Introducción

La enfermedad coronaria es la causa principal de muerte en los países desarrollados, donde presenta, además, una elevada incidencia¹. Son necesarios su diagnóstico y tratamiento precoz para disminuir su mortalidad, especialmente en los casos en que cursa como síndrome coronario agudo²,³. Se estima que menos de un 30-40% de los pacientes que acuden al servicio de urgencias con dolor torácico agudo tienen en realidad un síndrome coronario agudo⁴-⁶. Determinar qué pacientes presentan un síndrome coronario agudo frente a otras etiologías de dolor torácico agudo es un reto, en especial en aquellos que no presentan síntomas típicos o cuyo electrocardiograma (ECG) no es diagnóstico o tienen patrones anormales en ECG previos.

Aunque se han estudiado varios biomarcadores útiles para el diagnóstico y la estratificación del riesgo de los pacientes con síndrome coronario agudo (como la creatina cinasa, la mioglobina y el péptido natriurético cerebral), la determinación de las troponinas cardiacas de alta sensibilidad (hs-cTnI) es en la actualidad el biomarcador de elección para establecer el diagnóstico de infarto agudo de miocardio (IAM)²,³,⁷.

Aun así, se necesita otro marcador para el diagnóstico y el pronóstico del síndrome coronario agudo, por diversas razones. Los valores séricos de troponina cardiaca tienen un ascenso inicial en sangre periférica pasadas 3 a 4 horas tras del IAM (menor tiempo en caso de hs-cTnI), con un pico máximo a las 24 horas del inicio del IAM, y pueden persistir elevados hasta pasadas 2 semanas del evento isquémico; lo anterior supone un problema en determinados escenarios clínicos, como en el reinfarto precoz o en casos de elevada sospecha clínica de síndrome coronario agudo con valores de troponina normales. Por ello, se recomienda la determinación de una segunda troponina cardiaca sérica pasadas 3 horas de la primera (1 hora en caso de hs-CTnI) para confirmar o descartar la presencia de un síndrome coronario agudo, y de IAM en su caso; en este sentido, un segundo biomarcador podría acortar el tiempo hasta el diagnóstico²,⁷. Existen otras enfermedades que pueden simular un síndrome coronario agudo, con o sin alteraciones en el ECG e incluso con elevación de los niveles de troponina cardiaca sérica¹,²,⁸. Actualmente, con la mejoría de la sensibilidad y la especificidad de los test de troponina, los falsos positivos no deberían ser un problema⁹.

El factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) es producido por las células estromales y se elimina de la circulación a través del hígado. Inicialmente fue identificado como un mitógeno de los hepatocitos y luego se ha objetivado que posee también otros efectos en varios tipos celulares: regenerativos, antiapoptóticos y antifibróticos¹⁰. En los estudios clínicos se ha observado que los niveles plasmáticos de HGF presentan un ascenso precoz en los pacientes con IAM, seguido de un rápido descenso en las primeras 24 horas tras el IAM, para posteriormente mantenerse estables durante hasta 1 año del evento¹¹-¹³. En otros estudios se ha observado que los niveles de HGF son un marcador de arteriosclerosis¹⁴ e IAM¹⁵, y se ha asociado a un peor pronóstico en pacientes con síndrome coronario agudo¹¹. Ninguno de estos estudios ha comparado los niveles de HGF con las cifras de troponina en pacientes con síndrome coronario agudo.

El objetivo principal de este estudio es determinar la utilidad clínica y diagnóstica de la determinación del HGF en pacientes con dolor torácico agudo y elevación de la troponina de alta sensibilidad para detectar los casos de síndrome coronario agudo. El objetivo secundario es determinar el valor pronóstico de mortalidad a 1 año de seguimiento de los niveles de HGF determinados al ingreso.

