Cáncer de mama asociado amutaciones genéticas de los BRCA 1 y 2

Breast cancer associated to BRCA 1 and 2 genetic mutations

SALVADOR ALBERTO CALDERÓN DEL VALLE¹, LUIS JAVIER GALLÓN VILLEGAS<sup>2

1</sup> Ginecólogo, Máster en Senologia. Clínica Universitaria Bolivariana
² Ginecólogo mastólogo en medicina fetal SAS y de SaludCoop en Medellín

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RESUMEN

Entre el 5 al 10 % de los cánceres de ovario y mama son atribuidos a una transmisiónautosómica dominante de mutaciones heredadas en los genes BRCA 1 y BRCA 2. Estosexplican el 90 % y el 50 % de los cánceres hereditarios de ovario y mama, respectivamente. Lasmujeres que heredan la mutación en el gen BRCA tienen mayor riesgo de cáncer de mama, de ovarioy los varones poseedores de dicho gen tienen un riesgo de cáncer de próstata. Las mujeres con lamutación en el gen BRCA 2 también tienen riesgo (aunque menor) de presentar cáncer de mamay de ovario, y en varones hay un riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, hay otros síndromes queexplican el cáncer hereditario de mama y ovario y otros genes que aún están por descubrirse. Entreestos están el Lynch II, el síndrome Li-Fraumeni, el síndrome de ataxia - telangiectasia, el síndromede Cowden y el síndrome de Bloom. En la actualidad es posible ofrecer la identificación de estas mutacionescon base en el DNA y en una historia familiar completa, pero la utilidad de la predicciónde las pruebas genéticas requiere de una adecuada asesoría para la interpretación de sus resultados.

PALABRAS CLAVE

Cancer mamario,Mutaciones genéticas,Mastectomía profiláctica,BRCA

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ABSTRACT

Between 5 and 10 % of breast and ovarian cancerscan be traced to an autosomal dominantmode of inheritance of hereditary mutationsin a pair of genes known as BRCA 1 and BRCA2. They explain 90 % and 50 % of hereditarybreast and ovarian cancer, respectively . Womencarrying a mutation in the BRCA 1 gene, havea life risk for developing breast cancer and forovarian cancer, a higher risk of colon cancerand men have a high risk of prostatic cancer.Women having the BRCA 2 gene mutation alsohave the same risk to develop breast cancer butthe ovarian cancer is lower (10 % at 70 years)and is characterized for a risk of 6 % of breastcancer in men. Besides there are other knowncauses of these hereditary syndromes, other implicatedgenes still to be discovered. The morerenoume syndromes are Lynch II, Li-Fraumeni,Ataxia - Telangiectasia, Cowden and Bloom syndromes,etc. Currently, it is possible to conveydetection of carriers of these mutations basedon DNA and a complete family history, but theuseful prediction of genetic tests requires a formalcounseling to interpret the results.

KEY WORDS

Breast cancer,Genetic mutations,Prophylactic mastectomy,BRCA

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INTRODUCCIÓN

En el mundo en el año 2008, el cáncer de mamafue el que se presentó con mayor incidencia,con 39 casos por cada cien mil mujeres. En Antioquia,en el periodo 2007 a 2009, este cáncerfue el diagnosticado con mayor frecuencia entrelas mujeres. En el análisis de este periodo aportóel 29,3 % de los diagnósticos de malignidad(1), observándose un continuo aumento conrespecto a otros períodos, tal como lo refiereGLOBOCAN 2008, en donde se menciona queeste tumor es el más importante, seguido porel cáncer de cérvix y colon. Al analizar el comportamientode este tumor por grupo de edad,se identificó que el 16,3 % corresponde al grupode las pacientes entre 45 a 49 años, con un porcentajeacumulado del 38 % en menores de 50años (6). En Estados Unidos, el cáncer de mamaes la segunda causa de muerte por cáncer en lasmujeres (2, 3,4).

Se estima que el 5 al 10 % de los cánceres demama y ovario son atribuidos a síndromes hereditarioscon transmisión autosómica dominante(5). Estos se caracterizan por una edad de apariciónmás temprana que la del cáncer esporádico,transmisión vertical, presentación bilateral ode múltiples cánceres primarios en un individuoy asociación familiar con otros cánceres (6).

La biología molecular, ha detectado entre otrasexplicaciones, la inestabilidad genética y diversasmutaciones en genes supresores tumorales.Dentro de este grupo de genes están los denominadosBRCA 1 y BRCA2 (por sus siglas eninglés breast related cancer allele 1 y 2), los cualesestán asociados a una mayor presentación decáncer de mama y ovario y contribuyen al 90 %de los cánceres de ovario hereditarios y por lo menos al 50 % de los mamarios correspondientes(7-10).

OBJETIVO

Esta es una revisión de la literatura publicadadesde el año 1994 hasta la fecha, sobre loscánceres de mama debidos a mutaciones enlos genes supresores tumorales BRCA 1 y 2. Elpropósito de dicha revisión es brindar al clínicoinformación sobre las mutaciones genéticas quellevan al cáncer hereditario de mama, para queel grupo médico, en general, participe en futurasinvestigaciones e identifique los grupos de mujerescon mayor riesgo de presentación de unaalteración genética heredada expresada comocáncer mama.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se revisó la literatura científica publicada en inglésy castellano durante los últimos 18 años enlas bases de datos de MEDLINE, en el directoriodel Instituto Nacional de Cáncer de los EstadosUnidos, Pubmed y en el Uptoday. Se utilizópara la búsqueda las siguientes palabras claveen ambos idiomas: mutaciones BRCA, cáncerhereditario de mama, mastectomía profiláctica.El proceso de búsqueda y revisión fue realizadopor los dos autores, de forma independiente, yposterior acuerdo entre ambos, con lo cual seobtuvo una considerable cantidad de artículosque cumplían criterios de calidad metodológicay contenido.

