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Introducción
La amiloidosis hereditaria mediada por transtirretina (hATTR) es una enfermedad rara, progresivamente debilitante y fatal, causada por una mutación patogénica de la transtirretina (TTR)1-4. Tiene una prevalencia global de 5 a 10 000 casos en el mundo, con áreas endémicas para su presentación5. A la fecha, se han reportado aproximadamente 150 mutaciones o deleciones patogénicas en TTR6, con variabilidad genotipo-fenotipo y penetrancia incompleta7,8.
La caracterización genotípica de los pacientes permite individualizar la terapia y el seguimiento, dada la alta variabilidad fenotípica9,10 y la asociación de ciertas mutaciones con fenotipos específicos11-13. La mutación más frecuente en el mundo es p.Val50Met, que se presenta con variaciones regionales endémicas, y se caracteriza por polineuropatía con compromiso autonómico y ocular14,15. Por otro lado, los pacientes con las variantes p.Leu78His, p.Leu78Arg, p.Lys90Asn, p.Ile104Ser, p.Ile127Val y p.Tyr134His presentan síndrome de túnel del carpo como síntoma inicial14, en tanto que aquellos con los genotipos p.Asp38Asn, p.Val40Ile, p.Pro44Ser, p.Ala65Thr, p.Ala65Ser, p.His76Arg, p.Gly77Arg, p.Ile88Leu, p.Ala101Thr, p.Ala101Val, p.His108Arg, p.Glu112Lys, p.Arg123Ser, p.Leu131Met y p.Val142Ile presentan miocardiopatía sin compromiso neuropático periférico14. Existe otro subgrupo de pacientes con hATTR que presentan las siguientes variaciones genotípicas: p.Leu32Pro, p.Asp38Gly, p.Ala45Thr, p.Val50Gly, p.Ala56Pro, p.Gly73Glu, p.Gly73Ala, p.Phe84Ser, p.Tyr89His o p.Tyr134Cys14, y en ellos hay acumulación amiloide en las membranas leptomeníngeas y en los vasos sanguíneos del espacio subaracnoideo.
La transtirretina se sintetiza principalmente en el hígado, seguido de los plexos coroides y el epitelio pigmentario de la retina8,16-18. Circula como un tetrámero y se encuentra involucrada en el transporte de vitamina A-retinol y tiroxina19,20. Las mutaciones en TTR conllevan la presencia de una proteína inestable que se disocia en monómeros, pierde su plegamiento y se agrega en fibrillas amiloides21,22 que se acumulan en el espacio extracelular de órganos y tejidos1,3. El depósito de amiloide produce daño orgánico con manifestaciones como polineuropatía bilateral sensorial y motora, disfunción autonómica, miocardiopatía infiltrativa y disautonomía cardiaca1,3,8,23-33.
La edad de aparición de los síntomas es variable; una vez se instauran, en la presentación neuropática la enfermedad progresa relativamente rápido9, por lo que entre los 3 y los 5 años después del inicio de los síntomas, los pacientes comienzan a necesitar asistencia para la marcha, la cual podrían perder entre los 5 y los 10 años si no reciben tratamiento9. La mortalidad ocurre aproximadamente a los 4.7 años luego del diagnóstico, y los pacientes con cardiopatía tienen una expectativa de vida de 3.4 años9.
A pesar de la variabilidad genotipo-fenotipo reportada en estos pacientes, la cardiopatía y la polineuropatía se manifiestan en la mayoría de ellos12,34-36. Desde el punto de vista neurológico, los pacientes con hATTR presentan una polineuropatía axonal mixta con síntomas sensitivos y motores9, siendo la neuropatía periférica un marcador temprano de la enfermedad. En algunos casos y genotipos, la neuropatía puede ser compresiva, en cuyo caso el síndrome del túnel del carpo es la manifestación más frecuente9. Los síntomas derivados de las complicaciones neurológicas incluyen dolor, parestesia, dificultades en la marcha, alteraciones del equilibrio y dificultad para movimientos finos de las manos. Algunos signos negativos se relacionan con pérdida de la función sensitiva, como hipoalgesia y/o anestesia al dolor en miembros inferiores, arreflexia, apalestesia de los pies y debilidad muscular, como pie caído bilateral9. Desde el punto de vista cardiaco, los pacientes tienen compromiso simpático y parasimpático con disautonomía cardiaca secundaria8,9, que se manifiesta como hipotensión ortostática y variabilidad de la frecuencia cardiaca (desviación estándar de la variabilidad del intervalo R-R en un registro de Holter o electrocardiograma)9,37,38. La miocardiopatía usualmente se manifiesta en mayores de 50 años, con síntomas sugestivos de insuficiencia cardiaca congestiva, tales como disnea de esfuerzo, ortopnea, disnea paroxística nocturna, distensión yugular, edema de miembros inferiores, fatiga, distensión abdominal, taquicardia de esfuerzo, síncope, baja tolerancia al ejercicio físico o aumento de peso9,39.
