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Introducción
La disfunción inmunológica en cuidado intensivo se observa en situaciones que generan estrés y ocasionan un desbalance entre la respuesta proinflamatoria y antiinflamatoria1-3. Algunos autores han sugerido que la disfunción inmunológica se relaciona con linfopenia prolongada y alteraciones en el recuento de poblaciones linfocitarias, en el índice de neutrófilos/linfocitos (INL), en el índice de plaquetas/linfocitos (IPL) y en los niveles de inmunoglobulinas, entre otros biomarcadores4-6. Este estado de disfunción inmunológica aumenta la susceptibilidad a infecciones, disfunción multiorgánica y muerte5-8.
Si bien, tradicionalmente, no ha sido un tema de gran desarrollo investigativo, en la actualidad es mayor el interés por el análisis y la comprensión de los procesos inmunológicos que llevan a estados de disfunción inmunológica en pacientes críticamente enfermos. En ese sentido, se han utilizado diferentes herramientas para el diagnóstico, pero hasta el momento ningún biomarcador utilizado para determinar los diferentes estados de disfunción inmunológica ha sido ideal3 y no siempre están disponibles para su uso clínico.
Por ello, se hace necesario evaluar, con laboratorios al alcance de la mayoría de las instituciones, una estrategia de tamizaje para la identificación de pacientes con disfunción inmunológica. En consecuencia, el objetivo de este estudio fue determinar la asociación entre disfunción inmunológica, definida como disminución de inmunoglobulinas y linfocitos y sus subpoblaciones, y los desenlaces en los pacientes que ingresan a la unidad de cuidado intensivo pediátrico (UCIP) cuya evolución no ha sido la esperada.
Materiales y método
Se trata de un estudio observacional, con componente analítico, descriptivo, retrospectivo, que incluyó pacientes que ingresaron a la UCIP del Hospital Cardiovascular de Cundinamarca entre el 1.o de enero de 2017 y el 31 de mayo de 2021, en quienes los médicos tratantes consideraron solicitar estudio inmunológico de tamizaje por el estado de gravedad al ingreso, la evolución clínica tórpida, la refractariedad al manejo o por alteraciones en el hemograma, como linfopenia, y antecedentes relevantes, como infecciones graves o recurrentes. El estudio fue aprobado por parte del comité de ética en investigación del Hospital Cardiovascular de Cundinamarca mediante Acta No. 15-06-2021. Se recolectaron datos de las historias clínicas. No se requirió cálculo del tamaño de la muestra.
Definición de términos
Disfunción inmunológica: se definió disfunción inmunológica el encontrar alteración en las inmunoglobulinas y/o conteo absoluto o de subpoblaciones de linfocitos en la citometría de flujo.
Disfunción orgánica múltiple (DOM): compromiso de dos o más sistemas de acuerdo con los criterios de Goldstein del 20059.
Mortalidad: definida como el paciente que fallece durante la hospitalización en UCIP.
Criterios de inclusión: pacientes menores de 18 años de edad, hospitalizados en la Unidad de Cuidado Intensivo Pediátrico a quienes, durante su estancia en la unidad de Cuidado Intensivo Pediátrico, se les había solicitado perfil inmunológico.
Criterios de exclusión: pacientes con inmunodeficiencias diagnosticadas.
Recolección de la información
Se recogieron datos demográficos como edad, sexo, estancia en la UCIP, puntuación de PRISM (su sigla en inglés Pediatric Risk of Mortality score), diagnósticos de ingreso y laboratorios tomados durante su estancia, como hemograma, conteo de leucocitos, linfocitos, plaquetas y neutrófilos. De la misma manera, se recolectó información sobre los valores de subpoblaciones de linfocitos CD3, CD4, CD8, CD19 y CD20, relación CD4/CD8 y células NKCD3/CD16/CD56. Finalmente, se recolectó información sobre el estado de las diferentes clases de inmunoglobulinas (Ig): IgG, IgM, IgA. Se realizaron los índices INL e IPL y se incluyeron también los resultados de los cultivos4.