De manera adicional fueron tenidas en cuentalas publicaciones realizadas por la SociedadAmericana de Cáncer, el Colegio Americano deGinecología y Obstetricia, el Grupo Americanode Ginecología Oncológica, el Consorcio de EstudiosGenéticos del Cáncer de los Estados Unidos,el grupo del Proyecto Quirúrgico Nacional Adyuvante para la mama y colon, el Grupo Colaboradoren los Estudios del Cáncer de Mamade los Estados Unidos, el Grupo Americano deOperaciones en Servicios Preventivos y la SociedadEuropea de Oncología.

Valoración del riesgo genético delcáncer de mama basado en la historiafamiliar

El análisis genealógico de las familias con unaincidencia alta de cáncer mamario y ovárico,brindó la primera prueba de la existencia delos síndromes hereditarios de cáncer. La menoredad al diagnóstico en los casos familiares se interpretócomo prueba de apoyo de una base genética,dado que es más probable que el inicioa edad temprana sea producto de una mutaciónen la línea germinal (11).

Los estudios de Lynch et al., en familias con cáncerhereditario de ovario y mama reportan unaedad promedio, al momento del diagnóstico, de52,4 años para el cáncer de ovario, en comparacióncon la edad promedio de 59 años en la poblacióngeneral y una edad de inicio del cáncerde mama generalmente antes de los cuarentaaños. Encontró, también, una mayor frecuenciade cáncer de mama bilateral y de cáncer de ovariosimultáneo en mujeres con cáncer de mamade inicio temprano (12).

Un antecedente familiar de cáncer de mama aumentael riesgo, especialmente si el familiar esdiagnosticado en etapa premenopáusica. Además,el antecedente familiar de cáncer mamariocoloca a una mujer en mayor riesgo de cáncerde colon, ovario y a sus hermanos de próstata(13-16).

Para determinar el riesgo individual es necesariodefinir la estructura familiar, por medio del árbolgenealógico de tres generaciones (11). Debe serrealizado por un asesor genético quien recopilauna información de los integrantes del grupo familiare identifica un patrón de transmisión de la enfermedad y presenta una imagen precisa de lagravedad del riesgo (17).

Historia familiar como factor de riesgopara cáncer de mama

Entre 5 a 10 % de las mujeres tienen una hermanao la madre con cáncer de mama y hasta un20 % a un familiar de segundo grado de consanguinidadcon este cáncer (18,19). Hay muchosestudios que coinciden en dar un valor de riesgoa la historia familiar. Al respecto, un meta análisisrealizado por Pharoah et al., encontró que unfamiliar en primer grado con cáncer de mama,confiere un riesgo relativo de 2,1 y el riesgo varíacon la edad de inicio del familiar afectado: a menoredad, mayor riesgo (20).

En general, se considera que el riesgo de herenciaes mayor según el número de familiaresafectados y la cercanía del parentesco (14-16).El número de mujeres en la familia influye sobrela utilidad de la historia familiar: aquellascon pocas mujeres dificultan identificar la susceptibilidadgenética, mientras que las numerosas,la proporción de las afectadas sobre las noafectadas, da un mejor indicador de riesgo queel número absoluto de los familiares afectados(18-20).

La historia familiar de cáncer de ovario se asociacon un riesgo de desarrollar cáncer de mama.Se ha encontrado un riesgo moderado de 1,27para un familiar de primer grado con cáncer deovario (21,23).

Aproximadamente en el 5 al 10 % de los cánceresde mama y ovario se evidencia una herenciaautosómica dominante, caracterizada porla transmisión de la predisposición al cáncerde generación en generación y la presentaciónde la alteración genética heredada en el 50 %de los individuos susceptibles. Los síndromesasociados a cáncer de mama de transmisión autosómicadominante son: el síndrome debido amutaciones en los genes BRCA 1 y BRCA 2, elsíndrome Li-Fraumeni, el síndrome de Cowden,el síndrome de Peutz-Jeghers y el cáncer de colonno polipósico hereditario (3,23).

Síndromes familiares de cáncer demama: relacionados a los genes BRCA1 BRCA 2

Algunos estudios evalúan la frecuencia en lasmutaciones BRCA 1 ó 2 en mujeres con cáncerde mama y ovario concluyendo que hay característicaspersonales que predicen la probabilidadde tener una mutación en los genes BRCAcomo cáncer de mama a edad temprana, cáncerde mama bilateral, historia de cáncer de mamay ovario o la presencia de cáncer de mama enmiembros masculinos y, como características familiares,la presentación de múltiples casos decáncer de mama y ovario, uno o más miembrosde la familia con dos cánceres primarios o ladescendencia judía - Ashkenazi (15,24,25).

Para la identificación de la susceptibilidad familiaral cáncer se requiere una historia familiar decáncer detallada que incluya los sitios anatómicos,información del estado de salud de losparientes de primer y segundo grado, con particularatención a la edad de inicio del cáncer,presencia de múltiples cánceres primarios, bilateralidadde los tumores; adicionalmente, debeconsignarse el patrón de distribución del cánceren la familia y la exposición a agentes carcinógenos(26).

Actualmente, el riesgo de cáncer en portadoresde una mutación en la línea germinal BRCA 1ó 2 puede ser determinado con alto grado deprecisión, lo que ha llevado a establecer que laetiología de la mayor parte de los cánceres ováricoshereditarios y por lo menos la mitad de losmamarios correspondientes, son debido a estasmutaciones (25,26).

Gen supresor tumoral BRCA 1

En 1994 se identificó el gen BRCA 1 en el brazolargo del cromosoma 17 q 21 y se demostró quesus mutaciones se asocian con el cáncer mamarioy ovárico en familias afectadas, con una frecuencia en la población general estimada entre0,04 y 0,2 %. El BRCA 1 es un gen grande quecontiene 22 exones, con funciones de interacciónproteica y reparativa en el DNA (27,28).