Método

Se trata de un estudio prospectivo y observacional realizado en un hospital universitario en Madrid, España, durante un periodo de 8 meses. Fue aprobado por el Comité de Ética y Ensayos Clínicos del Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Los pacientes incluidos firmaron su consentimiento por escrito. Ninguno de los investigadores ni los pacientes incluidos en el estudio recibieron dinero ni incentivos materiales por su participación. Tampoco se recibió soporte logístico ni financiación fuera del gasto propio de los servicios del hospital implicados en el estudio.

Se incluyeron todos los pacientes que de manera consecutiva acudieron al servicio de urgencias del hospital con sospecha de síndrome coronario agudo y que dieron su consentimiento para el estudio (dolor torácico agudo y elevación de la hs-cTnI > 0.05 ng/ml). Se excluyeron los pacientes menores de 18 años, con enfermedad en fase terminal, esperanza de vida menor de 1 año o que denegaran su consentimiento para participar en el estudio.

El diagnóstico final fue establecido por el cardiólogo responsable del enfermo, sin relación con este estudio, de acuerdo con la historia clínica, el ECG, el ecocardiograma y la determinación de troponina cardiaca según las guías internacionales del síndrome coronario agudo²,³,⁷.

De cada paciente se recolectaron características demográficas, factores de riesgo de síndrome coronario agudo, antecedente de síndrome coronario agudo, enfermedades concomitantes, tratamiento actual, escalas de riesgo GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events)¹⁶ y TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction)¹⁷, y mortalidad hospitalaria y al año. El seguimiento se realizó mediante revisión de la historia clínica o llamada telefónica al año, o ambos.

Tras su inclusión en el estudio, se identificaron y recuperaron las muestras de sangre tomadas en urgencias en el momento de la valoración inicial para su análisis. Se obtuvieron muestras de plasma tras centrifugación de las muestras de sangre (tomadas en heparina-litio BD Vacutanier^®) durante 7 minutos a 3500 r.p.m., que fueron divididas en alícuotas de 0.5 ml y almacenadas congeladas a −40 °C para la posterior determinación del HGF. La cuantificación de la troponina de alta sensibilidad se realizó en muestras de plasma en el momento de la valoración en urgencias mediante el analizador ADVIA Centaur XP^® TnI-Ultra^® (Siemens), realizándose determinaciones seriadas posteriores cada 6 horas hasta alcanzar el pico máximo. La concentración mínima medible con el uso de este test, que presenta un coeficiente de variación < 10%, es de 30 ng/l. El HGF se midió en las muestras de plasma descongeladas tomadas en el momento de su evacuación en urgencias mediante ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (Abcam^®). El nivel mínimo de detección fue de 3 pg/ml, con un coeficiente de variación del 10%. La determinación de la creatina cinasa se realizó también en el momento de la evaluación en urgencias y procesada en el analizador ADVIA Chemistry 1800 (Siemens).

El objetivo primario del estudio fue establecer la relación entre los niveles séricos de HGF y el diagnóstico de síndrome coronario agudo en pacientes no seleccionados que presentaban dolor torácico agudo y niveles elevados de hs-cTnI.

Los objetivos secundarios fueron determinar la relación entre los niveles de HGF y la mortalidad hospitalaria y al año, así como los factores relacionados con la mortalidad a 1 año en estos pacientes.

Para el análisis estadístico se determinó qué variables cuantitativas presentaban una distribución normal mediante el test de Kolmogórov-Smirnov. Aquellas variables cuantitativas que presentaron una distribución normal se expresan como media ± desviación estándar y se compararon con el test t de Student; en caso contrario, se describen como mediana y rango intercuartílico (IQR), y se compararon mediante el test de Mann-Whitney. Las variables cualitativas se expresan como porcentajes y se compararon con el test de chi al cuadrado.

Se estableció como nivel de significación estadística una p < 0.05, usando contraste bilateral, y los resultados se expresan con un intervalo de confianza del 95% (IC95%).

La eficacia diagnóstica del HGF se ha evaluado mediante su sensibilidad, especificidad, índice de probabilidad y valores predictivos positivo y negativo.

