Introducción

La enfermedad por SARS-CoV-2 y la enfermedad cardiovascular son en la actualidad las dos entidades con mayor morbilidad y mortalidad en el mundo¹, y su asociación aumenta hasta cuatro veces la letalidad²,³.

Los mecanismos precisos que explican las complicaciones miocárdicas no han sido completamente dilucidados⁴; sin embargo, se propone que están asociados al ingreso del virus a las células a través del receptor de la enzima convertidora de angiotensina-2 (ECA-2), que es una proteína de membrana que se expresa en múltiples tejidos incluyendo el corazón⁵, lo que permite que el SARS-CoV-2 se replique, produzca múltiples copias capaces de infectar más células, y se facilite así el daño al órgano asociado a, primero, la entrada directa al miocito que genera cardiotoxicidad⁶; segundo, infiltración de macrófagos miocárdicos que causan daño local, como se ha evidenciado en estudios posmortem⁷; tercero, alteración de la ECA-2, impidiendo los efectos cardioprotectores de la angiotensina y produciendo un aumento de la producción de factor de necrosis tumoral alfa (TNFα); cuarto, proceso infeccioso acompañado de complicaciones sistémicas, como sepsis y coagulación intravascular diseminada⁸; y finalmente, respuesta del huésped hacia la infección, lo que conlleva hiperinflamación con liberación descontrolada de citoquinas, que, a su vez, conduce a inestabilidad de la placa, infarto de miocardio, miocardiopatía o insuficiencia cardiaca, o ambas⁹.

Adicionalmente, la presencia de comorbilidades cardiovasculares, como diabetes mellitus, hipertensión arterial y obesidad, se correlacionan con mayor tasa de letalidad por SARS-CoV-2¹⁰. Esta mayor vulnerabilidad podría estar explicada por la adaptación ineficaz del sistema cardiovascular y la pobre regulación inmunológica, la cual tiene un papel fundamental en la fisiopatología de la enfermedad vascular³,¹¹.

La troponina I es un indicador conocido de daño cardíaco³; durante la pandemia por SARS-CoV-2, los pacientes con niveles altos de troponina y comorbilidades cardiovasculares han mostrado aumentar más de cuatro veces el riesgo de presentar enfermedad grave y mortalidad¹². Incluso los pacientes sin comorbilidad cardiovascular, pero con troponina elevada, también tuvieron mayor mortalidad¹², especialmente cuando se mide en aquellos que aún no están en estado crítico¹³.

El objetivo de este estudio es evaluar el grado de asociación entre los niveles de troponina I ultrasensible al momento de la admisión y la mortalidad intrahospitalaria por SARS-CoV-2, controlado por factores, como edad, sexo, comorbilidades, y otros laboratorios predictores de gravedad medidos al ingreso, en una cohorte de pacientes atendidos en el Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá, Colombia.

Materiales y método

Se realizó un estudio observacional, basado en una cohorte retrospectiva a partir del registro institucional de los pacientes con SARS-CoV-2, atendidos desde el 19 de marzo de 2020 hasta el 31 de julio de 2021. Se incluyeron todos los pacientes mayores de 18 años hospitalizados por infección por SARS-CoV-2 confirmada por prueba de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (rtPCR), que contaran con troponina I ultrasensible tomada en las primeras 48 horas de la hospitalización. Se excluyeron pacientes que tuvieron remisión hospitalaria o que solicitaron egreso voluntario. El comité de Ética e Investigación del Hospital Universitario San Ignacio aprobó el estudio (Código de aprobación: FM-CIE-0884-21).

La información de variables sociodemográficas, comorbilidades, laboratorios de ingreso y desenlaces, se recolectó de forma sistemática y se almacenó en el registro institucional, mediante las herramientas de captura de datos electrónicos Research Electronic Data Capture (REDCap)¹⁴, la cual es una plataforma de software segura basada en la web diseñada para respaldar la captura de datos para estudios de investigación, que proporciona una interfaz intuitiva para la captura de datos validados, pistas de auditoría para el seguimiento de la manipulación de datos y procedimientos de exportación, procedimientos de exportación automatizados para descargas de datos sin interrupciones a paquetes estadísticos comunes y procedimientos para la integración de datos e interoperabilidad con fuentes externas. Para garantizar la calidad de los datos se vigiló la tasa de datos perdidos y se verificó información de los datos extremos.