Variables desenlace
Se consideraron como variables desenlace la estancia prolongada mayor a 14 días, DOM y mortalidad.
Análisis de los datos
Se realizó un análisis descriptivo utilizando medidas de tendencia central según la distribución de normalidad de las variables. Se reportaron medias con sus desviaciones estándar o medianas con rangos intercuartílicos según fuera oportuno. Las variables categóricas se informaron en frecuencias y porcentajes. Para el análisis comparativo de los grupos, con y sin disfunción inmunológica, se determinó un valor de p menor a 0.05 como significativa y se realizó una prueba a dos colas. Para el análisis de estas comparaciones se tuvo en cuenta si las variables eran de naturaleza categórica o cuantitativa y de acuerdo con su distribución, se utilizó pruebas paramétricas (T de Student) y no paramétricas (U de Mann-Whitney, Kruskall-Wallis, T Wilcoxon, Chi2), Posteriormente, se tomaron las variables que fueron significativas en el análisis bivariado para construir un análisis multivariado seguido de una regresión logística, en la cual se tomaron como variables dependientes aquellas que se consideraron como desenlaces: mortalidad y estancia en UCIP y DOM. El modelo se ajustó según el valor de PRISM. Para los análisis se utilizó el programa estadístico IBM SPSS® versión 23.
Resultados
Características clínicas de los pacientes
Durante el período de estudio, 1.709 pacientes fueron hospitalizados y 188 cumplieron con los criterios de inclusión, a quienes, por indicación clínica, se les realizó el tamizaje inmunológico. La edad osciló entre los 7 días y los 18 años, para una media de 26 meses, y desviación estándar (DE) de 46; el 52% era de género masculino, el 59% tenía cardiopatía congénita y el 42.6% fue intervenido por hemodinamia o cirugía; de estos, el 35% pasó por circulación extracorpórea (CEC). El 26% tenía enfermedad respiratoria, el 7.4% otras infecciones, el 4.8% enfermedad neurológica no quirúrgica y el 2.6% otras enfermedades. El puntaje de PRISM medio fue de 22 con una DE 12.5 puntos, para una mortalidad esperada y observada de 33.27 y 32.4% respectivamente, y una razón estandarizada de mortalidad de 0.97 (Tabla 1 y Fig. 1).
Tabla 1 Comparación de características demográficas, diagnóstico y laboratorios de los niños incluidos en el estudio
| Con disfunción inmunológica | Sin disfunción inmunológica | Valor de p | |
|---|---|---|---|
| 156/188 (83) | 32/188 (17) | ||
| Género (masculino) (%) | 78/156 (50) | 20/32 (62) | 0.2170 |
| Edad meses *m ± (DE) | 22 (39) | 48 (65) | 0.0029 |
| PRISM* | 21 (12) | 11 (11) | < 0.0001 |
| Cardiopatía (%) | 102/156 (65) | 9/32 (28) | 0.0001 |
| Cardiopatía cirugía (%) | 72/156 (46) | 8/32 (25) | 0.0290 |
| CEC (%) | 60/156 (38) | 6/32 (19) | 0.0403 |
| Aislamiento (%) | 84/156 (54) | 12/32 (37) | 0.0805 |
| Interpretación de inmunoglobulina n (%) | |||
| Bajo | 141/156 (91) | 0 | < 0.0001 |
| Normal | 14/156 (9) | 32/32 (100) | < 0.0001 |
| Interpretación de linfocitos n (%) | |||
| Bajo | 90/156 (59) | 0 | < 0.0001 |
| Normal | 41/156 (41) | 32/32 (100) | < 0.0001 |
| Inmunoglobulinas y linfocitos bajos | 75/156 (40) | 0 | < 0.0001 |
| Laboratorios* m ± (DE) | |||
| IgG mg | 381 (288) | 560 (727) | 0.0015 |
| Neutrófilos | 4.646 (3.550) | 8.850 (7.992) | < 0.0001 |
| Linfocitos | 2.218 (2.008) | 4.220 (2.630) | < 0.0001 |
| CD3 | 1.154 (891) | 2.432 (1.637) | < 0.0001 |
| CD4 | 750 (565) | 1.452 (995) | < 0.0001 |
| CD8 | 391 (414) | 901 (728) | < 0.0001 |
| CD19 Y 20 | 577 (520) | 1.271 (1207) | < 0.0001 |
| NK | 47 (44) | 487 (477) | < 0.0001 |
| INL | 1.73 (2.58) | 3.88 (3.88) | 0.0001 |
| IPL | 110 (107) | 118 (76) | 0.6880 |
*Los datos son representados como m (media) con desviación estándar (DE). n: número; %: porcentaje; PRISM: puntuación (su sigla en inglés por Pediatric Risk of Mortality score); CEC: circulación extracorpórea; INL: índice neutrófilo/linfocito; IPL: índice plaqueta/linfocito.