Se construyó un modelo de regresión logística para el análisis multivariado con el fin de identificar los factores asociados con la mortalidad al año de seguimiento. Primero se realizó un análisis univariado de las principales variables recogidas para evaluar de manera individual su significación estadística frente a la mortalidad al año; aquellas que tuvieron significación estadística fueron incluidas en un modelo inicial para un análisis de regresión logística múltiple paso a paso hacia adelante. Los resultados se expresan como razón de disparidad con su IC95%.

El análisis estadístico fue llevado a cabo con el programa estadístico SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, Illinois).

Resultados

Se incluyeron en total 303 pacientes en el estudio. La edad media fue de 76 años (64-85 años) y la mayoría eran varones (56.1%). El factor de riesgo para síndrome coronario agudo más frecuente fue la presencia de hipertensión arterial (75.2%), seguido del tabaquismo (47.9%) y la dislipidemia (45.9%) (Tabla 1).

Discusión

En este estudio se observa que la determinación del HGF sérico en el momento de la valoración en urgencias en pacientes no seleccionados con dolor torácico prolongado y elevación de la hs-cTnI no permite confirmar ni descartar la presencia de síndrome coronario agudo. Nuestros resultados sugieren que la determinación del HGF podría ser un biomarcador para predecir la mortalidad al año de seguimiento en esta población de pacientes, junto con la edad y una puntuación elevada en la escala de riesgo de GRACE¹⁶, independientemente de si se confirma el diagnóstico o no de síndrome coronario agudo. Por consiguiente, la determinación conjunta del HGF y la hs-cTnI podría ser útil para estratificar mejor el riesgo y el manejo de estos pacientes.

Varios estudios han demostrado que los niveles de HGF son superiores en los pacientes con síndrome coronario agudo frente a los encontrados en voluntarios sanos¹⁸-²¹, aunque sin diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes con IAM o angina inestable¹⁸. Estos niveles alcanzan un pico máximo al ingreso por IAM, permanecen estables durante 7 días y descienden de forma gradual posteriormente¹²,²⁰. Solo un estudio ha encontrado una correlación entre los niveles precoces de HGF y la extensión del IAM²⁰. Sin embargo, cuando se comparan los niveles séricos de HGF en los pacientes con enfermedad cardiaca isquémica o sin ella, los resultados con contradictorios. Algunos estudios¹⁵,²¹,²² muestran que los niveles de HGF son significativamente superiores en los pacientes con IAM o angina inestable frente a los de aquellos con angina de esfuerzo estable²¹, astenia neurocirculatoria²² u otras enfermedades cardiacas¹⁵, lo que sugiere que puede ser una herramienta útil para realizar el diagnóstico diferencial en estos pacientes. Sin embargo, otros autores, como es nuestro caso, han encontrado que, aunque los niveles de HGF están elevados en los pacientes con síndrome coronario agudo, también están elevados en los pacientes con dolor torácico debido a otras causas no relacionadas con isquemia arterial coronaria, como insuficiencia cardiaca de origen no isquémico²³, disección aórtica aguda o tromboembolia pulmonar²⁴, sin diferencias en los niveles séricos de HGF entre los diferentes subgrupos.

Algunos autores postulan que la elevación de los niveles de HGF encontrados en los pacientes con isquemia miocárdica se debe a la presencia de una respuesta inflamatoria que aparece tras la isquemia aguda. Otros investigadores que apoyan esta teoría han demostrado la existencia de una correlación entre los niveles séricos de HGF y los niveles de proteína C reactiva en los pacientes con IAM o angina inestable¹⁸,²⁰. Sin embargo, Soeki, et al.¹⁹ encontraron que, en los pacientes con IAM, la elevación de los niveles de HGF se debe mayoritariamente a fuentes no cardiacas, ya que la concentración de HGF que hallaron en el seno coronario no difiere de la encontrada en muestras periféricas. La respuesta inflamatoria puede ser mayor en otras patologías que también inducen dolor torácico diferentes del síndrome coronario agudo, unido al hecho de que el HGF es un marcador de daño en el tejido vascular humano¹⁰,²⁵,²⁶, lo que puede explicar los elevados niveles séricos de HGF encontrados en otras enfermedades, como ocurre en la hipertensión arterial sistemica²⁷, la enfermedad arterial periférica sintomática²⁸, la fibrilación auricular²⁹ y la falla renal aguda³⁰.