Para el análisis se dividió a la población en dos grupos: el primero incluyó pacientes con troponina I ultrasensible positiva (punto de corte por encima de 26 ng/L, que es el percentil 99 de los niveles de referencia del laboratorio) y el segundo, pacientes con troponina I ultrasensible negativa¹⁵. Los marcadores de riesgo sugeridos por las guías nacionales para el manejo de COVID¹⁶, se categorizaron según los puntos de corte óptimos reportados en estudios previos¹⁷-¹⁹: linfopenia (< 1.000 células), elevación del dímero D por encima de 1.000 ng/ml, proteína C reactiva –PCR– por encima de 10 mg/dl y lactato deshidrogenasa –LDH– por encima de 350 UI/l.

El punto de corte del coeficiente de Charlson (> 3) se seleccionó considerando que es el que ha mostrado mejor capacidad de discriminación para mortalidad intrahospitalaria en neumonía adquirida en la comunidad²⁰.

Se calculó que se requeriría un tamaño de muestra de 50 desenlaces de interés (en este caso, eventos de mortalidad hospitalaria) para controlar por cinco variables de confusión de interés²¹. Asumiendo una tasa de mortalidad del 20%, el tamaño de muestra calculado fue de 250 pacientes. Las variables continuas se reportan como mediana y rango intercuartílico (RIQ) dada la distribución de los datos. Para evaluar el supuesto de normalidad se utilizó la prueba de Shappiro-Wilk. La comparación entre las características de los grupos se realizó mediante las pruebas t, U de Mann-Whitney o Chi-cuadrado según las características de las variables.

Se hizo un análisis de regresión logística bivariado y posteriormente multivariado. Se evaluó la asociación entre troponina I ultrasensible positiva y mortalidad controlando por las principales variables que previamente se han asociado con este desenlace y que se recomiendan para la evaluación de riesgo de gravedad en las guías nacionales e internacionales¹⁶,²², como edad, sexo, hipertensión arterial, infarto de miocardio, falla cardiaca, diabetes mellitus, enfermedad renal crónica (ERC), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), índice de Charlson y otros laboratorios medidos al ingreso, como proteína C reactiva (PCR), deshidrogenasa láctica (LDH) y dímero D.

Finalmente, se utilizó el análisis del área bajo la curva (AUC) para evaluar la capacidad de discriminación de la troponina I para identificar pacientes que presentaran mortalidad intrahospitalaria. El análisis se realizó utilizando un paquete estadístico Stata (Stata Statistical Software: Release 16. College Station, TX: StataCorp LLC).

Resultados

Se incluyeron 240 pacientes con indicación de hospitalización por SARS-CoV-2. De ellos 47 (19.6%) tuvieron troponina I ultrasensible positiva al ingreso de la hospitalización. La tabla 1 resume las características demográficas y clínicas al momento del ingreso, comparando los grupos según los niveles de troponina. El grupo de troponina I positiva tuvo pacientes con mayor edad (70 vs. 59 años, p < 0.001), y mayor cantidad de pacientes con antecedente de hipertensión arterial (55.3 vs. 38.3%, p = 0.034), diabetes mellitus (19.1 vs. 8.8%, p = 0.041) e índice de Charlson > 3 (61.7 vs. 38.9%, p = 0.005). De igual forma, los niveles séricos de marcadores de riesgo, así como la tasa de mortalidad hospitalaria (14.0 vs. 40.4%, p < 0.001) y de ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI) (32.1 vs. 74.4%, p < 0.001), fueron mayores en los pacientes con troponina I positiva.

El análisis bivariado (Tabla 2) mostró un aumento significativo de la mortalidad asociado al valor de troponina I ultrasensible positiva (OR: 4.17; IC 95%: 2.05-8.49; p < 0.001) y a la edad (OR: 1.04; IC 95%: 1.02-1.06; p < 0.001). Las comorbilidades que se asociaron con aumento de la mortalidad fueron: hipertensión arterial (OR 2.63; IC 95%: 1.36-5.10; p = 0.004), EPOC (OR: 2.98; IC 95%: 1.09-8.19; p = 0.034) e índice de Charlson > 3 (OR: 3.04; IC 95%: 1.55-5.96; p = 0.001). Entre los laboratorios de ingreso se asociaron con aumento de la mortalidad la LDH (p = 0.003), la PCR (0.020) y el dímero D (p = 0.032).