Adicionalmente, los pacientes pueden presentar depósitos intravítreos de amiloide con compromiso oftálmico secundario, disfunción renal, pérdida de peso, náuseas y fatiga. Todas estas alteraciones secundarias a los depósitos de amiloide tienen, por supuesto, un impacto negativo en la calidad de vida9.
Entre las terapias modificadoras de la enfermedad se encuentran los estabilizadores del tetrámero de TTR, las terapias de silenciación génica y las terapias antisentido8,9,35,36,40-42. Hay evidencia de que detienen la progresión de la enfermedad y en algunos casos mejoran sus manifestaciones clínicas8,9, por lo cual, el inicio temprano de estas terapias es vital, dada la progresión rápida que se asocia con la enfermedad.
Es importante la evaluación familiar del caso índice ya que permite la identificación de pacientes presintomáticos, para así realizar su adecuado manejo y seguimiento43. Adicionalmente, resulta indispensable el abordaje multidisciplinario de los pacientes para la interpretación correcta de los datos, el asesoramiento genético y el manejo específico de la enfermedad43.
De igual manera, se debe hacer seguimiento del paciente posterior al diagnóstico para determinar el curso de la enfermedad y la respuesta al tratamiento8.
En resumen, a la luz de la evidencia disponible, el manejo multidisciplinario de los pacientes con amiloidosis, antecedido de un diagnóstico precoz, con un inicio temprano de la terapia y un seguimiento adecuado, son aspectos de vital importancia.
Este artículo plantea una serie de recomendaciones adecuadas al entorno local, sobre métodos diagnósticos, parámetros de inicio de tratamiento y seguimiento en diferentes áreas de manejo del paciente con amiloidosis, como genética, neurología, cardiología, oftalmología y nefrología. Se espera que su implementación tenga un impacto positivo en la calidad de vida de estos pacientes y se reduzca la morbimortalidad.
Materiales y método
Constitución del panel
Se seleccionó un panel multidisciplinario de expertos formado por 41 especialistas en diferentes áreas de la medicina (cardiología, neumología, fisiatría, genética, nefrología, oftalmología, neurología e imagenología). La selección de estos expertos se determinó de acuerdo con su conocimiento y su experiencia en el manejo de la amiloidosis hereditaria mediada por transtirretina.
Descripción de la metodología
Una vez realizada una revisión de la evidencia disponible por parte de los expertos de las especialidades mencionadas, se reunieron para elaborar las propuestas de recomendaciones en cada una de las áreas. A todos los participantes en la reunión de Position Statement se les envió la bibliografía disponible sobre la enfermedad y su tratamiento, incluyendo guías de práctica clínica.
Se realizó una reunión presencial durante la cual uno o dos expertos en cada área expusieron un resumen de los conceptos resultantes de la revisión de la literatura acerca de la enfermedad, su diagnóstico, tratamiento y seguimiento. Posteriormente, presentaron las recomendaciones elaboradas para cada área y se sometieron a votación. Se utilizó la metodología Delphi y se estableció como punto de corte un 75% de favorabilidad. En caso de no lograr este margen de favorabilidad, se expusieron los argumentos en favor y en contra por parte del panel de expertos, se reestructuró la recomendación de acuerdo con la discusión y esta fue sometida a una segunda votación. Una vez que las recomendaciones fueron aceptadas, se realizaron ajustes menores en su redacción y contenido, de acuerdo con la opinión de los participantes.
