Aumento de la actividad del sistema simpático

Los sujetos hipertensos no dipper muestran un deterioro en el impulso nervioso autónomo, caracterizado principalmente por disminución de la actividad parasimpática⁴. La activación simpática anormal puede causar alteraciones de la presión arterial durante el sueño, lo cual sucede como consecuencia de la incapacidad de realizar un viraje en el sistema autónomo al final de la vigilia, que permita disminuir el tono simpático y aumente la influencia parasimpática en periodos de sueño. Kohara et al.⁹ informaron niveles de catecolaminas en plasma significativamente más altos en pacientes no dipper en comparación con los dipper.

En ese mismo estudio, se evaluó la función nerviosa autónoma en sujetos hipertensos esenciales dipper y no dipper mediante análisis espectral de potencia de la variabilidad de la frecuencia cardíaca. Se utilizó una medición de banda de baja frecuencia (LFB) y la banda de alta frecuencia (HFB) para obtener valores horarios de cada una de ellas. Dichos valores fueron significativamente más bajos en los hipertensos no dipper que en los sujetos dipper a lo largo del día. En hipertensos dipper, la LFB mostró una disminución nocturna, mientras que la HFB aumentó significativamente durante la noche. Sin embargo, estos cambios diurnos en LFB y HFB se atenuaron significativamente en sujetos no dipper. El estudio encontró que los sujetos hipertensos no dipper tenían una fluctuación circadiana fisiológica disminuida en las funciones autonómicas en comparación con los sujetos dipper⁹.

Así mismo, Ragot et al.¹⁰, compararon los índices de actividad del sistema nervioso autónomo obtenidos mediante fotopletismografía en hipertensos dipper y no dipper y buscaron una influencia potencial del sexo en la relación entre el sistema nervioso autónomo y la disminución nocturna de la presión arterial. Este estudio encontró que un perfil no dipper parecía estar asociado, tanto en hombres como en mujeres, con potencias espectrales de baja frecuencia más bajas, en comparación con los de los dipper, lo que sugiere una alteración de la modulación arterial simpática. Las potencias espectrales de baja frecuencia fueron significativamente más bajas en los no dipper que en los dipper, mientras que las potencias espectrales de alta frecuencia no difirieron significativamente entre los grupos. Después del ajuste por todas las covariables significativas, las probabilidades de no ser dipper no difirieron entre hombres y mujeres.

Finalmente, comprender el impacto de un sistema nervioso autónomo anormal en la frecuencia cardíaca y el tono vascular, es crucial para identificar los mecanismos subyacentes de la hipertensión y desarrollar tratamientos efectivos, particularmente en el escenario de pacientes con patrones de hipertensión no dipper.

Metabolismo del calcio, del fósforo y de la hormona paratiroidea, y su relación con las variaciones de la presión arterial

Se ha descrito la asociación entre un perfil circadiano anormal de la presión arterial y las anomalías en el metabolismo óseo y mineral en pacientes con enfermedad renal¹¹. En un artículo del año 2005, se evaluó el comportamiento de la presión arterial mediante MAPA en pacientes con hiperparatiroidismo primario (HPTP), en comparación con sujetos con hipertensión esencial y sujetos sanos. El estudio encontró que la prevalencia de hipertensión en HPTP fue del 47%, y el patrón non dipping fue mucho más alto en pacientes hipertensos con HPTP en comparación con pacientes con hipertensión esencial. Su análisis mostró que, en pacientes hipertensos con HPTP, el calcio ionizado se comportó como un factor independiente para el aumento de los valores de presión arterial diastólica (PAD) de 24 horas y los valores de PAD diurna. Este estudio proporciona información sobre la relación entre el metabolismo del calcio-fósforo y los parámetros hemodinámicos en pacientes con hipertensión e hiperparatiroidismo¹².

Igualemente, en el año 2007, Kanbay et al.¹³ evaluaron la relación entre niveles séricos elevados de fosfato, calcio y hormona paratiroidea (PTH) y el riesgo de non dipping en pacientes hipertensos con función renal normal. El estudio encontró que los pacientes con niveles más altos de fosfato, calcio y PTH tenían un riesgo más alto de hipertensión no dipper.

Una explicación al mecanismo que relaciona los estados de hiperfosfatemia con el riesgo de hipertensión arterial no dipper, puede ser que los niveles altos de fosfato pueden causar hiperparatiroidismo secundario, que se asocia con mayor riesgo de mortalidad e hipertrofia ventricular izquierda¹⁴. Adicionalmente, la PTH, el fosfato, el calcio y la vitamina D desempeñan un papel directo en la regulación de la presión arterial y pueden activar el eje renina-angiotensina-aldosterona y los sistemas de endotelina y adrenomedulina¹⁵.