En el análisis multivariado (Tabla 2) hubo una asociación significativa entre la mortalidad y la troponina I positiva al ingreso (OR: 3.68; IC 95%: 1.35; 10.07; p = 0.011), después de controlar por las demás variables incluidas.

La figura 1 muestra la capacidad de discriminación de la troponina I para predecir mortalidad intrahospitalaria. Se encontró un área bajo la curva (AUC) de 0.70 (IC 95%: 0.62-0.78). La sensibilidad y especificidad de diferentes puntos de corte de troponina I ultrasensible se muestran en la tabla 3. El punto de corte con mayor sensibilidad y especificidad fue 18.1 ng/L (sensibilidad: 57%, especificidad: 84%; LR positivo: 3.42 y LR negativo: 0.52).

Figura 1 Capacidad de discriminación de la troponina I para predecir mortalidad intrahospitalaria.*Intervalo de confianza: 0.6259 - 0.7884. 

Discusión

Este estudio evaluó el grado de asociación entre la troponina I, medida al ingreso de la hospitalización, con la mortalidad intrahospitalaria. Se encontró que existe una asociación independiente y estadísticamente significativa después de controlar por edad, sexo, comorbilidades y otros marcadores séricos de riesgo medidos al ingreso, similares a los resultados previamente reportados por Ocampo-Salgado et al.²³, después de realizar una revisión no sistemática de la literatura, por lo que sería razonable el uso de este biomarcador para estratificación de riesgo.

Estos resultados son similares a los reportados por Tian et al.²⁴, quienes determinaron que los niveles de troponina cardíaca fueron significativamente más altos entre los pacientes que fallecieron (+ 44.2 ng/L; IC 95%: 19.0; 69.4, p < 0.001) y a los de Guo et al.²⁵, que reportaron mayores tasas de mortalidad entre los pacientes con troponina I positiva (59.6 vs. 8.9%, p < 0.001). De igual forma, nuestros datos sugieren que los pacientes con troponina positiva requieren en mayor proporción manejo en UCI, similar a lo reportado por Huang et al., donde 4 de cada 5 pacientes con troponina elevada lo necesitaron²⁶.

En nuestro estudio, los pacientes con troponina I positiva tuvieron mayores comorbilidades, similar a lo reportado por Guo et al.²⁵, quienes informaron mayor frecuencia de enfermedad coronaria previa, miocardiopatía, hipertensión arterial, diabetes mellitus y enfermedad renal crónica en este grupo de pacientes. Dichas comorbilidades también se han asociado de forma significativa con mortalidad, como lo mostró el metaanálisis de Tian et al.²⁷, para hipertensión arterial (OR: 2.5; IC 95%: 2.1-3.1; p < 0.001), cardiopatía isquémica (OR: 3.8; IC 95%: 2.1-6.9; p < 0.001) y diabetes mellitus (OR: 2.0; IC 95%: 1.7-2.3; p < 0.001). De esta forma, la enfermedad cardiovascular parece favorecer peores desenlaces durante la hospitalización, como lo reportan Wu et. al.²⁸, sobre 72.314 casos en un centro en China, encontrando mayor tasa de letalidad en pacientes con enfermedad cardiovascular de base (10.5%) comparado con 2.4% de letalidad reportada para la población general. De igual forma, en un metaanálisis, Bo et al.²⁹ demostraron que la enfermedad cardíaca y cerebrovascular estaba presente en el 16.7% de las personas que requirieron manejo en UCI vs. 6.2% entre aquellos que no requirieron ingreso a dicha unidad²⁹. Estudios previos han demostrado que la presencia simultánea de antecedentes cardiovasculares, junto con la elevación en los niveles de troponina se asocian a peores desenlaces dados no solo por una mayor tasa de mortalidad, sino por mayor frecuencia de arritmias malignas, incluyendo taquicardia ventricular²⁵. Sin embargo, lo más interesante en nuestro estudio fue que la asociación entre troponina I y mortalidad fue significativa, incluso después de controlar por la presencia de comorbilidades, lo que sugiere que la elevación de troponina en sí misma marca un daño miocárdico por la infección, mas allá de lo explicado únicamente por las comorbilidades de base, y que este daño también confiere un peor pronóstico.