Jensen y colaboradores demostraron que el genBRCA 1 era una proteína de la familia granina,activada por adenosin monofosfato cíclico(AMPc). Su expresión es regulada por estrógenos,en diversos tejidos neuroendocrinos talescomo el cerebro, la hipófisis, las glándulas suprarrenalesy el tiroides (29) Holt et al. evidenciaronque la proteína BRCA 1 era un inhibidorselectivo del crecimiento de células ováricas ymamarias. Esto demostró que el gen BRCA 1 eraun mediador del crecimiento celular al inhibir laproliferación de células epiteliales de la mama,encontraron actividades supresoras tumoralesdel gen y llevó a la consideración que el BRCA1 es necesario para el crecimiento y desarrollotisular normal. (30,31)

Los estudios iniciales en familias con antecedentesde inicio de cáncer a edad temprana,sugieren que las mutaciones en el gen BRCA 1son responsables de aproximadamente el 50% de los cánceres hereditarios de mama y del90 % de los ováricos correspondientes. Las familiascon mutaciones en el gen BRCA 1, tienenun riesgo de presentar cáncer de mama de 80 a90 % y un riesgo de 30 a 60 % para el de ovario,con un riesgo global hasta un 95 % para ambostumores. Los portadores de la mutación con uncáncer primario de mama tienen un riesgo de64 % de desarrollar enfermedad contralateral yun riesgo de 44 % de desarrollar un cáncer deovario a la edad de 70 años.

Además, la posibilidad de presentar cáncer decolon es de cuatro veces respecto a la poblacióngeneral (riesgo de 6 % a los 70 años de edad)y de la presentación de cáncer de próstata enlos varones es de tres veces (riesgo de 8 % alos 70 años de edad) (32). La posición intragénicade las mutaciones del gen BRCA 1, tieneinfluencia sobre la relación de cáncer de mamay ovario, las mutaciones en el extremo carboxilo(3') producen una frecuencia más alta de cáncermamario y las mutaciones en el extremo amino -proximal del gen (5') confieren un riesgo mayorpara el cáncer ovárico (32).

La proporción de cáncer de mama en la poblacióngeneral debido a la mutación de BRCA 1 esde 5,3 % para las mujeres menores de 40 años,2,2 % para las mujeres entre 40 y 49 años y de1,1 % para las mayores de 50 años y para el cáncerde ovario es 5,7 %, 4,6 % y 2,1 %, respectivamente(33).

Los cánceres de mama relacionados con BRCA1 son, en su mayoría, ductales infiltrantes, tambiénse presenta un exceso de la forma medular(13 %); además, exhiben un pobre grado histológico,un índice mitótico alto, mayor aneuploidíay usualmente tiene receptores hormonalesnegativos y no sobre-expresan el HER 2 (9). Sediagnostican en etapas más tempranas, y presentantasas similares de recurrencia y mortalidadsi se compara con el cáncer de mama nohereditario (34). Exhiben una mayor sensibilidada la quimioterapia, parecida a la de los tumoresde mama, que se caracterizan por tener una tasade proliferación elevada (36). Los carcinomas deovario en mujeres portadoras de la mutación enBRCA 1, tienen una mayor sobrevida media (77meses) comparada con la del cáncer no hereditario(29 meses) (34).

Gen supresor tumoral BRCA 2

En 1995 se identificó un segundo gen que fuedenominado BRCA 2, al encontrar una mutaciónen el cromosoma 13 (13q12 - q13). (35).La mutación de BRCA 2 confiere un alto riesgopara cáncer mamario pero no para el ovárico.El riesgo para toda la vida de cáncer de mamaen portadores del gen se estima entre el 80 al90 %, y para el cáncer de ovario oscila entre 10y 20 % (3).

Se le atribuye la aparición de cáncer de mamamasculino en los grupos familiares. La mutacióndel gen BRCA 2, explica el 40 % de los cánceresde mama hereditarios y el 5 al 10 % de los ováricos correspondientes. El riesgo es de 7 % parael cáncer mamario masculino, 8 % para el cáncerde próstata, además, presenta una asociacióncon los carcinomas de páncreas, cabeza y cuello,colon, esófago, pulmón, tumores hematopoyéticosy el melanoma maligno (3).

Las características clínicas y patológicas de loscánceres mamarios parecen ser similares a losesporádicos, el mayor tipo histológico es el ductalinfiltrante. Hay un exceso de presentación dela forma lobular-tubular, y muestran unas característicaspatológicas menos agresivas. Hay pocosestudios disponibles sobre los receptoreshormonales y la expresión del HER 2, pero pareceque su expresión es similar a los canceresesporádicos (36)

Mutaciones de fundador en los genesBRCA 1 Y BRCA 2

Las mutaciones de fundador son las surgidasde un solo ancestro o una población específica.Los judíos Ashkenazi conforman el grupocon mayor prevalencia de ellas, hasta en un2,5 %. Struewing encontró que las mutacionesmás frecuentes eran 185 del AG para BRCA1 y6174 del T para BRCA2, y por lo menos una delas tres mutaciones se presentaban en el 2,3 %de la población. La frecuencia fue mayor paramujeres afectadas por cáncer en estado premenopáusico(14 %).

La mutación 185 del AG posee la mayor penetranciapara desarrollar cáncer de ovario (19 %de las mujeres con cáncer de ovario diagnosticadoantes de los 50 años) dando un riesgo de70 % para desarrollar cáncer de ovario o mama.Una de cada 50 mujeres judías son portadorasde la mutación 185 del AG ó 6174 del T, correspondiendoal 25 % del cáncer de mama de iniciotemprano y al 90 % de los cánceres familiares demama y ovario múltiples (37).

La presencia de mutaciones específicas o defundador tiene implicaciones prácticas para laspruebas genéticas, ya que así los laboratoriospueden ofrecer pruebas dirigidas específicamentepara alelos propios de los grupos étnicos.En Colombia, en dos estudios reportadospor Torres y colaboradores en la población bogotana,encuentra cinco mutaciones fundadoraspara los BRCA (38,39).

Pruebas genéticas e implicacionesclínicas

Se debe considerar la realización de pruebas genéticaspara las mujeres con una alta probabilidadde ser portadoras de las mutaciones en losgenes BRCA 1 o BRCA 2 basadas por una historiapersonal y familiar detallada. Los expertos recomiendanlas pruebas sólo cuando el análisis delárbol genealógico sugiere la presencia de un síndromede cáncer hereditario donde es posible laidentificación de una mutación específica (40).La información es mas útil se presenta cuandoel primer individuo estudiado es el afectadopor el cáncer, por que así se determina la basegenética. Una prueba negativa en una personasana familiar del caso índice no tiene un valordeterminado, debido a que un resultado negativono descarta la presencia de susceptibilidadgenética al cáncer de su familia ni a la mismapersona que se realizó la prueba; también debenconsiderarse las implicaciones de un resultadofalso positivo (40).