Recomendaciones
1. Papel de la genética en la hATTR
RECOMENDACIÓN 1
Se recomienda que se realicen los siguientes estudios para el diagnóstico de hATTR3,34:
RECOMENDACIÓN 2
Se recomienda realizar estudio molecular8,44 a:
Este apartado se debe individualizar para cada caso.
RECOMENDACIÓN 3
Se recomienda remitir a todos los pacientes a genética para estudio familiar y consejería44.
2. Seguimiento neurológico en pacientes sintomáticos
RECOMENDACIÓN 4
Se recomienda iniciar el tratamiento de hATTR45,46 ante la evidencia de:
– Síntomas objetivos clínicos y/o neurofisiológicos de polineuropatía, y/o evidencia patológica de depósitos de amiloide
– Pacientes en estadio I o II de la escala de seguimiento de discapacidad por polineuropatía (en inglés, PND)47
RECOMENDACIÓN 5
Se recomienda incluir las siguientes escalas y criterios clínicos en el seguimiento de los pacientes1,48-52:
– Escala de neuropatía en la polineuropatía diabética (PND) para estadificar la enfermedad. Se debe aplicar cada 3 a 6 meses.
-
– Como escalas de seguimiento se recomiendan: a) la puntuación de deterioro de las neuropatías (en inglés, NIS), b) la puntuación de deterioro de las neuropatías en miembros inferiores (en inglés, NIS-LL), c) la puntuación de deterioro de las neuropatías más siete componentes (en inglés, NIS+7) y d) el cuestionario de calidad de vida de Norfolk-QOL, de la siguiente manera:
El seguimiento lo debe realizar neurología y/o fisiatría y/o un especialista con entrenamiento adecuado en la enfermedad.
RECOMENDACIÓN 6
Se recomienda realizar seguimiento neurofisiológico8:
RECOMENDACIÓN 7
Se recomienda considerar la progresión de la enfermedad ante cualesquiera de los siguientes hallazgos48,49:
– Empeoramiento de al menos un estadio medido cualitativamente
– Incremento de más de 10 puntos de la escala de NIS
– Incremento del score de PND
– Más del 50% de decrecimiento de la amplitud de la línea de base en el score compuesto motor y sensitivo
– Ausencia de la respuesta cutánea simpática en el score pie y mano, cuando haya estado previamente presente
3. Evaluaciones complementarias en pacientes con hATTR y síndrome del túnel carpiano
RECOMENDACIÓN 8
En pacientes con hATTR que presenten síndrome del túnel carpiano leve se recomienda:
RECOMENDACIÓN 9
En los pacientes con amiloidosis hereditaria por transtirretina que presenten síndrome del túnel carpiano, se recomienda:
– Realizar electromiografía y neuroconducción de miembros superiores23,24,53, basal y cada 6 a 12 meses
– Seguimiento clínico, cada 6 a 12 meses, con cuestionarios como el de discapacidades del brazo, el hombro y la mano (DASH), y cuestionario Boston
– Seguimiento neurofisiológico, cada 6 a 12 meses, con electromiografía y neuroconducción de miembros superiores
4. Evaluaciones complementarias del sistema nervioso autónomo en pacientes con hATTR
RECOMENDACIÓN 10
Se recomienda:
– El seguimiento clínico de los síntomas autonómicos con la escala de puntuación compuesta de síntomas autonómicos (en inglés, COMPASS-31) en el momento del diagnóstico y cada 6 meses54,55
– El seguimiento paraclínico con test de mesa basculante e intervalo RR, cada 12 meses, según criterio clínico9
Evaluaciones complementarias
RECOMENDACIÓN 12
– Se recomienda la realización de pruebas sensoriales cuantitativas (en inglés, QST) (cuando haya disponibilidad de la tecnología) en el momento del diagnóstico27,58-60.
– Para evaluar progresión (aparición de nuevas alteraciones sensitivas) se recomienda realizar cada 12 meses QST (cuando haya disponibilidad de la tecnología) en pacientes con hATTR en quienes no se hayan documentado previamente alteraciones de la sensibilidad27,58,60.