Figura 1 Diagnósticos de ingreso. Causas de ingreso a la unidad de Cuidado Intensivo Pediátrico, en las se observa que el 59% correspondían a posoperatorio cardiovascular.
El tamizaje inmunológico consistió en tomar niveles de inmunoglobulinas G (182 pacientes), inmunoglobulinas M (181 pacientes) inmunoglobulinas A (29 pacientes) y hemograma completo al ingreso (188 pacientes). Luego se les tomaron linfocitos absolutos y subpoblaciones, CD3 (155 pacientes), CD4 (156 pacientes), CD8 (154 pacientes), CD19 Y 20 (150 pacientes) y NK (20 pacientes) (Tabla 1).
En la tabla 1 se aprecia el análisis bivariado de las características de la población y los laboratorios. En ella se muestran las variables con diferencia significativa, cuando se comparan los pacientes con y sin disfunción inmunológica. De los 188 pacientes, 156 (83%) presentaron disfunción inmunológica (definida como disminución de inmunoglobulinas o linfocitos, o ambas), y de estos se observó que el 40% (75 pacientes) presentaba disminución en los dos parámetros a evaluar (inmunoglobulinas y linfocitos).
Análisis de las variables desenlace
La tabla 2 muestra un análisis bivariado en el que se comparan las variables de desenlace con y sin disfunción inmunológica. En ella se puede observar que la disfunción inmunológica se asoció, de manera muy significativa, con el aumento en el tiempo de estancia en UCIP (32 vs. 10; p = 0.0023), aparición de DOM (72 vs. 25%; p = 0.0001), uso de ventilación mecánica (91 vs. 59%; p = 0.0001), uso de inotrópicos (88 vs. 66%; p = 0.0019), más días de antibióticos (19 vs. 8; p = 0.0001), aumento de la mortalidad (37 vs. 9%; p = 0.0021) y mayor número de aislamiento de gérmenes durante la estancia (1.26 vs. 0.66; p = 0.002).
No se observó que la disfunción inmunológica se asociara con la presencia de valores anormales o peores desenlaces en la UCIP entre el número total de leucocitos, alteración en las plaquetas o niveles de proteína C reactiva, como tampoco en los índices de INL (1.73 vs. 3.88) e IPL (110 vs. 118; p = 0.68) que se vieron en la tabla 1. No se encontró diferencia en los niveles de inmunoglobulinas ni otros datos del hemograma en pacientes con cardiopatías ni en aquellos sometidos a CEC, como tampoco se encontró diferencia significativa entre otros diagnósticos diferentes a cardiopatía y tener disfunción inmunológica, ni en el número total de leucocitos, plaquetas o niveles de proteína C reactiva.