Ritmo circadiano: melatonina, sueño e hipertensión

Estudios recientes han identificado la participación de mecanismos específicos dentro del sistema del ciclo circadiano en asociación con patrones no dipper de hipertensión arterial. Diferentes factores neuroendocrinos se asocian al control del ritmo circadiano, lo cual implica una compleja interacción de sistemas monoaminérgicos y ejes humorales, como el caso del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, junto con el sistema renina-angiotensina-aldosterona y sistemas de activación endotelial¹⁶. Así mismo, factores externos, como estados de enfermedad tanto físicos como mentales, pueden, potencialmente, estimular o inhibir toda esta cascada de efectores neuroendocrinos, afectando directamente, ya sea de forma temporal o permanente, las variables que controlan el ritmo circadiano y modificando la estructura del patrón normal de presión arterial a lo largo del día y la noche¹⁷.

La melatonina es una hormona que tiene un rol crucial en la regulación del ritmo circadiano. Además de esta función, también tiene otras labores fisiológicas, que incluyen efectos antioxidantes y antiinflamatorios. Los estudios han demostrado que los receptores de melatonina están presentes en los vasos sanguíneos de humanos y animales y han sugerido que también pueden desempeñar un papel en la regulación de la función vascular y la presión arterial¹⁸.

Un estudio de cohorte de pacientes con hipertensión arterial reveló que aquellos con un patrón no dipper presentaban una concentración más baja de melatonina durante la noche en comparación con los pacientes que tenían un patrón dipper. Esto muestra la existencia de perturbaciones en el control humoral del ritmo circadiano de los pacientes con patrones alterados de presión arterial¹⁹,²⁰. Esta premisa ha sido la justificación para experimentar, en algunos casos, el uso de melatonina en pacientes hipertensos con miras a restaurar el comportamiento circadiano de la presión arterial. En un estudio de pacientes diabéticos tipo 2 con hipertensión arterial, que recibieron tratamiento con melatonina a dosis de 3 mg cada noche, se evidenció que más del 30% de ellos corregían patrones no dipper de hipertensión arterial hacia un ritmo circadiano normal²¹.

El ciclo sueño-vigilia, que resulta de la dominancia alterna en el tiempo de las interacciones inhibitorias mutuas entre los sistemas de excitación y activación, por un lado, y los sistemas hipogénicos y de desactivación, por el otro, también contribuye al patrón circadiano de la PA¹⁷. Las diferentes etapas del sueño tienen efectos variables en el sistema cardiovascular y pueden influir en los niveles de PA de manera diferente. Durante el sueño sin movimientos oculares rápidos (NREM) se produce un descenso de la PA debido al predominio parasimpático. El estado de sueño profundo, se asocia principalmente con presiones arteriales más elevadas, pero aun así más bajas que en situaciones de vigilia. Durante la fase REM del sueño, la actividad simpática aumenta en magnitudes variables la presión arterial, incluso acercándose a valores cercanos a las presiones arteriales diurnas²². Otras variables hemodinámicas, como la frecuencia cardiaca y las resistencias vasculares sistémicas, se modificarán ante estos cambios en el sistema nervioso autónomo. Breves episodios de despertar también pueden inducir un aumento de la PA nocturna, que son más frecuentes en pacientes no dipper. Por lo anterior, cualquier perturbación en la calidad del sueño se asociará con un mayor riesgo de alterar el control de la presión arterial nocturna con la consecuente posibilidad de presentar patrones no dipper de hipertensión²³.

Los cambios relacionados con la edad en los sistemas neuroendocrinos pueden conducir a hipotensión ortostática, estados no dipper de presión arterial junto con una gran variabilidad de la PA, los cuales pueden explicar, en cierta parte, la disminución de la PA nocturna en sujetos de edad avanzada. El insomnio y el deterioro de la calidad del sueño también pueden afectar la variación de la PA en los ancianos²⁴.

Hormonas tiroideas

Las hormonas tiroideas se asocian con alteraciones vasomotoras, hecho que da lugar a un ambiente propicio para la vasodilatación, como es el caso de la T3 libre la cual tiene un efecto directo sobre las células musculares lisas. La T4 libre también se relaciona con disminución de las resistencias arteriolares. Estos fenómenos implican al sistema hormonal tiroideo como un regulador importante de la presión arterial, que, además, es un modificador de sus subvariables hemodinámicas²⁵.

Otros posibles mecanismos para el aumento de fenómenos non dipping en pacientes con disfunción tiroidea incluyen disfunción endotelial y aumento de sensibilidad a la sal de la dieta, así como un efecto directo sobre el sistema simpático a través de la regulación de la función de los receptores adrenérgicos²⁶. La suplementación con hormona tiroidea en pacientes con hipotiroidismo subclínico ha demostrado disminuir la frecuencia de fenómenos non dipping²⁷.