5. Valoración cardiológica en pacientes con hATTR
RECOMENDACIÓN 13
Se recomienda la toma de los siguientes estudios clínicos, paraclínicos e imagenológicos para la evaluación cardiológica de los pacientes con amiloidosis por transtirretina con el fin de establecer el estadio y pronóstico de la enfermedad13, con una frecuencia de cada 6 a 12 meses, dependiendo de la herramienta utilizada61:
– Parámetros clínicos: hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, clase funcional (por escala de clasificación de la New York Heart Association [NYHA]), caminata de 6 minutos, pruebas funcionales, calidad de vida (EQ-5D)
– Paraclínicos: prohormona N-terminal del péptido natriurético cerebral (NT-proBNP), electrocardiograma, troponina, escala NAC
– Imagenológicos: ecocardiograma transtorácico con strain longitudinal global.
RECOMENDACIÓN 14
Se recomienda definir la progresión de la enfermedad ante la presencia de alguno de los siguientes parámetros62,63:
-
– Desde el punto de vista clínico o funcional:
-
– Desde el punto de vista de biomarcadores:
-
– Desde el punto de vista de imágenes cardiovasculares62,64-66
Incremento del grosor de la pared en 2 mm
Incremento del grado de disfunción diastólica
Cambio en algunos parámetros ecocardiográficos (> 5% de disminución en FEVI, > 5% de disminución en el volumen latido, > 1% de incremento en strain longitudinal global)
EKG: aparición de nueva alteración de la conducción.
6. Seguimiento nefrológico en pacientes con hATTR
RECOMENDACIÓN 15
Se recomienda solicitar los siguientes exámenes paraclínicos para la valoración desde el punto de vista de nefrología de los pacientes con o sin trasplante67-70:
RECOMENDACIÓN 16
Se recomienda que el paciente con amiloidosis sea valorado por nefrología9:
– Antes del inicio del tratamiento, para conocer su estado basal renal
-
– Según la clasificación del grado de afectación renal, deberá definirse la periodicidad de las valoraciones:
Grado 1 y 2: cada 12 meses
Grados 3A y 3B: cada 3 a 6 meses, según estabilidad
Grados 4 y 5: es un paciente con alto grado de progresión a enfermedad renal terminal, por lo que deberá ajustarse a las políticas de RIAS/cuenta de alto costo de Colombia, en el programa de nefroprotección para seguimiento y panel de paraclínicos estipulados por nefrología a nivel nacional.
7. Tratamiento oftalmológico del paciente con hATTR
RECOMENDACIÓN 18
Se recomienda hacer un examen oftalmológico en los siguientes momentos70,71:
– Al realizar el diagnóstico genético
– Dos veces al año en portadores asintomáticos
– Una vez al año en pacientes sintomáticos
Adicionalmente, se recomienda hacer seguimiento trimestral de microangiopatía retiniana, y semestral de:
Conclusiones
La hATTR es una enfermedad rara, progresiva y mortal que requiere diagnóstico temprano, manejo adecuado y seguimiento estrecho para mejorar la calidad de vida y reducir la morbimortalidad de los pacientes. Es importante resaltar que el compromiso neurológico en pacientes con hATTR puede estar presente desde etapas iniciales, aunque no siempre acompañado de síntomas típicos, de modo que se requiere un diagnóstico oportuno y un manejo adecuado.
Las anteriores recomendaciones pretenden ser una guía para el clínico sobre el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con hATTR, y permiten monitorizar la enfermedad y determinar el momento de inicio de tratamiento y el seguimiento del mismo desde diferentes especialidades que otorgan al paciente un manejo integral.
Glosario
– Escala NAC (Sistema de Estadios del Centro Nacional de Amiloidosis del Reino Unido): Escala de fácil aplicabilidad que requiere conocer el valor del NT-proBNP y la tasa de filtración glomerular (TFG), datos con los cuales se clasifican los pacientes en tres estadios y ayuda a determinar el pronóstico de mortalidad. Los pacientes en NAC estadio I (NT-proBNP menor de 3000 ng/L y TFG mayor a 45 ml/min) tienen una sobrevida promedio de 69.2 meses; los pacientes en NAC estadio III (NT-proBNP mayor de 3.000 ng/L y TFG menor a 45 ml/min) tienen una sobrevida promedio de 24.1 meses y los pacientes estadio II (los que no cumplen criterios para estadio I y III) tienen una sobrevida de 46.7 meses72.
– NT-proBNP: Porción N-terminal del pro-péptido natriurético tipo B.
– PND: en inglés, discapacidad por polineuropatía.
