto a las funciones fisiológicas de la BChE, se ha observado que se encuentra en mayor medida en el hígado, el sistema nervioso central y periférico, principalmente en el hipotálamo, la amígdala y la glándula hipófisis 9,20,22,30. Tiene capacidad de hidrolizar la acetilcolina principalmente durante el desarrollo embrionario 13; también metaboliza ésteres endógenos y exógenos como la succinilcolina, el mivacurio, el ácido acetilsalicílico, la cocaína, la heroína, el bambuterol y los organofosforados 7,9,11,13,16,30,31.
Actualmente se ha demostrado que la deficiencia de BChE puede prolongar bloqueos neuromusculares y producir intoxicaciones severas cuando se consumen o administran ésteres exógenos 30. Por esta razón se amplió el estudio de sus funciones y se encontró que existe una relación entre la producción de BChE y el metabolismo lipídico; en aquellos pacientes con aumento de triglicéridos, colesterol total y obesidad se observaron altos valores en plasma de BChE, asociados también a un aumento de la resistencia a la insulina y a la presencia de síndrome metabólico 7,18,32. También se identificó una relación entre la desnutrición protéico-energética y niveles bajos de BChE, probablemente producidos por la ausencia de sustratos necesarios para su formación a nivel hepático 7,9,32.
Del mismo modo, se observó que la BChE tiene la capacidad de inactivar la grelina, péptido conformado por 28 aminoácidos 9,33, el cual se libera en el estómago y cumple la función de estimular el consumo de alimentos, el aumento de peso y la homeóstasis energética 32. Se realizó un experimento con ratones knockout con deficiencia de BChE, en los que se encontró que tenían niveles de grelina en plasma más elevados, además de un aumento significativo de peso y triglicéridos 32. Una investigación que apoya esta hipótesis encontró que la circulación de BChE tiene relación con el comportamiento agresivo en ratones, debido a que aquellos con alta concentración plasmática de BChE presentaban una grelina plasmática significativamente reducida y, del mismo modo, fueron menos agresivos; por el contrario, la perdida de BChE provocó un aumento de la grelina y aumentó los instintos de lucha y agresión 10.
Además, se estableció que probablemente la BChE juega un rol importante en el desarrollo de algunos tipos de cáncer, debido a que se encontraron aberraciones en el gen BCHE concomitante-mente con alteraciones en el proceso de proliferación y diferenciación celular, las cuales producen cáncer de cabeza, cuello, boca, cáncer cervical, meningioma, glioma y leucemia 20. Por este motivo se sugirió que la BChE en cantidades elevadas puede cumplir una función antiapoptótica, lo que conlleva a una desregulación del ciclo celular y mayor propensión a desarrollar una neoplasia 20,32. Igualmente se observó que en aquellos pacientes con déficit de zinc hubo un aumento de los niveles de BChE asociados a la presentación de cáncer de mama 20.
Asimismo, se observaron alteraciones en la actividad de la BChE en pacientes que padecen enfermedades neurológicas como alzhéimer, párkinson y trastorno afectivo bipolar 13,30,34-36. En personas con enfermedad de Alzheimer se identificaron valores altos de la BChE principalmente en la corteza, el lóbulo límbico, el hipocampo y la amígdala 7. También se estableció que cuando la actividad de la BCHE se encuentra en el umbral de 7392 IU/L se asocia a la aparición de trastorno bipolar, con una sensibilidad del 58 % y una especificidad del 62 %. Lo anterior resulta de utilidad para predecir el desarrollo de esta enfermedad en pacientes con factores de riesgo 13.
Munir et al. determinaron que la BChE desempeña un papel importante en la fisiopatología de la adicción a la heroína, el hachís y/o el uso de drogas múltiples, ya que fue evidente una mayor actividad de la BChE en muestras de sangre obtenidas de las cohortes con adicción a esta sustancia psicoactiva 37.
Lo anterior advierte que la BChE cumple funciones fisiológicas complejas que aún desconocemos y que son de gran utilidad para el entendimiento del proceso fisiopatológico de muchas enfermedades.
