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Introducción
La incidencia de tromboembolia venosa (TEV) en pacientes pediátricos ha aumentado en los últimos 20 años debido a la aparición de tratamientos e intervenciones quirúrgicas que prolongan la vida de pacientes con enfermedades crónicas o por condiciones clínicas que hace algunas décadas eran consideradas incompatibles con la vida1,2.
A diferencia de los adultos, el 95% de los episodios de TEV en niños son secundarios a un factor de riesgo identificable. El uso de catéter venoso central (CVC) se considera uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de trombosis venosa profunda (TVP) en niños3. Los casos de TEV, en aproximadamente el 90% de los recién nacidos y más del 50% de los niños están asociados a un CVC4. También se consideran otras condiciones para anticoagulación pediátrica, como cirugías de corrección de cardiopatías congénitas, cáncer y reemplazo valvular cardíaco1.
Se ha intentado extrapolar la evidencia aportada por diferentes estudios en población adulta sobre el uso de anticoagulantes a la población pediátrica5; sin embargo, es importante tener en cuenta las características diferenciales que existen entre estas dos poblaciones, entre ellas: 1) el sistema de coagulación se considera inmaduro en niños menores de 1 año; 2) la vía de administración del anticoagulante en pacientes de esta edad es compleja, ya sea oral o subcutánea; y 3) la polifarmacia en pacientes pediátricos críticamente enfermos o con múltiple comorbilidad incrementa el riesgo de sangrado y de trombosis debido a las interacciones medicamentosas6,7.
Para el tratamiento de la TEV en la población pediátrica, los anticoagulantes empleados son heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular (HBPM) y antagonistas de la vitamina K, principalmente warfarina8. La HBPM es la preferida en entornos tanto hospitalarios como ambulatorios, debido a que su farmacocinética es menos variable en comparación con la heparina no fraccionada, por lo que requiere menos ajustes y una monitorización menos estricta; sin embargo, la aplicación inyectada diaria es una desventaja en los pacientes pediátricos1. Los antagonistas de la vitamina K tienen numerosas interacciones farmacológicas y un índice terapéutico muy estrecho que aumenta el riesgo de hemorragia grave9, pero su vía de administración oral es una ventaja en la población pediátrica.
A pesar de que existen pautas de tratamiento recomendadas para el manejo de la anticoagulación pediátrica10, aún no hay suficiente evidencia e información para la creación de un protocolo específico de manejo en esta población11. De igual forma, dadas las limitaciones acerca del uso de los anticoagulantes clásicos (antagonistas de la vitamina K y heparinas) en pediatría, hay un gran interés por los anticoagulantes orales directos; no obstante, los estudios clínicos con estos medicamentos en población pediátrica aún deben esclarecer si tienen un balance positivo respecto a eficacia y seguridad en los diferentes grupos de edad8.
Teniendo en cuenta que la Fundación Valle del Lili es un centro de referencia de servicios de alta complejidad en Colombia y Latinoamérica, existe la necesidad de documentar y recopilar datos sobre la experiencia con pacientes pediátricos de la Clínica de Anticoagulación. Este estudio sirve como punto de partida para la realización de investigaciones futuras, que permitan determinar la dosificación óptima de un anticoagulante y establecer o identificar posibles interacciones farmacológicas, efectos adversos, complicaciones, desenlaces y seguimiento, entre otros.
Método
Se llevó a cabo un estudio de tipo descriptivo en el cual se incluyeron 43 pacientes menores de 18 años seguidos por la Clínica de Anticoagulación de la Fundación Valle del Lili atendidos desde el 1 de enero de 2011 hasta julio de 2019. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética e Investigación Biomédica de la Fundación Valle del Lili. Teniendo en cuenta que no se realizaron intervenciones adicionales con propósito del estudio y únicamente se hizo recolección de la información de cada paciente, este estudio no requirió el diligenciamiento de consentimiento informado.
Se revisó la historia clínica de cada paciente inscrito en el servicio de Clínica de Anticoagulación de la institución en busca de los datos requeridos para este estudio; los datos fueron ingresados a una base de datos personalizada, la cual es administrada y protegida por el Centro de Investigaciones Clínicas de la Fundación Valle del Lili.
Entre las limitaciones observadas cabe resaltar que la base de datos utilizada cuenta con varios digitadores debido a que se corren diferentes estudios a partir de la misma base de datos, lo cual puede presentar un sesgo para los resultados. Sin embargo, se realizaron controles durante la recolección de datos para asegurar, en lo posible, una buena calidad de los mismos.