Nuestros resultados sugieren que, en los pacientes con dolor torácico agudo con elevación de la hs-cTnI, los niveles plasmáticos de HGF > 421 pg/ml, la edad y una puntuación en la escala GRACE¹⁶ > 118 pueden identificar a aquellos con mayor riesgo de haber fallecido al año de seguimiento. Entre los pacientes con síndrome coronario agudo, los niveles elevados de HGF se asocian a un peor pronóstico. Nuestros hallazgos son similares a los de otros estudios que han demostrado la existencia de una relación directa entre la elevación de los niveles de HGF y la presencia de mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos serios durante el seguimiento¹¹,¹³,³¹. También se ha asociado la elevación de los niveles séricos de HGF con la mortalidad en pacientes con falla cardiaca avanzada²³. En cambio, Heeschen, et al.³² encontraron que los niveles elevados de HGF en pacientes con angina inestable refractaria se asociaban con menor mortalidad y menor tasa de IAM a los 6 meses, aunque en su estudio los pacientes con niveles mayores de HGF tenían, con mayor frecuencia, circulación coronaria colateral y llenado retrógrado parcial o completo en la coronariografía.

Los niveles séricos elevados de HGF se han asociado a un peor pronóstico en otros escenarios clínicos; por ejemplo, el desarrollo de lesiones arteriales coronarias en pacientes con enfermedad de Kawasaki³³, el rechazo del injerto en el trasplante cardiaco³⁴, la menor supervivencia en determinados tipos de cáncer³⁵-³⁷, el aumento de la mortalidad en la insuficiencia cardiaca avanzada²³ y la menor probabilidad de recuperación en pacientes con hemiparesia tras un ictus³⁸. Se ha informado de que los pacientes con algunos tipos de cáncer (carcinoma pulmonar de célula pequeña, cáncer colorrectal metastásico, cáncer de ovario) que presentan niveles elevados de HGF presentan menor surpervivencia³⁵-³⁷. Un estudio ha observado que los niveles séricos de HGF y de factor de crecimiento placentario son factores predictores independientes de mortalidad a 10 años por todas las causas, por enfermedad cardiovascular y por cáncer en la población general³⁹. También se ha reportado que los niveles séricos de HGF son mayores en los pacientes en hemodiálisis crónica, con carcinoma hepatocelular, en estadios avanzados de cirrosis hepática y con hepatitis crónica⁴⁰-⁴². Se desconoce el mecanismo fisiopatológico subyacente a estos hallazgos, pero se cree que está relacionado con el daño vascular asociado en estas patologías. En estudios con animales se ha sugerido la presencia de un mecanismo endocrino relacionado con el HGF que interviene en la reparación tisular o la regeneración de los tejidos dañados²⁵,²⁶. Adicionalmente, podría estar relacionado con la síntesis de HGF por las células lisas musculares y los fibroblastos en los tejidos vasculares dañados por la respuesta inflamatoria generada⁴³. Otro mecanismo posible es la activación aberrante del Met a través del HGF. El Met es un receptor transmembrana de la tirosina cinasa que es sobreexpresado en muchos tumores sólidos y que se asocia con un aumento de la movilidad, la migración, la invasión y la angiogénesis en diversos modelos tumorales⁴⁴,⁴⁵.