ETIOLOGÍA DE LA DEFICIENCIA DE BCHE
La deficiencia de BChE es una condición patológica que puede ser de origen hereditario o adquirido; siendo más común la deficiencia enzimática de origen genético y de carácter autosómico recesivo 5,11,16,33. Se han observado cuatro mutaciones en el gen BCHE, las cuales originan la deficiencia de la BChE: I373T(I345T), G467S(G439S), W518R(W490R) y L184S (L156S) 21. De igual forma, se han identificado más de 60 polimorfismos que producen variantes anormales de la enzima de tipo cuantitativo o cualitativo 14,17,19. Esto esclarece las diferencias clínicas y bioquímicas entre los individuos homocigotos y heterocigotos, siendo los primeros usualmente más susceptibles y presentan un cuadro clínico más severo posterior a la administración de relajantes neuromusculares 1.
Aunque la deficiencia adquirida de BChE no es tan frecuente, algunas condiciones patológicas o la administración de algunos medicamentos y sustancias pueden producirla 1,11,41. En aquellos pacientes que padecen artritis reumatoide, anemia, epilepsia, mixedema, tétanos, sepsis, hipotiroidismo, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, cáncer, infecciones crónicas, desnutrición, quemaduras, lepra y enfermedad coronaria se puede hallar deficiencia de BChE 1,5,11,18,41,42. Asimismo, varios medicamentos se han asociado con la reducción de la actividad de esta enzima; algunos de ellos son la simvastatina, lovastatina, ciclofosfamida, la metoclopramida, los anticonceptivos orales, el bambuterol, la fenelzina y el pancuronio 1,11,21,33. También compuestos como los organo-fosforados, la rivastigmina, la fisostigmina, los carbamatos, la tetraisopropil pirofosforamisa, los metabolitos secundarios de plantas y hongos como la galantamina, la huperzina y otros alcaloides vegetales se han asociado a la reducción de la concentración sérica de BChE 4,11.
Una condición fisiológica en la que se observa reducción de la BChE es el embarazo, periodo durante el cual descienden los niveles plasmáticos de esta enzima hasta en un 70 %, en aquellas mujeres que sufren el síndrome de HELLP puede descender aún más su concentración plasmática 1,18,21.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA DEFICIENCIA DE BCHE
Se estima que aproximadamente el 24 % de la población humana lleva una variación de nucleótido al menos en un alelo de BChE 16,17,20. La mutacion en el alelo de BChE permite diferenciar heterocigotos y homocigotos, siendo los homocigotos de mayor gravedad 11, en los cuales la parálisis prolongada generalmente solo se observa cuando la actividad de la enzima BChE se reduce al menos en un 50 % 16.
Hay cuatro variantes importantes: la variante atípica (A), Kalow (K), flúor (F) y las silenciosas. De las anteriores, la variante más común en caucásicos es la atípica (c.293A> G, p. Asp70Gly, exón 2, rs1799807), seguida de la variante de Kalow (c.1699G> A, p. Ala539Tyr, exón 4, rs1803274) 16,19,25,30,42.
La mutación en el gen BCHE se presenta aproximadamente en una de cada 3200 a 5000 personas en todo el mundo 43, 1 de cada 2500 a 3000 caucásicos tiene homocigocidad para la variante A 16,25,28,44 y, en general, aproximadamente 1 de cada 25-50 son heterocigotos 11. Los individuos homocigóticos para la variante atípica representan cerca del 0,01 % de la población; los homocigotos resistentes a flúor representan el <0,001 %; la variante Kalow está presente en 1,5 % de la población, y los homocigotos de tipo silencioso ocurren con una frecuencia de 0,008 %; en cada una de estas alteraciones se genera la reducción de la actividad enzimática en un 70, 60, 30 y casi 100 %, respectivamente 33.
La BChE clasificada como silenciosa hace referencia a una variante con disminución drástica de la expresión de la actividad BChE que puede llegar a ser nula 16 y es un fenotipo muy raro heterogéneo que se encuentra en 1 de cada 100 000 personas de ascendencia europea 5,25,33 y en hasta 1: 25 en esquimales, vaisias, persas y comunidades judías, en donde en general es más frecuente la deficiencia de la enzima a causa de cualquier variante 11,15,20,33. Aproximadamente 1 de cada 10 judíos persas es heterocigoto para una única mutación puntual en el gen BCHE, por lo tanto, la incidencia general entre los judíos persas es 1 en 400 individuos 28. Por otro lado, en la población danesa, el 2,5-4 % es heterocigótico y 0,04 % homocigoto para la variante A 25. Actualmente no existen datos epidemiológicos acerca de presencia de estas variantes en población mestiza o latina.