Debido a que estas mutaciones suceden a todolo largo de los genes, el método más confiablede detección se logra al secuenciar toda la regiónde codificación del gen. La secuenciacióndel DNA puede definir la localización y la naturalezade la mutación, presentando una tasa muybaja de falsos negativos. Aunque la secuenciaciónautomatizada del DNA es una prueba costosasigue siendo el método estándar para detectarmutaciones en los genes BRCA (40).

Aunque se han encontrado las mutaciones deBRCA 1 y BRCA 2 en algunas mujeres sin antecedentefamiliar de cáncer mama o de ovario, subaja incidencia y las consideraciones en cuantoal costo prohíben el muestreo de mutaciones en la población general (probabilidad menor al5 %). En el otro extremo, en las familias con doscasos de cáncer de mama y dos de cáncer deovario, la probabilidad de hallar una mutaciónpuede ser de 80 % a 90 %. (41)

Algunos autores recomiendan realizar estas pruebasgenéticas cuando el riesgo familiar de cáncerhereditario estimado según modelos predictivossea por lo menos entre 10 a 20 % (42).

La Sociedad Americana de Genética Humana, el Grupode Genética del Instituto Nacional de Cáncer de EstadosUnidos y el Comité de Genética del Colegio Americanode Ginecología y Obstetricia recomiendan unconsentimiento informado como parte integralde la consejería genética, en forma previa a larealización de las pruebas moleculares (40).

RECOMENDACIONES

La Sociedad Americana de Cáncer estima que una decada ocho mujeres presentará cáncer de mamay este riesgo es mayor ante la presencia de antecedentesfamiliares. Con el descubrimiento delos genes de susceptibilidad genética, como elBRCA 1 y BRCA 2, hoy se puede identificar conmayor precisión el grupo de pacientes con altoriesgo de desarrollar cáncer (41).

Criterios para remitir a la unidad deconsejería genética

Se debe considerar la realización de pruebas genéticaspara las mujeres con una alta probabilidadde ser portadoras de las mutaciones en losgenes BRCA 1 o BRCA 2 basadas por una historiapersonal y familiar detallada. En los siguientes casos está aceptado y justificadoel estudio genético de los genes BRCA1 yBRCA2 (3, 4).

1. Familias con un único caso de cáncer demama: diagnosticado antes de los 30 años,o primario bilateral antes de los 40 años (almenos uno de los tumores), o presencia simultaneacon cáncer de ovario.

2. Familias con dos casos en familiares de primergrado: dos casos de cáncer de mama obilateral, (al menos uno diagnosticado antesde los 50 años), o dos o más casos de cáncerde ovario (independientemente de la edad),o cáncer de mama y cáncer de ovario en dosfamiliares (independientemente de la edad),o un caso de cáncer de mama en varón y otrode mama o de ovario en una mujer (independientementede la edad).

3. Familias con tres o más casos afectados porcáncer de mama, y al menos dos en familiaresde primer grado.

4. Mujer Ashkenasi con cáncer de mama antesde los 60 años.

5. Probabilidad del 10 al 20 % de encontrar unamutación basado en modelos predictivostales como BRCAPRO, BOADICEA, IBIS o lapuntuación de Manchester.

6. Además de las características patológicas delcáncer de mama, tales como carcinoma medulary el fenotipo triple negativo en mujeresmenores de 50 ha sido evaluada como unaestrategia costo efectiva.

OPCIONES DE MANEJO

Fueron desarrolladas para individuos conocidoscomo portadores de la mutación BRCA 1 o BRCA2, también pueden ser apropiadas para quienesdesconocen este estado pero tienen una altaprobabilidad de ser mutantes, ya sea porqueprovienen de familias con mutación ya conocidao porque presentan una predisposición autosómicadominante de cáncer de ovario o de mamade inicio temprano (3,42).

Opciones de vigilancia para el cáncerde mama

Auto examen de mama

Realizarlo mensualmente desde los 18 años deedad. Dada la limitada sensibilidad de la mamografía en la mujer joven, hace que el autoexamende las mamas tenga un valor potencialmentemayor para las mujeres portadores de la mutaciónBRCA que para mujeres con un riesgo promedio(3).

Examen clínico de la mama

Efectuarse semestral desde los 25 años de edad.Sólo el 10 % de los cánceres de mama, aproximadamente,pueden ser detectados por el examenfísico de forma exclusiva. Su sensibilidad esvariable (entre 17 y 89 %) y es afectada por elestadío de la enfermedad, el tamaño del tumory la experiencia del examinador. No obstante, esconsiderado útil especialmente en las mujerescon riesgo de presentar cáncer de mama de iniciotemprano (3, 42,43).

Mamografía

La susceptibilidad genética al cáncer confiereuna sensibilidad mayor a la radiación y sumadoa la sensibilidad disminuida de la mamografíaen las mujeres jóvenes, genera controversias enel uso del examen para las mujeres jóvenes conriesgo genético. Sin embargo, la mayoría de lasasociaciones americanas y de expertos consideranque el beneficio sobrepasa el riesgo en estegrupo de mujeres y recomiendan la mamografíaanual desde los 25 a 35 años en las portadorasde una mutación en los genes BRCA 1 o 2 (3,44,45).

Ecografía mamaria

Tiene una sensibilidad entre 32 y 44 % en mujerescon riesgo hereditario. La adición de la ecografíaa la mamografía incrementa ligeramente lasensibilidad del cribado, ya que permite detectarcánceres ocultos a la mamografía, especialmenteen mujeres jóvenes con mamas densas (3,46).