Para el procesamiento y el análisis de los datos se utilizaron las herramientas de la estadística descriptiva; las variables categóricas se presentaron en frecuencias y porcentajes. Para el análisis de datos se utilizó el programa Stata 12.1.
Resultados
Se registró información de 43 pacientes pediátricos, de los cuales 26 (60%) corresponden a mujeres, 40 (93%) son de raza mestiza y tan solo 2 (5%) provienen de zonas rurales (Tabla 1). Entre los antecedentes patológicos más prevalentes se incluyen 12 valvulopatías cardíacas (28%), siendo la más común la estenosis aórtica grave (4 pacientes); la cirugía valvular aórtica se presentó en el 14% y la cirugía valvular mitral en 5 pacientes (11%). Otros antecedentes patológicos fueron estado hipercoagulable en 7 pacientes (16%), hipertensión arterial en 7 pacientes (16%), insuficiencia cardíaca en 6 pacientes (14%) y cáncer en 4 pacientes (9%) (Tabla 2).
Tabla 1 Caracterización sociodemográfica
| Características sociodemográficas | n = 43 |
|---|---|
| Edad, años* | 9.8 ± 5.2 |
| Sexo, n (%) | |
| Femenino | 26 (60) |
| Masculino | 17 (40) |
| Raza, n (%) | |
| Mestizo | 40 (93) |
| Blanco | 2 (5) |
| Afrodescendiente | 1 (2) |
| Procedencia, n (%) | |
| Urbano | 41 (95) |
| Rural | 2 (5) |
*Promedio ± desviación estándar.
Tabla 2 Antecedentes patológicos
| Antecedentes | n = 43 |
|---|---|
| Estado hipercoagulable/trombofilia, n (%) | 7 (16) |
| Enfermedad renal crónica, n (%) | 2 (5) |
| Insuficiencia cardíaca crónica, n (%) | 6 (14) |
| FEVI disminuida | 4 |
| FEVI preservada | 2 |
| Valvulopatías, n (%) | 12 (28) |
| Insuficiencia aórtica grave | 3 |
| Estenosis aórtica grave | 4 |
| Insuficiencia mitral grave | 3 |
| Estenosis mitral grave | 2 |
| Cirugía valvular aórtica, n (%) | 6 (14) |
| Plastia | 4 |
| Prótesis mecánica | 2 |
| Cirugía valvular mitral, n (%) | 5 (11) |
| Prótesis mecánica | 4 |
| Prótesis biológica | 1 |
| Otra valvulopatía grave, n (%) | 4 (9) |
| Tricúspide | 1 |
| Pulmonar | 3 |
| Hipertensión arterial sistémica, n (%) | 7 (16) |
| Diabetes mellitus, n (%) | 2 (5) |
| Enfermedad coronaria, n (%) | 3 (7) |
| Cáncer, n (%) | 4 (9) |
| Accidente cerebrovascular isquémico, n (%) | 3 (7) |
FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo.
La indicación para anticoagulación incluyó principalmente cardiopatías congénitas en 9 casos (21%), prótesis valvulares mecánicas (21%; aórtica en 5 pacientes y mitral en 4 pacientes) y TVP en 6 casos (14%) (Tabla 3). En 3 pacientes con antecedente de TVP se identificaron factores de riesgo asociado a TVP, los cuales incluyen hospitalización en los 3 meses previos al evento de TEV en 1 paciente (2%), cirugía en los 3 meses previos en 1 paciente (2%) y uso de CVC en la ubicación anatómica de la TVP (braquial) en 1 paciente (2%) (Tabla 4).
Tabla 3 Indicaciones médicas para el inicio de anticoagulación
| Indicaciones | n = 43 |
|---|---|
| Fibrilación auricular (%) | 1 (2) |
| No valvular | 1 |
| Prótesis valvular mecánica (%) | 9 (21) |
| Aórtica | 5 |
| Mitral | 4 |
| Prótesis valvular biológica (%) | 2 (4) |
| Aórtica | 2 |
| Trombosis venosa profunda (%) | 6 (14) |
| Tromboembolia pulmonar (%) | 3 (7) |
| Hipertensión pulmonar, n (%) | 3 (7) |
| Enfermedad cerebrovascular, n (%) | 3 (7) |
| Trombosis venosa cerebral, n (%) | 3 (7) |
| Foramen oval permeable, n (%) | 3 (7) |
| Cardiopatía congénita, n (%) | 9 (21) |
Tabla 4 Factores de riesgo asociados a tromboembolia venosa
| Factores de riesgo asociados a TEV | n = 43 |
|---|---|
| Otra cirugía en los 3 meses previos a TEV, n (%) | 1 (2) |
| Hospitalización en los 3 meses previos a TEV, n (%) | 1 (2) |
| Catéter venoso central en el lugar de TEV, n (%) | 1 (2) |
TEV: tromboembolia venosa.