FISIOPATOLOGÍA DEL BLOQUEO NEUROMUSCULAR PROLONGADO POR DEFICIENCIA DE BCHE
La SCH es el fármaco de elección para procedimientos que requieran parálisis muscular rápida y de corta duración; es usada para facilitar la intubación endotraqueal en pacientes sometidos a procedimientos de emergencia que presenten riesgo de regurgitación esofágica, o de aspiración, también en una cirugía neuromuscular y terapia electroconvulsiva 14,16,19,39.
La SCH ejerce su acción uniéndose a los receptores nicotínicos postsinápticos y bloquea la transmisión del impulso nervioso, lo que resulta en una excitación repetitiva del músculo esquelético en un corto periodo de tiempo 39. Dicha excitación se manifiesta con fasciculaciones musculares transitorias 14, sin embargo, debido a que es un agente bloqueante neuromuscular despolarizante, inducirá las fasciculaciones y posteriormente parálisis flácida 19. La SCH paraliza los músculos respiratorios, pero no interfiere con la contracción del músculo cardiaco, por lo tanto, los pacientes a los que se administra requieren ventilación mecánica y vigilancia permanente el tiempo de relajación neuromuscular 19.
El 90 % de la SCH es hidrolizada rápidamente por la BChE a succinilmonocolina, ácido succínico y colina, lo cual reduce drásticamente la cantidad de SCH que alcanza la placa terminal del nervio 5,19,41. La duración del bloqueo neuromuscular está determinada por la tasa del metabolismo de BChE en el plasma, y a diferencia de la AChE, esta no está presente en la hendidura sináptica de la unión neuromuscular, por lo cual la SCH se hidroliza mucho más lento 14,19.
La deficiencia de la actividad enzimática de BChE produce un aumento en la vida media de la SCH 1,11,16,41, lo que se manifiesta clínicamente como una parálisis neuromuscular prolongada seguida de apnea 12,14. En el resto de pacientes que no han sido expuestos a ésteres exógenos o a SCH la deficiencia de BChE no se manifiesta clínicamente 1,11,39.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL BLOQUEO NEUROMUS-CULAR PROLONGADO POR DEFICIENCIA DE BCHE
El cuadro clínico del bloqueo neuromuscular prolongado se caracteriza por una relajación muscular que persiste y que no concuerda con el tiempo de acción de la SCH; esta manifestación usualmente se observa cuando la actividad enzimática de la BChE está disminuida en un 50 % o más 16,45. La hipoventilación, los movimientos respiratorios descoordinados y la apnea son otros signos clínicos del bloqueo neuromuscular prolongado, los cuales evidencian una insuficiencia respiratoria aguda 25. Por lo anterior es importante que en la práctica clínica, al finalizar un procedimiento quirúrgico en el que se haya administrado SCH, se observe la recuperación de la contracción del diafragma, el reflejo tusígeno y los movimientos respiratorios espontáneos, para posteriormente realizar la extubación del paciente 25.
La parálisis neuromuscular prolongada puede durar de 3-6 horas en pacientes con mutaciones homocigotas 25,28; en pacientes con mutaciones heterocigotas la duración del bloqueo usualmente es de 6-40 minutos 1,28). En pacientes heterocigotos, las manifestaciones clínicas de la deficiencia de BChE solo se presentarán en el 50 % de ellos 28.
DIAGNÓSTICO DE LA DEFICIENCIA DE BCHE
El diagnóstico de esta deficiencia enzimática debe ir orientado, en primera instancia, a la identificación de su cuadro clínico 1,16. La cuantificación bioquímica y molecular de la enzima está determinada por la variabilidad individual (sexo, edad, niveles de estrógenos, etc.) 5,12. El monitoreo neuromuscular permite la sospecha oportuna de la deficiencia de BChE, lo cual reduce la morbimortalidad y evita complicaciones 28,42,44. Respecto al cribado preoperatorio sistemático de la enzima, no se considera necesario, debido a la baja prevalencia de este trastorno y a los altos costos de su análisis 5.