Análisis multivariado
Se realizó una regresión logística (Tabla 3), en la que las variables desenlace, como mortalidad, estancia en UCIP > de 14 días y DOM > de 2 órganos, se tomaron como dependientes, y se ajustó el modelo al valor de PRISM. En este análisis se encontró una asociación significativa entre la presencia de falla respiratoria (OR: 14; IC 95%: 1.7-119; p = 0.01) y el uso de inotrópicos (OR: 76; IC 95%: 7-778; p = 0.000), como predictores de estos desenlaces. Adicionalmente, los aislamientos microbiológicos (OR: 3; IC 95%: 1.5-7; p = 0.002), fueron predictores de estancia hospitalaria mayor a 14 días.
Tabla 2 Comparación de desenlaces en pacientes con y sin disfunción inmunológica
| Variable | Con disfunción inmunológica | Sin disfunción inmunológica | p* |
|---|---|---|---|
| 156/188 (83) | 32/188 (17) | ||
| Estancia (días) m ± (DE) | 32 (40) | 10 (7) | 0.0023 |
| Falla respiratoria (%) | 142/156 (91) | 19/32 (59) | < 0.0001 |
| DOM > dos órganos (%) | 112/156 (72) | 8/32 (25) | < 0.0001 |
| Mortalidad (%) | 58/156 (37) | 3/32 (9) | 0.0021 |
| Aislamiento (#) | 1.26 | 0.66 | 0.002 |
| Tiempo de antibiótico (días) m ± (DE) | 18 (14) | 8 (7) | 0.0001 |
| Uso de inotrópicos (%) | 137/156 (88) | 21/32 (66) | 0.0019 |
*valor p Chi2. m: media; DE: desviación estándar; DOM: disfunción orgánica múltiple; UCIP: unidad de cuidados intensivos pediátricos.
Tabla 3 Regresión logística para predecir desenlaces como mortalidad, estancia en UCIP y SDOM ajustado al valor de PRISM
| Sig. | OR | IC 95% para OR | ||
|---|---|---|---|---|
| Inferior | Superior | |||
| Falla respiratoria | 0.014 | 14.349 | 1.718 | 119.847 |
| Uso de inotrópicos | 0.000 | 76.409 | 7.495 | 778.920 |
| Aislamientos | 0.002 | 3.456 | 1.557 | 7.670 |
Logaritmo de la verosimilitud-2 = 142,554. R cuadrado de Cox y Snell = 0.423. R cuadrado de Nagelkerke = 0.580. SDOM: síndrome de disfunción orgánica múltiple; UCIP: unidad de Cuidado Intensivo Pediátrico.
Discusión
En este estudio se observa cómo la disfunción inmunológica se asoció a peores desenlaces, como mayor mortalidad, síndrome de DOM, estancia hospitalaria y susceptibilidad a presentar más aislamiento microbiológico durante su estancia. El grupo con mayor compromiso fue el de niños con cardiopatías congénitas; sin embargo, se puede observar que la muestra estaba constituida por pacientes graves, lo cual se evidenció por el alto puntaje de PRISM y la alta mortalidad esperada. Igualmente, el grupo de la indicación clínica para solicitar los estudios de tamizaje, consistía en pacientes con evolución tórpida, gravedad de la enfermedad al ingreso y antecedentes considerados de riesgo, como hospitalizaciones recurrentes.
Aunque no hacía parte de los objetivos del estudio, también se observó cómo los exámenes de laboratorio poco costosos y a la cabecera del paciente en cuidado intensivo, pueden proporcionar información sobre la distribución de los linfocitos y las inmunoglobulinas y sus subconjuntos en el paciente críticamente enfermo. Se evidenció, además, que la linfopenia y la hipogammaglobulinemia, en especial de IgG, se identificaban con más frecuencia en los pacientes con disfunción inmunológica.