El principal tratamiento anticoagulante formulado fue warfarina, en 31 pacientes (72%), seguido por HBPM (enoxaparina) en 12 pacientes (28%). La duración del tratamiento anticoagulante se consideró como indefinido o extendido en 36 pacientes (84%), y la adherencia se logró en el 98% de los pacientes. Solo 5 pacientes (11%) habían recibido previamente otro medicamento anticoagulante, el cual se modificó por diferentes razones (Tabla 5).
Tabla 5 Tratamiento anticoagulante instaurado
| Tratamiento | n = 43 |
|---|---|
| Medicamento anticoagulante, n (%) | |
| Warfarina | 31 (72) |
| Enoxaparina | 12 (28) |
| Cumplimiento de prescripción, n (%) | |
| No | 1 (2) |
| Sí | 42 (98) |
| Manejo previo con otro anticoagulante, n (%) | |
| No | 38 (88) |
| Enoxaparina | 4 (9) |
| Warfarina | 1 (2) |
| Razón de cambio anticoagulante, n (%) | |
| Decisión médica | 3 (7) |
| Otra | 2 (5) |
| Duración sugerida anticoagulación, n (%) | |
| 3 meses | 5 (12) |
| 6 meses | 1 (2) |
| Extendida | 36 (84) |
| Sin datos | 1 (2) |
Las complicaciones relacionadas con el tratamiento anticoagulante incluyeron hemorragia ginecológica, hemorragia cutánea, requerimiento de transfusión debido a hemorragia, requerimiento de hospitalización y trombocitopenia, en un paciente respectivamente (2% para cada complicación) (Tabla 6).
Tabla 6 Complicaciones desarrolladas durante el tratamiento anticoagulante
| Complicaciones durante la anticoagulación | n = 43 |
|---|---|
| Complicación hemorrágica ginecológica, n (%) | 1 (2) |
| Complicación hemorrágica cutánea, n (%) | 1 (2) |
| Complicación hemorrágica con hospitalización, n (%) | 1 (2) |
| Complicación hemorrágica con transfusión, n (%) | 1 (2) |
| Trombocitopenia, n (%) | 1 (2) |
| Hospitalización, n (%) | 1 (2) |
Discusión
La literatura que aporta información respecto a la anticoagulación pediátrica es limitada. No obstante, se mencionan cuatro grupos de pacientes en los que se tiene una experiencia en este campo: 1) neonatos críticamente enfermos; 2) niños con cáncer (que requieren líneas centrales permanentes); 3) niños con anormalidades genéticas o adquiridas de la coagulación (proteína C, proteína S, deficiencia de antitrombina III, lupus anticoagulante y anticardiolipina); y 4) niños con ciertas formas de cardiopatía congénita y adquirida12-14.
Los resultados obtenidos en este estudio permiten conocer el entorno del manejo anticoagulante en la población pediátrica en una institución de referencia nacional. La edad promedio de los pacientes fue de 9.8 ± 5.2 años y el sexo femenino fue el más prevalente, lo cual difiere de lo publicado en otros estudios, en los que se describe un pico bimodal en la incidencia de TEV, incluyendo el período neonatal en uno de ellos, y es más frecuente en población masculina12-14.
En este estudio se encontró que entre las indicaciones de anticoagulación más frecuentes están las cardiopatías congénitas (21%) y ser portador de prótesis valvular mecánica (21%), lo cual concuerda con publicaciones en las que las indicaciones más reportadas fueron el reemplazo de válvula cardíaca (hasta el 23.6%) y el procedimiento de Fontan (hasta el 19.5%)9,15. No obstante, otro estudio prospectivo en pacientes con una media de edad de 36 meses mostró como principal indicación la TVP asociada a CVC e infección13.