El método más utilizado para identificar las variantes fenotípicas atípicas de la BChE es la prueba de inhibición de dibucaína, dado que permite cuantificar la actividad enzimática de la BChE en el suero, lo que permite calcular el "número de dibucaína" 43, el cual corresponde al porcentaje de ésteres que son hidrolizados por la BChE después de su inhibición con dibucaína, considerándose como normal un valor >80%; en consecuencia, entre menor sea el número, mayor es la deficiencia de la enzima19,39. Con el mismo principio también se pueden determinar los porcentajes de inhibición de fluoruro, cloruro, urea y succinilcolina 11,16,30.
Otro método diagnóstico consiste en establecer si hay un defecto cuantitativo de la función enzimática mediante la determinación del valor de BChE en plasma, que se considera normal si está en el rango de 4796,3-10321,1 IU/L según un estudio hecho en Colombia 46, pero varía según el laboratorio y la variabilidad interindividual, encontrándose 3200-7500 UI/L; 4200-13000 IU/L para portadores del alelo rs1803274 A; 5768,2-11180,4 IU/L en portadores del alelo rs1803274 GG 5,46.
Los análisis genéticos no se realizan de forma rutinaria, pero son empleados para identificar los portadores de alelos atípicos 16,44. La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es una tecnología que permite identificar correctamente y de forma más exacta las variantes cualitativas y cuantitativas del gen BCHE, sin embargo, esta solo se utiliza con fines investigativos 11,12.
TRATAMIENTO DEL BLOQUEO NEUROMUSCULAR PROLONGADO POR DEFICIENCIA DE BCHE
Debido a que no existe un tratamiento curativo para esta deficiencia, el manejo está enfocado en realizar soporte ventilatorio a los pacientes con relajación neuromuscular prolongada posterior a la administración de SCH o de ésteres exógenos, hasta que el medicamento empleado se metabolice por completo 25,42,47. Se considera que las intervenciones generan un riesgo innecesario para el paciente, por tal razón se recomienda dejar que este se recupere espontáneamente 5,16. El tiempo de recuperación depende de cada individuo, ya que se debe tener en cuenta su componente genético y los factores de riesgo para una deficiencia de BChE adquirida 12. Si el paciente se encuentra consciente, se tranquiliza con una adecuada comunicación, sin embargo, se recomienda que se realice una sedación para evitar ansiedad o mayor disconfort durante el tiempo de recuperación 1,11,14,42.
La administración de plasma fresco congelado es controversial, debido a las múltiples unidades que deben ser administradas y al riesgo que tiene el paciente de contraer una infección 12,27,47. La administración de BChE de origen humano o recombinante ha demostrado acortar el tiempo de recuperación; a pesar de ello, actualmente no es una opción viable, debido a la dificultad de producción y su alto costo 5,48. No se recomienda el uso de neostigmina, debido a que el paciente puede desarrollar un bloqueo neuromuscular fase I prolongado e intenso, así como falla renal por su acumulación 28,49,59. De igual forma, la administración de piridostigmina está contraindicada, debido a que inhibe la BChE, alargando, de esta forma, la recuperación del paciente 5,25.
Una vez identificada la deficiencia de BChE, se debe informar al paciente para que porte un documento, tarjeta o pulsera donde se describa esta patología para futuras intervenciones quirúrgicas 12,14,16. Se debe garantizar una adecuada educación para el paciente y su familia, proporcionando información específica sobre las consecuencias de usar un fármaco metabolizado por BChE; cualquier caso nuevo debe ser notificado al centro de farmacovigilancia correspondiente 5,51,52,53.
CONCLUSIONES
Un bloqueo neuromuscular prolongado en el contexto de una intervención quirúrgica que haya requerido el uso de succinilcolina debe despertar la sospecha del equipo médico de encontrarse frente a un paciente con deficiencia de BChE. Una vez identificado el cuadro clínico, será necesario confirmarlo con uno de los métodos diagnósticos expuestos anteriormente y después iniciar el manejo con soporte ventilatorio hasta que el paciente se recupere espontáneamente. Asimismo, es necesario determinar si el origen de la deficiencia de la BChE es genético, con el in de prevenir esta complicación en los familiares del paciente, o si es de origen adquirido, para identificar y retirar el agente etiológico de la misma.