Por otra parte, el hallazgo de disfunción inmunológica en pacientes con cardiopatía congénita llevada a corrección se ha descrito en la literatura. Hauser et al.10, encontraron mayor prevalencia de disfunción celular y humoral, principalmente en las primeras 24 horas del posoperatorio, con tendencia a recuperar al séptimo día de estancia en UCIP. Los autores reportaron cambios en las subpoblaciones linfocitarias CD3+ y CD4+, pero no alteraciones en CD8+ y descenso en los niveles de IgG, IgM e IgA, especialmente en los pacientes con CEC, no relacionados a hemodilución. En este estudio también se pudo observar disminución en todas las subpoblaciones de linfocitos, así como en el conteo absoluto de los mismos, en pacientes con cardiopatía congénita y en aquellos sometidos a cirugía con CEC.
La hipogammaglobulinemia asociada al uso de CEC se ha descrito como un proceso secundario a la destrucción de inmunoglobulinas por el circuito y extravasación en el espacio intersticial, debido a la marcada respuesta inflamatoria y fuga capilar, condición que, por sí misma, se ha relacionado con peores desenlaces clínicos, como mayor tiempo de ventilación mecánica, tiempo de estancia en UCIP y riesgo de infecciones secundarias10,11. Sin embargo, en este estudio no se encontró diferencia significativa en los valores absolutos de inmunoglobulinas en pacientes con cardiopatía congénita con y sin cirugía o CEC, posiblemente porque no fue posible realizar este tamizaje al 100% de la población.
La disfunción inmunológica no solo se asocia al uso de CEC, sino a factores como hipotermia o cambios súbitos en la temperatura, pinzamiento aórtico, respuesta metabólica al trauma, hipoxia y variaciones en los mecanismos reguladores de respuesta genética, incluidas las alteraciones en los genes de respuesta al estrés que afectan las células hematopoyéticas y aceleran o inducen apoptosis, probablemente secundario a niveles elevados de cortisol y catecolaminas11-13. Estas alteraciones inmunológicas, como la linfopenia, se han asociado con mayor riesgo de mortalidad en el posoperatorio cardiovascular, especialmente en menores de dos años, llevándolos a mayor tiempo de estancia clínica y a mayor riesgo a la predisposición de infecciones posoperatorias y sepsis14, y se correlacionan con los hallazgos descritos en este estudio. Estos datos sugieren que este grupo poblacional requiere especial atención en cuanto al seguimiento de la función inmunológica, porque tiene repercusión importante en desenlaces críticos, como riesgo de infecciones y sepsis secundaria.
El análisis de linfopenia por separado tiene fuerte asociación con los desenlaces, y es, entonces, un biomarcador importante para considerar inmunodisfunción, un proceso atribuido no solo al reclutamiento en el sitio de inflamación o infección, sino a apoptosis o a supresión de los precursores mieloides15,16. Se conoce en la literatura como un factor de riesgo para infecciones nosocomiales, DOM y mayor mortalidad secundaria a un proceso de apoptosis de linfocitos T y B, ya que altera la posibilidad del organismo de erradicar infecciones15. El grado de apoptosis de linfocitos también se ha relacionado con fracaso persistente de órganos múltiples, mayor tiempo de ventilación mecánica y muerte17.
Por otro lado, los pacientes con hipo-IgG en cuidado crítico se han asociado a mayores requerimientos de vasopresores, más probabilidades de desarrollar síndrome de dificultad respiratoria aguda y mayor mortalidad18,19. Estos datos, sin embargo, difieren del estudio realizado en UCIP del Hospital Universitario Clínica San Rafael de Bogotá20, en el cual no encontraron asociación entre los valores de inmunoglobulinas y la evolución de los pacientes con sepsis en cuanto a mortalidad y gravedad de la sepsis. Probablemente, en este estudio, los resultados de hipogammaglobulinemia están influenciados por la prevalencia de la población con cardiopatía congénita y el uso de CEC en la población participante.