La incidencia de TVP en niños es de 5 casos por 10,000 niños, pero se considera que es subdiagnosticada; su recurrencia se ha reportado entre el 6.5% y el 21% en niños con TEV. En este estudio, el 14% de los pacientes tenían diagnóstico de TVP. Adicionalmente, en la literatura se describe que el 95% de las TEV en población pediátrica son secundarias a un factor de riesgo identificable, principalmente el uso de CVC16. Un estudio retrospectivo de 346 pacientes menores de 1 mes con TEV mostró que el 65.6% tenían TVP relacionada con el CVC12. Por otro lado, en los registros de población adolescente (12-20 años) que desarrollaron TEV se observó como principal factor de riesgo la obesidad, en el 47% de los casos17; sin embargo, tenían dos o más factores de riesgo al momento del diagnóstico. La aparición de TVP posterior a la colocación del CVC se observó en el 2% de la población, por lo cual se considera un factor de riesgo poco frecuente.
La incidencia de tromboembolia pulmonar (TEP) en niños es más baja que en adultos; no obstante, en cohortes de infantes y niños con enfermedad cardíaca congénita o adquirida existe mayor riesgo de desarrollar esta enfermedad como resultado de una homeostasis alterada, entre otros factores de riesgo generales18. En nuestro estudio, la TEP estaba presente en el 7% de la población como indicación de anticoagulación. Cabe resaltar que en, nuestro caso, no es posible determinar si este evento es atribuible únicamente a la enfermedad cardíaca congénita18,19.
Entre los medicamentos anticoagulantes más usados en la población pediátrica están la heparina no fraccionada, la HBPM y la warfarina. Las heparinas generalmente se usan para un tratamiento corto o para el inicio del manejo a largo plazo con warfarina20; pese a ello, las HBPM han ganado popularidad por su efectividad demostrada, similar a la de la warfarina y la heparina no fraccionada, por su baja tasa de efectos adversos, incluyendo trombocitopenia y osteoporosis, y especialmente cuando se requieren períodos de anticoagulación cortos (3 meses) para el manejo de la TEV21. La warfarina continúa siendo otro de los medicamentos anticoagulantes más utilizados en la población pediátrica, aun cuando su manejo y titulación de dosis son particularmente difíciles en niños muy pequeños, en aquellos que reciben múltiples medicamentos y en quienes requieren intervenciones quirúrgicas frecuentes o con un alto riesgo de sangrado21-25. En nuestra población, el medicamento anticoagulante prescrito con más frecuencia fue la warfarina (72%), seguido de la enoxaparina (28%), lo cual puede estar influenciado por el tipo de pacientes manejados en el servicio, como son aquellos con cardiopatías congénitas que requieren terapia anticoagulante extendida.
El fondaparinux tiene ventajas en la población pediátrica, ya que permite una dosificación única diaria, no interfiere en el metabolismo óseo y no tiene riesgo de trombocitopenia inducida por heparina26. Existen varios reportes de casos y series respecto al uso de inhibidores directos de la trombina en esta población; sin embargo, la evidencia sobre efectos adversos es más pobre en comparación con los otros grupos de anticoagulantes27, por lo que su uso está limitado a casos de trombocitopenia inducida por heparina y con mucha precaución18.
En la literatura, el porcentaje de eventos hemorrágicos durante el tratamiento anticoagulante es variable y oscila entre el 4% y el 10%9,15. En el caso de las HBPM, el sangrado mayor y el menor se han descrito hasta en el 2.9% y en el 23.4%28. En nuestro estudio se observaron complicaciones hemorrágicas en el 8% de los casos, entre las cuales se describen sangrado de origen ginecológico y cutáneo, además de hemorragia con necesidad de transfusión y hemorragia con requerimiento de manejo hospitalario.
Conclusiones
Las cardiopatías congénitas y las valvulopatías cardíacas (prótesis valvular mecánica) son las principales indicaciones para considerar el manejo anticoagulante en la población pediátrica. La warfarina es el principal medicamento utilizado en forma ambulatoria en esta población, seguido por la HBPM (enoxaparina). Si bien la presencia de complicaciones relacionadas con la anticoagulación, incluyendo complicaciones hemorrágicas, no contraindica la terapia anticoagulante, hace necesario implementar medidas adicionales para lograr una mayor adherencia y un seguimiento ambulatorio teniendo en cuenta las dificultades que pudieran existir en la implementación de este tratamiento en la población pediátrica (edad, sociales, culturales, entre otras).