En nuestro análisis, mayores valores basales de marcadores inflamatorios, como la LDH, la PCR y el dímero D, se asociaron con mortalidad intrahospitalaria, al igual que en el metaanálisis de Tian et al.²⁷, quienes reportaron que los niveles de PCR (+ 66.3 μg/ml, IC 95%: 19.0-69.4; p < 0.001) y dímero D (+ 4.6 μg/ml, IC 95%: 2.8-6.4; p < 0.001), eran superiores en los pacientes que fallecieron vs. los que sobrevivieron. Sin embargo, lo más llamativo en el presente estudio fue que la troponina I fue un marcador independiente de riesgo de mortalidad, incluso después de controlar por otros marcadores séricos de riesgo, lo que sugeriría que medir la troponina I podría brindar información adicional a la que proporcionan dichos paraclínicos. Es más, la capacidad de discriminación de la troponina I en nuestro estudio estuvo por encima de 0.7, un valor mayor al reportado para los demás marcadores de riesgo que han mostrado valores de AUC entre 0.6 y 0.7¹⁹,³⁰,³¹. Papageorgiu, et al.³², identificaron en 434 pacientes que la troponina positiva al ingreso podía ser un predictor de eventos y resultados cardiovasculares y no cardiovasculares en pacientes con SARS-CoV-2.

Sin embargo, no está del todo claro el valor de corte de troponina I que pueda predecir las complicaciones intrahospitalarias³³. En un estudio realizado en Wuhan³⁴, los pacientes con troponina por encima del percentil 99 del límite superior de referencia, tenían una razón de probabilidad de 80.07 para mortalidad hospitalaria, mientras que los no sobrevivientes tenían niveles casi diez veces más altos que los supervivientes. Nuestros resultados mostraron que el punto de corte de troponina I con mayor sensibilidad y especificidad fue 18.1 ng/l, el cual predice mortalidad intrahospitalaria con una sensibilidad del 57% y especificidad del 84%¹³.

Nuestro estudio contribuye al creciente conocimiento médico relacionado con los efectos cardiovasculares de la infección por SARS-CoV-2 y la relación independiente de la troponina I de ingreso como marcador pronóstico de la enfermedad, que es, además, un examen disponible y de fácil interpretación en el servicio de urgencias.

Como fortalezas se menciona que este estudio se deriva de la base de datos más grande de pacientes con infección por SARS-CoV-2 reportada hasta el momento en Bogotá, Colombia, con una excelente calidad y disponibilidad de información, así como ausencia de datos perdidos.

Existen, sin embargo, limitaciones a tener en cuenta. En nuestra institución no se realiza de forma sistemática troponina I a todos los pacientes al ingreso, por lo que la población a la que se le pidieron estos paraclínicos podría ser diferente a la población general, ya sea porque tenían comorbilidades cardiovasculares de base, o porque tuvieron algún síntoma que hiciera sospechar enfermedad coronaria. De hecho, en nuestro estudio la frecuencia de antecedente de enfermedad coronaria y de falla cardíaca es relativamente alta en comparación con lo reportado en población general con COVID³⁰. Se requerirán, por tanto, nuevos estudios que evalúen este marcador, tomado de forma sistemática al ingreso, en población general. Adicionalmente, existen potenciales sesgos relacionados con la fuente de la información, como el autorreporte de comorbilidades y la consiguiente posibilidad de subestimar su prevalencia en esta población. Pese a ello, si existe un sesgo de mala clasificación, este sería no diferencial, lo que podría diluir el tamaño del efecto, más que incrementarlo. Otra limitación es que el registro de datos para evaluar obesidad, comorbilidad que se ha visto fuertemente relacionada con mortalidad²⁶, fue insuficiente, por lo que no se incluyó en el análisis.

Conclusiones

El valor de troponina I al ingreso se asocia con mortalidad intrahospitalaria por SARS-CoV-2, después de controlar por variables clínicas, comorbilidades y marcadores séricos de gravedad tomados a la admisión hospitalaria. Este hallazgo posiblemente está relacionado con el compromiso cardíaco por el virus o por inflamación sistémica. Se requieren estudios adicionales que evalúen el potencial beneficio de la medición sistemática de este examen en población general con COVID.