Resonancia magnética mamaria (RM)

Es una prueba con ventajas sobre la mamografía.No tiene riesgo de irradiación, es útil enmamas densas y, aunque más inespecífica, susensibilidad es superior a la de la mamografía.Las series publicadas corresponden a estudiosprospectivos no-aleatorizados, que afirmancongruentemente que la RM mamaria es muchomás sensible (71-100 %) que la mamografía parala detección de cáncer de mama (3). Entre susinconvenientes se destacan su elevado costoeconómico, el tiempo requerido por exploración,la sensación claustrofóbica que experimentanalgunas pacientes, la contraindicaciónen portadoras de implantes metálicos y su menorespecificidad.

La American Cáncer Society ha recomendado la utilizaciónde la RM mamaria anual en el cribadode mujeres con alto riesgo de cáncer de mama,particularmente en portadoras de mutación enBRCA y familiares no testados de portadores deBRCA (3,47)

En las mujeres con alto riesgo de cáncer demama hereditario en las que tras realizarse el estudiogenético no se ha detectado ninguna mutaciónpatogénica, las medidas de seguimientoclínico y radiológico que se recomiendan sonsimilares a las de las pacientes portadoras demutación (4).

Seguimiento clínico en varones portadores demutaciones en BCRA

Solo se recomienda el seguimiento clínico conautoexploración mamaria mensual y advertir alindividuo ante la aparición de cualquier anomalía.En estos casos se realizará una exploraciónclínica y valoración con mamografía o ecografíamamaria. Dado el aumento de riesgo de cáncerde próstata que conllevan estas mutaciones, especialmentecon BRCA2, también se recomiendacribado de cáncer de próstata con examen rectaly PSA anual a iniciar entre los 40-50 años (48)

Quimioprevención

En las pacientes con cáncer hormonodependiente,el tratamiento con tamoxifeno obtiene una reducción del 39 % en el riesgo de desarrollarcáncer de mama contralateral (49). La quimioprevencióncon tamoxifeno durante cincoaños reduce la incidencia de cáncer de mama enaproximadamente 50 por ciento en las mujerescon un riesgo moderadamente mayor de cáncerde mama (mujeres mayores de 35 años de edadcon antecedentes de carcinoma lobular in situ oaquellas con un riesgo a cinco años estimada deal menos 1,66 por el modelo de Gail, pero queno tienen el síndrome de cáncer heredo familiar),beneficio que se mantiene durante 5 a 10años después de la interrupción del tratamiento(49).

El uso de tamoxifeno se asocia con un riesgoaumentado de enfermedad tromboembólica,cáncer de endometrio y síntomas relacionadoscon la menopausia; pese a ello, la utilizaciónde tamoxifeno como preventivo en mujeres dealto riesgo de cáncer de mama y bajo riesgo decomplicaciones es una opción a considerar. Enmujeres con bajo o moderado riesgo no está indicadode forma rutinaria, ya que sus inconvenientespueden superar las ventajas (49).

Con respecto al uso de tamoxifeno como agentequimiopreventivo en portadoras de mutación enBRCA los datos son escasos y contradictorios.En un sub-análisis del estudio de quimioprevencióncon tamoxifeno NSABP-P1, entre las mujeresque desarrollaron cáncer de mama, en sóloel 6,6 % se encontró una mutación en BRCA1o BRCA2. Este sub.-análisis muestra una reducciónligeramente significativa del riesgo entre lasportadoras de mutación BRCA2, pero no en portadorasde BRCA1 (51).

Sin embargo, en un gran estudio retrospectivode casos y controles en portadoras de BRCAGronwald et al. demostraron una significativa reducciónde riesgo de cáncer de mama contralateralentre pacientes en tratamiento adyuvantecon tamoxifeno por su primer cáncer de mama.El tamoxifeno protegía contra el cáncer demama contralateral en portadoras de mutaciónen BRCA1 o BRCA2 y este efecto se observó tantoen mujeres premenopáusicas como en mujerescon una menopausia natural, pero no en lasmujeres ooforectomizadas (52). El tamoxifenotiene un perfil de toxicidad favorable en mujeresmenores de 50 años, y podría ser consideradouna opción razonable para la reducción delriesgo de cáncer de mama, especialmente enportadoras de mutación en BRCA2 (mayor propensióna cánceres con receptor estrogénicopositivo)que escogen la vigilancia intensiva (52).

Los resultados del estudio NSABP P-2 (STAR),que comparaba los efectos de tamoxifeno y raloxifenocomo agentes quimiopreventivos enmujeres posmenopáusicas con alto riesgo decáncer de mama, mostró que el raloxifeno estan efectivo como tamoxifeno en la reducciónde riesgo de cáncer de mama invasivo, tienemenor riesgo de complicaciones (eventos tromboembólicosy cataratas), y de cáncer uterino,aunque no significativo. No obstante hubo unamayor reducción de casos de carcinomas noinvasivoscon tamoxifeno, estas diferencias nofueron significativas. No hay datos de raloxifenoen mujeres premenopáusicas (49). Sin embargo,actualmente no hay suficientes datos para hacerrecomendaciones con un alto grado de evidencia,a favor o en contra del uso de estos fármacosen qumimioprevension en pacientes con lasmutaciones de los BRCA (53).

Se está investigando el papel de los inhibidoresde aromatasa en la reducción de riesgo decáncer de mama en mujeres postmenopáusicas.Los inhibidores de tercera generación (anastrozol,letrozol y exemestano) han demostrado sersuperiores a tamoxifeno en la reducción del riesgode recaída en pacientes postmenopáusicascon cáncer de mama operable, y apuntan a unareducción de mortalidad con un mayor seguimiento(17). Ofrecen un perfil de toxicidad másfavorable (artralgias y osteoporosis) pero con uncosto más elevado.

En los estudios de adyuvancia se observó quelos inhibidores de aromatasa reducían aproximadamente un 50 % la incidencia de nuevoscánceres de mama contralaterales con respectoa tamoxifeno (17). Debido a estos resultadosprometedores se han puesto en marcha variosestudios clínicos cuyo objetivo es demostraruna reducción en la incidencia de cáncer en mujerespostmenopáusicas sanas con elevado riesgode cáncer de mama: el IBIS-II (compara cincoaños de anastrozol frente a placebo), MAP-3/EXCEL (cinco años de exemestano frente a placebo)o el APRES (exemestano vs. placebo enpostmenopáusicas portadoras de mutación enBRCA) (17).