Nuestros resultados confirman la utilidad de la escala de riesgo GRACE¹⁶, pues en este estudio se correlaciona con un peor pronóstico, no solo en pacientes con síndrome coronario agudo, sino también en aquellos con dolor torácico agudo y elevación de la hs-cTnI de origen no isquémico coronario. Como sabemos, la escala GRACE¹⁶ estratifica el riesgo de mortalidad a los 6 meses en pacientes con síndrome coronario agudo basándose en un estudio prospectivo y multicéntrico que realizó un registro global de pacientes con síndrome coronario agudo¹⁶,¹⁷. Se ha estudiado el valor pronóstico de la escala GRACE¹⁶ en pacientes con dolor torácico agudo en servicios de urgencias. Chen, et al.⁴⁶ compararon el valor pronóstico de cuatro escalas diferentes y observaron una puntuación en la escala GRACE¹⁶ ≥ 160, que predice un resultado seguro a los 6 meses de seguimiento (especificidad del 91.9%, sensibilidad del 64.1% y área bajo la curva [AUC] 0.843). Lyon, et al.⁴⁷ demostraron que tanto la escala GRACE¹⁶ como la TIMI¹⁷ son efectivas para estratificar el riesgo en los pacientes con dolor torácico en los servicios de urgencias, con un AUC de 0.80 para la escala GRACE y de 0.78 para la TIMI¹⁷. No hay datos sobre el valor pronóstico de la escala GRACE¹⁶ en pacientes sin dolor torácico no secundario a síndrome coronario agudo. Es interesante que en nuestro estudio encontramos que la puntuación en la escala GRACE¹⁶ fue más alta en los pacientes sin síndrome coronario agudo, y se asociaba a una mayor mortalidad al año de seguimiento en el análisis univariado en los pacientes con dolor torácico agudo y elevación de la hs-cTnI. Esto no solo puede deberse a que esta escala recoge la edad, la presencia de IAM previo, la insuficiencia cardiaca, los cambios en el segmento ST y la elevación de las enzimas cardiacas, como la escala TIMI¹⁷, sino también al tratamiento recibido, la presencia de falla renal aguda y la gravedad de la enfermedad basada en la exploración clínica. En nuestro estudio, cerca del 60% de los pacientes sin síndrome coronario agudo tenían sepsis, shock séptico o insuficiencia cardiaca grave, lo que puede explicar la relación encontrada entre la puntuación en la escala GRACE¹⁶ y el pobre pronóstico.

Este estudio presenta varias limitaciones. Primero, las muestras para el estudio del HGF fueron obtenidas a la llegada a urgencias, con un tiempo de evolución variable desde el inicio del dolor (incluso a veces indeterminado debido a la imprecisión de la clínica referida por el paciente); así pues, los cambios rápidos iniciales de los niveles séricos observados en los pacientes con IAM pueden afectar a los resultados obtenidos. A esto se suma que solo se determinó al ingreso, sin seriación de las determinaciones. No se evaluó la respuesta inflamatoria, por lo que no se puede correlacionar con los niveles de HGF, y tampoco permite explicar por qué los pacientes que fallecen durante su estancia hospitalaria presentan niveles séricos superiores de HGF. No se aplicaron escalas de gravedad de la enfermedad, como la escala APACHE II⁴⁸ o la SOFA⁴⁹, que podrían explicar la mortalidad observada en nuestro estudio. Como marcador pronóstico que es, no se ha realizado un estudio de costos amplio y adecuado que permita evaluar su eficacia en términos de costo-efectividad, el cual sería interesante realizar de cara a evaluar su utilidad en la práctica clínica. Actualmente, el precio del kit comercial en Europa es de 552 euros para 96 test.

Por otro lado, la fuerza de este estudio se basa en que se muestran datos obtenidos en el mundo real, en condiciones reales de práctica clínica, como refleja la gran tasa de pacientes valorados en urgencias por dolor torácico agudo que presentan elevación de la hs-cTnI, sin deberse a un síndrome coronario agudo, como describen otros autores¹,²,⁴-⁶,⁸.

En conclusión, en pacientes con sospecha de IAM (dolor torácico prolongado y elevación de la hs-cTnI), la determinación de los niveles séricos de HGF no permite confirmar ni descartar la presencia de un IAM. A pesar de ello, nuestros resultados sugieren que podría ser un buen biomarcador para predecir la mortalidad hospitalaria y al año de seguimiento en estos pacientes, junto con la edad y la escala GRACE¹⁶.