Consumo elevado de sodio

El consumo excesivo de sal se ha asociado como factor de riesgo para el desarrollo de hipertensión arterial. Un estudio publicado por Osanai et al. ²⁸ tuvo como objetivo evaluar el efecto de la ingesta de sal en el aumento matutino de la presión arterial (PA) en pacientes con hipertensión esencial. Los resultados mostraron que la carga de sal generó un aumento matutino de la PA en pacientes no sensibles a la sal, presumiblemente debido a la activación excesiva del sistema nervioso simpático. El estudio sugiere que reducir el consumo de sal puede ayudar a controlar el aumento matutino de la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial, particularmente en aquellos que no son sensibles a la sal. Estrategias de manejo, tales como aumentar la ingesta de potasio en la dieta, pueden ser una forma efectiva de controlar la presión arterial en personas sensibles a la sal, particularmente en pacientes con patrones no dipper²⁹.

Diabetes y síndrome metabólico

Clásicamente se ha demostrado una relación entre el síndrome metabólico y la hipertensión arterial, así como de las alteraciones circadianas en los perfiles de la presión arterial³⁰. Como es de esperarse, aquellos pacientes en quienes más se sumen características de síndrome metabólico, tienen más probabilidades de presentar hipertensión no dipper³¹. Elsurer y Afsar³² encontraron que el aumento de la presión arterial matutina, que está asociado con aumento del riesgo de desenlaces cardiovasculares adversos, se correlaciona con la edad, el índice de masa corporal y la actividad de la gamma-glutamiltransferasa (GGT) sérica, todos los cuales son componentes del síndrome metabólico. Estos hallazgos sugieren, por tanto, que el síndrome metabólico puede estar relacionado con variaciones en el comportamiento de la presión arterial y su relación día/noche.

El mal control glucémico, la nefropatía y la neuropatía autonómica son factores que alteran el descenso nocturno de la PA en pacientes diabéticos³³. Un estudio publicado en el 2011 explora la asociación entre el estado dipper de la presión arterial nocturna y la rigidez arterial, la masa ventricular izquierda y la microalbuminuria en pacientes con diabetes tipo 2. Utilizaron datos transversales de 663 pacientes con diabetes tipo 2 para investigar esta relación. Los hallazgos mostraron que la variación diurna de la presión arterial proporciona información sobre el daño orgánico subclínico macrovascular y microvascular temprano. La disminución de la presión arterial sistólica nocturna se asoció, de forma independiente, con una velocidad de onda del pulso aórtico disminuida, una relación albúmina: creatinina más baja y una tasa de filtración glomerular estimada aumentada³⁴.

Enfermedad renal crónica

Los pacientes con enfermedad renal crónica, en todos sus estadios, tienen mayor prevalencia de patrones de hipertensión arterial no dipper³⁵. En estos pacientes, la alteración del comportamiento circadiano normal de la presión arterial incrementa el riesgo de deterioro funcional precoz, además del riesgo aterosclerótico³⁶. En pacientes que se encuentran en estadios avanzados de enfermedad renal, la prevalencia de hipertensión arterial no dipper es aún más alta. En este grupo poblacional, el desarrollo de hipertensión arterial no dipper, parece estar relacionado con la hipoxemia nocturna, desencadenando un control autonómico cardiovascular alterado. Esto sugiere que las alteraciones en la caída de la presión arterial durante el sueño en pacientes con enfermedad renal terminal pueden deberse a sistemas compensatorios derivados del descenso en la oxigenación durante el sueño, disregulando sustancias vasomotoras que controlan estas variables fisiológicas³⁷.

Finalmente, poder detectar diferentes factores de riesgo potencialmente modificables en pacientes con hipertensión, y que inciden en la aparición de fenotipos de hipertensión más ominosos en términos de desenlaces cardiovasculares, marca la pauta de manejo más importante en ese escenario, adicional a todas las medidas preventivas para evitar la aparición de estos factores (control del peso, bajo consumo de sal, control estricto de comorbilidades). En la tabla 1 se resumen algunos de los principales factores etiopatogénicos que se relacionan con hipertensión arterial no dipper. En la tabla 2 se presentan algunas condiciones patológicas asociadas.

Aspectos epidemiológicos de las alteraciones circadianas de la presión arterial y su relación con el riesgo cardiovascular

La prevalencia de la presión arterial no dipper es aproximadamente del 30% en sujetos normotensos y de entre el 28 al 36% en pacientes hipertensos, observándose una distribución por sexo similar, con edades promedio al diagnóstico entre los 50 a 60 años³⁸,³⁹.

En un estudio realizado entre el 2004 al 2005, que reunió una base de 20.000 pacientes españoles a quienes se evaluó el seguimiento de la presión arterial mediante MAPA, se encontró una prevalencia de patrón non dipper de hasta el 60%. Esta fue más frecuente en pacientes con características cardiovasculares de alto riesgo (58.7 vs. 47.9% en pacientes con características de bajo a moderado riesgo)⁴⁰.