Algunos datos preliminares sugieren que la adiciónde selenio en la dieta podría reducir la tasade rotura cromosómica en tejidos normales deportadores de la mutación en BRCA1, por lo queactualmente está siendo investigado como unposible agente de quimiopr evención (36).

Opciones quirúrgicas

La decisión de una mastectomía bilateral profilácticay el momento de su realización es muycompleja. Es de un procedimiento irreversible,con una morbilidad quirúrgica asociada, suponeun cambio en la imagen corporal y en la sexualidadde la mujer, con un claro impacto psicológico.Se ofrece a la mujer como una opción preventiva,no como una recomendación directiva.No hay unanimidad en el modelo quirúrgico. Sedispone de dos opciones: la mastectomía simpleo total (y una variante de ésta, denominadamastectomía ahorradora de piel) y la mastectomíasubcutánea (54).

Mastectomía simple y la mastectomía ahorradorade piel

Elimina la totalidad de la mama incluido la areolay el pezón. Parece ser muy eficaz a pesar de queno se hayan realizado estudios formales aleatorizados(3). Algunos análisis retrospectivos conperiodos de seguimiento de 13-14 años indicanque la mastectomía bilateral reduce el riesgo dedesarrollar un cáncer de mama en un 90 % enmujeres con riesgo portadoras de mutación enBRCA1/2 (55,56).

Una variante es la mastectomía ahorradora depiel o skin-sparing mastectomy, en la cual se reducela cantidad de piel extirpada que incluye la areolay pezón, permite con más facilidad la reconstruccióninmediata, porque recubre mejor el materialempleado para crear el volumen mamario(57). Con esta técnicas se ha demostrado reducciónde el riesgo de padecer cáncer de mamaen un 90 %, según los resultados de un estudioprospectivo llevado a cabo en la Universidad deRotterdam en un programa de cáncer familiar, enportadoras de mutaciones de BRCA 1 ó 2 (58).

Los datos disponibles con un seguimiento mayorcorresponden a pacientes que ya habían sufridoun cáncer de mama, a las que se les practicó,con carácter profiláctico, una mastectomía simplecon reconstrucción inmediata en la mamacontralateral, e indican que la tasa de carcinomasaparecidos es menor del 1 % y la reducciónde mortalidad por cáncer de mama de un 43 %(3,59). Como algunos autores detectan hasta un10 % de carcinomas ocultos tras la mastectomíaprofiláctica se ha propuesto combinarla con resonanciaprevia o con la técnica de la biopsiaselectiva del ganglio centinela (60).

Mastectomía subcutánea

Consiste en la exéresis del tejido glandular mamario,preservando la totalidad de la piel de lamama, incluidos la areola y el pezón. No obstantedeja como mínimo un 5 % de parénquimamamario en la zona retroareolar y en la prolongaciónaxilar, el cual es susceptible de cancerización.Esta técnica no ha sido estudiada medianteensayos aleatorizados como una forma válidade tratamiento y tampoco se dispone de datosde seguimiento a largo plazo que confirmen sueficacia, por lo que se considera en fase de investigación.Con todo, es muy atractiva porqueconsigue un resultado estético superior y los datospreliminares sobre el fracaso de la técnicason anecdóticos (3,61, 62).

En el estudio retrospectivo con más tiempo deseguimiento (mediana de 13,4 años), la reduccióndel riesgo calculado en portadoras de lamutación BRCA1 y BRCA2 después de la mastectomíaprofiláctica bilateral fue del 89,5 y100 % ( 63,64).

La mastectomia profiláctica contra lateral esuna opción a considerar en las portadoras delas mutaciones BRCA con diagnóstico de cáncerunilateral, para disminuir el riesgo en la mamasana. Todavía hay datos limitados para desmostrarla disminución de la mortalidad después deMPC, ya que el pronóstico está dado por el diagnósticode la mama afectada (3).

Ooforectomia profiláctica bilateral

Se asocia a una reducción de riesgo de cáncer demama y de ovario, y de una disminución generalde la mortalidad, en mujeres premenopáusicasportadoras de la mutación BRCA. La reducciónes más significativa en las mutaciones BRCA 2.Se recomienda efectuar después de los 35 añosy con paridad satisfecha. (3).

Tratamiento de cáncer mamario en lasportadoras de la mutación

Cirugía

Se ha demostrado supervivencia global comparableen portadores de mutaciones BRCA1y BRCA 2 tratados con cirugías conservativas(3). La falta de quimioterapia es el único factorpredictor independiente de fracaso local en lastratadas con cirugías conservadoras. La decisiónsobre el tratamiento quirúrgico debe basarse enlos mismos parámetros que se usan para el tratamientodel cáncer esporádico, teniendo encuenta el mayor riesgo de cáncer de mama contralateral(3)

Es objeto de investigación si la ooforectomiaprofiláctica se asocia con una significativa disminuciónde riesgo de cáncer de mama en laspacientes con cáncer de mama anteriormentediagnosticadas tanto en BRCA1 y BRCA2. Estudiosrecientes no muestran ningún efecto dela ablación ovárica en un segundo primario demama (3)

Tratamiento sistémico

El pronóstico global es similar a los cánceresesporádicos, la mutación en los BRCA pareceser predictiva de la quimiosensibilidad, especialmentea agentes que dañan ADN (3). Se hainformado de un aumento de la sensibilidad deBRCA1 y BRCA2 en cáncer de mama metastáticoen la primera línea de quimioterapia con antraciclinas,comparado con los canceres esporádicos.Se ha observado una respuesta patológicamuy alta (83 %) para el tratamiento de cisplatinoen el manejo neoadyuvante en BRCA1, en comparacióncon otras quimioterapias (3). Sin embargo,no hay una conclusión definitiva sobre elmejor régimen de quimioterapia para pacientescon cáncer de mama BRCA, y las característicasestándar de pronóstico se deben utilizar paradecidir el tratamiento en los portadores de mutaciones(3).