No solo el grado de linfopenia puede discriminar el proceso de disfunción inmunológica, sino también el análisis de las subpoblaciones de linfocitos, condición que refleja el compromiso de la respuesta inmune adaptativa y se relaciona con la gravedad y el curso clínico de la enfermedad21. Pese a ello, en este estudio no fue posible realizar un tamizaje de subpoblaciones de linfocitos al 100% de la muestra estudiada; por consiguiente, no se puede realizar un análisis al respecto. El valor pronóstico del aumento de IPL e INL en los pacientes de la UCIP, utilizados como marcadores de mortalidad en esta serie de datos, no mostró ser predictor de mortalidad.
Es importante resaltar que los pacientes con disfunción inmunológica tuvieron una asociación significativa con los hallazgos microbiológicos en los hemocultivos, lo cual confirma el riesgo y la predisposición a infecciones secundarias e incide en desenlaces secundarios, como estancia prolongada, sepsis y DOM15,22. Lo anterior también se observó en los resultados de esta población y fue predictor de estancia prolongada mayor a 14 días.
Fortalezas
Este estudio aporta información sobre la disfunción inmunológica en el paciente crítico pediátrico y sus resultados tienen validez interna para la UCIP estudiada; además, motivan a la realización de un estudio más riguroso de linfopenia y el valor de las inmunoglobulinas, para considerar la búsqueda de marcadores pronóstico y estrategias terapéuticas que puedan ayudar a mejorar el cuidado intensivo en esta población.
Así mismo, resalta la importancia de sospechar un estado de disfunción inmunológica con laboratorios poco costosos y a la cabecera del paciente, que pueden proporcionar información para iniciar estudios de extensión de manera temprana y manejo oportuno, sobre todo en países como Colombia en donde, muchas veces, se espera a que el diagnóstico de estos estados de disfunción inmunológica se hagan con pruebas costosas y poco accesibles en todos los hospitales. Es por esto que siempre se realizan de manera tardía, haciéndose necesario, en varias ocasiones, iniciar de manera empírica una suplencia con IgG, sin tener la certeza oportuna de que los pacientes cursan con este tipo de alteraciones y sin tener un diagnóstico aún el día de su muerte.
Limitaciones
Se trata de un estudio retrospectivo, unicéntrico, cuya población seleccionada se basó en el criterio de los especialistas tratantes de acuerdo con las características y la evolución de los pacientes, lo cual restringe la elaboración de un análisis extenso de los subgrupos, como, por ejemplo, relacionar variables como edad, tipo de enfermedad o causa de ingreso a UCIP con cada uno de los desenlaces. Debido a todo lo anterior, en este estudio sólo se pudo sospechar un estado de disfunción inmunológica en el 11% de la población atendida. Adicionalmente, no fue posible realizar un tamizaje de subpoblaciones linfocitarias a todos los pacientes ingresados en el estudio.
Por otro lado, a la mayoría de los pacientes con cardiopatía congénita se les realizó estudio de inmunodeficiencia posterior a su procedimiento quirúrgico, lo cual podría interpretarse como el momento en el que su condición clínica era la más crítica durante su estancia y pudo haber influenciado los desenlaces clínicos encontrados.
Finalmente, a los pacientes de este estudio no se les hizo un estudio previo de inmunodeficiencia, sólo se excluyeron los que ya tenían diagnóstico confirmado de inmunodeficiencia.
Por todo lo anterior estos resultados no pueden generalizarse a otras poblaciones.
Conclusiones
La asociación entre disfunción inmunológica, definida en esta serie de datos como linfopenia y/o hipogammaglobulinemia, se asoció con peores desenlaces, como mayor estancia en UCIP, DOM y mortalidad. Se observó que el grado de linfopenia puede discriminar el proceso de disfunción inmunológica y establecer una relación con el pronóstico en la evolución.
Muchos factores se asociaron con el desarrollo de disfunción inmunológica en esta población, por lo que se necesitan estudios prospectivos para dilucidar el manejo óptimo de esta disfunción en el paciente crítico.