Las anomalías en el dipper nocturno, han demostrado ser predictores independientes de riesgo cardiovascular y tienen relaciones aún más estrechas con desenlaces negativos que las mediciones en el consultorio y que las cifras promedio en 24 horas⁴¹. Un metaanálisis, publicado en el 2016, mostró que tanto la hipertensión arterial nocturna, como la relación de la presión arterial diurna y nocturna clasificada como patrones non dipper y dipper inverso, aumentan de manera significativa desenlaces cardiovasculares medidos en eventos coronarios, enfermedad cerebrovascular y mortalidad cardiovascular. Adicionalmente, se encontró que la magnitud del aumento de la presión arterial nocturna tenía una relación directa con los desenlaces clínicos, encontrando HR de 1.27 en la población no dipper y hasta de 1.57-1.89 en dipper inverso⁴².

La hipertensión arterial nocturna (HTN) ha demostrado asociarse, además, con daño asintomático de diferentes órganos diana. Se ha encontrado que los individuos con este fenotipo tienen mayor grado de engrosamiento intimal carotídeo e índices de masa del ventrículo izquierdo significativamente mayores que los que tienen presión arterial nocturna normal⁴³.

En el subgrupo de pacientes con enfermedad renal crónica y requerimiento de terapia renal sustitutiva con hemodiálisis, se ha encontrado que el fenómeno de non dipping se ha relacionado con un aumento de 3.5 veces en la probabilidad de eventos cardiovasculares y hasta 9 veces el riesgo de muerte por causas cardiovasculares, cuando se compara con pacientes hipertensos con dipping nocturno normal³⁷.

El síndrome de apnea obstructiva del sueño se ha visto relacionado estrechamente con hipertensión nocturna⁴⁴. En esta población hay datos de incidencias de fenotipo no dipper mayores al 50% y su presentación está relacionada, de manera estadísticamente significativa, con riesgo adicional de mortalidad cardiovascular, enfermedad coronaria, enfermedad cerebrovascular y hospitalización por falla cardiaca⁴⁵.

También se han encontrado altas prevalencias de fenotipos de hipertensión nocturna no dipper y dipper inverso en pacientes con enfermedad cerebrovascular tipo accidente cerebrovascular isquémico y ataque isquémico transitorio. En un estudio de cohorte longitudinal, Xia Ding et al.⁴⁶ describieron alteraciones en el patrón circadiano de la presión arterial en el 80% de pacientes con estos eventos neurológicos (53.21% no dipper y 27.60% dipper inverso). Otras series muestran prevalencias más elevadas, que oscilan entre el 74 al 89% en ACV isquémico agudo⁴⁷. Adicionalmente, se ha demostrado que estos fenómenos de inversión de la presión arterial nocturna son un factor de riesgo para pobre pronóstico neurológico funcional en el seguimiento a los doce meses, en pacientes con enfermedad cerebrovascular medido con la escala de Rankin modificada.

La plausibilidad biológica de estos desenlaces ha sido sometida a prueba bajo diversos análisis. Çağlar Alp et al.⁴⁸ evaluaron los niveles del marcador de disfunción endotelial pentraxin-3 (PTX3) en pacientes hipertensos, y encontraron un aumento mayor de los niveles de PTX3 en los individuos con patrón no dipper que en los pacientes con dipper normal. Además, estos resultados se correlacionaron con valoraciones microvasculares usando métodos de dilatación mediada por flujo.

Por otro lado, se ha logrado demostrar que los individuos con patrón no dipper tienen niveles aumentados de marcadores inflamatorios, como proteína C reactiva (PCR), interleucina 6 (IL-6), factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y factor plasmático de células madre (SCF), así como un aumento de la activación plaquetaria valorada mediante el volumen plaquetario medio. El aumento de la respuesta inflamatoria y la activación plaquetaria pueden contribuir al riesgo cardiovascular adicional en los pacientes con patrón no dipper⁴⁹,⁵⁰. Estos hallazgos se correlacionan con un estudio retrospectivo, en el que Boos et al.⁵¹ describen asociación entre patrones circadianos alterados de presión arterial y el índice de rigidez arterial, así como con valoraciones del estado inflamatorio medido a través de la relación neutrófilos/linfocitos.

A nivel coronario, se han logrado identificar fenómenos de alteración del flujo y resistencia mediante el método de conteo de fotogramas por angiografía⁵². Dicho conteo se ha visto aumentado en pacientes hipertensos con patrón non dipping más que en pacientes con patrones circadianos normales de la presión arterial, lo cual sugiere alteraciones microvasculares localizadas en este lecho vascular⁷.