Los inhibidores de Poli ADP-ribosa polimerasa(PARP) se han desarrollado como agentes terapéuticosindividuales de cáncer de mama BRCA.Inhiben una vía de ADN e impiden la reparaciónde la célula neoplásica y conducen a la apoptosis.Dos ensayos de fase II con el olaparib oral,en cáncer de mama y de ovario avanzado enpacientes con mutaciones BRCA, han proporcionadouna prueba positiva del concepto de laeficacia y la tolerabilidad de la terapia en estostumores. La eficacia clínica de 400 mg dos vecesal día, ha proporcionado una tasa de respuestadel 41 % y una supervivencia libre de progresiónde 5,7 meses. Otros inhibidores de la PARP seestán evaluando ya sea solos o en combinacióncon quimioterapia para estos tipos de carcinomas(3, 65,66).

REFERENCIAS

1. Antioquia. Situación del cáncer en el departamentode Antioquia. Análisis de la informaciónpreliminar años 2007 a 2009. Registropoblacional de cáncer de Antioquia(RPCA).         [ Links ]

2. ACOG Committe Opinion. Breast -OvarianCancer Screening. American College of Obstetriciansand Gynecologists. Int J GynaecolObstet 2001 Dec; 75(3):339-340.         [ Links ]

3. Abu-Rustum NR, Chi DS, Curtin JP. Epithelialovarian cancer. Curr Probl Surg 1999; 36(1):1-53.         [ Links ]

4. Siegel R, Virgo K, Stein K, Mariotto A, SmithT et al. Cancer treatment and survivorshipstatistics, 2012. CA Cancer J Clin 2012 ;62(4):220-241.         [ Links ]

5. Balman J, Diez O, Rubio IT, Cardosol F. BRCAin breast cancer: ESMO Clinical PracticeGuidelines. Annals of Oncology 2011; 22(6):31- 34.         [ Links ]

6. National Cancer Institute. Cancer geneticsrisk assessment and counseling (PDQ). Halladoen URL: http://cancernet.nci.nih.gov/genesrch.shtml. Accessed 24-07-2012.         [ Links ]

7. Buller Richard E. BRCA 1: What do we know?What do we think we know? What do we reallyneed to know? Gynecol Oncol 2000; 76:291-293.         [ Links ]

8. España. Guía practica en cáncer hereditario.Comunidad Valenciana 2009.         [ Links ]

9. Kim S, Rimm D, Carter D, Khan A, Parisot N,Franco MA, Bale A, Haffty BG. BRCA status,molecular markers, and clinical variables inearly conservatively managed breast cancer.The Breast Journal 2003; 9 (3):167-174.         [ Links ]

10. Burke W, Daly M, Garber J, Botkin J, Kahn MJ,Lynch P, et al. Recomendations for follow-upcare of individuals with an inherited predispositionto cancer. II. BRCA 1 and BRCA 2.JAMA 1997; 277(12): 997-1003.         [ Links ]

11. Chleboswski RTl. Reducing the risk of breastcancer. N Engl J Med 2000; 343(3):191-198.         [ Links ]

12. Lynch HT, Linch JFl. Breast cancer genetics:family history, heterogeneity, molecular geneticdiagnosis and genetic counseling. CurrPobl Cancer 1996; 20(6): 332-365.         [ Links ]

13. Coldtz GA, Egan KM, Stampfer MJ. Hormonereplacement therapy and risk of breastcancer: results from epidemiologic studies.American Journal of Obstetrics and Gynecology1993;168 ( 5): 1473-1480.         [ Links ]

14. Couch FJ, Hartmann LC. BRCA 1 testing: advancesand retreats. JAMA 1998; 279 (12):955-957.         [ Links ]

15. Couch FJ, DeShano ML, Blackwood MA, CalzoneK, Stopfer J, Campeau L, et al. BRCA 1mutations in women attending clinics thatevaluate the risk of breast cancer. N Engl JMed. 1997;336 (20):1409-1415.         [ Links ]

16. Dly Mary, Obrams Iris. Epidemiology and riskassessment for ovarian cancer. Seminars inOncology 1998; 25 (3): 255-264.         [ Links ]

17. Powel Brown. Risk assessment: controversiesand management of moderate- to highrisk individuals. The Breast Journal 2005;11(Suppl. 1): 11-19         [ Links ]

18. Ford D, Easton DF, Bishop DT, Naros SA,Goldgar DE. Risk of cancer in BRCA 1-mutationcarriers. Lancet. 1994; 343:692-695.         [ Links ]

19. Frank TS, Manley SA, Olopade OI, CummingsS, Garber JE, Bernhardt B, et al. Sequenceanalysis of BRCA 1 and BRCA 2: correlationof mutations with family history and ovariancancer risk. In: J Clin Oncol 1998; 16(7):2417-2425.         [ Links ]

20. Pharoah PD, Day NE, Duffy S, Easton DF,Ponder BA. Family history and the risk ofbreast cancer: a systematic review and meta-analysis. Int J cancer 1997; 71(5): 800-809         [ Links ]

21. Fuchs CS, Giovannucci EL, Colditz GA,Hunter DJ, Speizer FE, Willett WC. A prospectivestudy of family history and the riskof colorectal cancer. N Engl J Med 1994;331(21):1669-1674.         [ Links ]

22. Gauthier Villars M, Gad S, Caux V, Pagès S,Blandy C, Stoppa Lyonnet D. Genetic testingfor breast cancer predisposition. BreastCancer management. Surg Clin Nort Amer1999; 79(5): 1171 - 1187.         [ Links ]

23. Sonia Margarit. Revista Chilena de Radiología2008;14 (3): 135- 141.         [ Links ]

24. Daly MB, Axilbund JE, Buys S, Crawford B,Farrell CD, Friedman S, et al . Genetic/familialhigh-risk assessment: breast and ovarian.JNatl Compr Canc Netw 2010;8(5):562-594.         [ Links ]

25. Kaylene Ready, Jennifer K Litton, Banu KArun. Clinical application of breast cancerrisk assessment models. Future Oncol 2010;6(3):355-365.         [ Links ]

26. Riley BD, Culver JO, Skrzynia C, Senter LA,Peters JA, Costalas JW, Callif-Daley F, GrumetSC, et al Essential elements of geneticcancer risk assessment, counseling, andtesting: updated recommendations of theNational Society of Genetic Counselors. JGenet Counsel 2012; 21:151-161         [ Links ]

27. Narod SA, Feunteun J, Lynch HT, Watson P,Conway T, Lynch J, et al. Familial breast-ovariancancer locus on chromosome 17q12-q23. Lancet 1991; 338 (8759): 82-83.         [ Links ]

28. Narod S, Lynch H, Conway T, Watson P, FeunteunJ, Lenoir G. . Increasing incidence ofbreast cancer in family with BRCA 1 mutation.Lancet 1993; 341(8852): 394-398.         [ Links ]

29. Jensen RA, Thompson ME, Jetton TL, SzaboCI, van der Meer R, Helou B. BRCA 1 is secretedand exhibits properties of a granin.Nat Genet. 1996; 12: 303-308.         [ Links ]

30. Holt JT, Thompson ME, Szabo C, Robinson-Benion C, Arteaga CL, King MC, et al. Growthretardation and tumour inhibition by BRCA1. Nat Genet 1996;12:298-302.         [ Links ]

31. Brown P. Risk assessment: Controversiesand management of moderate- to highriskindividuals. The Breast Journal 2005; 11(Suppl.1): 11-19.         [ Links ]

32. Merajver SD, Frank TS, Xu J, Pham TM, CalzoneKA, Bennett-Baker P, et al. Germine BRCAMutation and loss of the wild-type allele intumors from families with early onset breastandovarian cancer. Clin Cancer Res 1995 ;1(5):539-544.         [ Links ]

33. Trimble EL, Birrer MJ, Hoskins WJ, Marth C,Petryshyn R, Quinn M, et al. Current academicclinical trials in ovarian cancer: GynecologicCancer Intergroup and US NationalCancer Institute Clinical Trials Planning Meeting,May 2009. Int J Gynecol Cáncer 2010;20(7):1290-1298.         [ Links ]

34. Rubin SC, Blackwood MA, Bandera C, BehbakhtK, Benjamin I, Rebbeck TR, BoydJ.BRCA 1, BRCA 2 and hereditary nonpolyposiscolorectal cancer gene mutations inan unselected ovarian cancer population:relationship to family history and implicationsfor genetic testing. Am J Obstet Gynecol1998;178 (4): 670-677.         [ Links ]

35. Wooster R, Bignell G, Lancaster J, Swift S,Seal S, Mangion J, et al. Identification of thebreast cancer susceptibility gene BRCA 2.Nature 1995;378 : 789-792.         [ Links ]

36. Steven A. Narod , Kenneth Offit. Preventionand management of hereditary breast cancer.Journal of Clinical Oncology 2005; 23:1656-63         [ Links ]

37. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, BakerSM, Berlin M, McAdams M, et al. The risk ofcancer associated with specific mutations ofBRCA 1 and BRCA 2 among ashkenazi jews.N Engl J Med 1997; 336 (20): 1401-1408.         [ Links ]

38. Torres D, Rashid MU, Gil F, Umana A, RamelliG, Robledo JF, et al. High proportionof BRCA1/2 founder mutations in Hispanicbreast/ovarian cancer families fromColombia. Breast Cáncer Res Treat 2007;103(2):225-232.         [ Links ]

39. Torres D, Rashid MU, Gil F, Umana A, RamelliG, Robledo JF, et al. Estudio de factores genéticospara cáncer de mama en Colombia.Univ Med Bogotá 2009; 50(3):297-301.         [ Links ]

40. Heidi D. Nelson, Laurie Hoyt Huffman, RongweiFu, Emily L. Harris. Genetic risk assessmentand BRCA mutation testing forbreast and ovarian cancer susceptibility:systematic evidence review for the U.S. PreventiveServices Task Force. Annals of InternalMedicine 2005; 143 (5) : 362-379.         [ Links ]

41. Parker SL, Tong T, Bolden S, Wingo PA. CancerStatistics, 1997. Cancer J Clin1997; 47:5-27.         [ Links ]

42. Fletcher SW. Breast cancer screening: a35-year perspective. Epidemiol Rev 2011;33(1):165-75.         [ Links ]

43. El Saghir NS, Anderson BO. Breast cancerearly detection and resources: where inthe world do we start? The Breast 2012; 21:423-425.         [ Links ]

44. US Preventive Services Task Force. Screeningfor breast cancer: U.S. Preventive servicestask force recommendation statement.Ann Intern Med 2009; 51(10):716-726.         [ Links ]

45. Komenaka IK, Ditkoff BA, Joseph KA, RussoD, Gorroochurn P, Ward M, Horowitz, et al.The development of interval breast malignanciesin patients with BRCA mutations.Cancer. 2004;100:2079-2083.         [ Links ]

46. Crystal P, Strano SD, Shcharynski S, KoretzMJ. Using sonography to screen womenwith mammographically dense breasts. AJR2003;181(1):177-182.         [ Links ]

47. Saslow D, Boetes C, Burke W, Harms S,Leach MO, Lehman CD, et al. American CancerSociety guidelines for breast screeningwith MRI as an adjunct to mammography.CA Cancer J Clin 2007; 57(2):75-89.         [ Links ]

48. Bonn D. Prostate-cancer screening targetsmen with BRCA mutations. Lancet Oncol2002; 3 (12):714         [ Links ]

49. Early Breast Cancer Trialists' CollaborativeGroup. Effects of chemotherapy and hormonaltherapy for early breast cancer on recurrenceand 15-year survival: an overviewof the randomised trials. Lancet 2005;365(9472):1687-1717.         [ Links ]

50. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, CroninWM, Cecchini RS, Atkins JN et al. Effectsof tamoxifen vs raloxifene on the risk of developinginvasive breast cancer and otherdisease outcomes: the NSABP Study ofTamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial.JAMA 2006; 295(23):2727-2741.         [ Links ]

51. King MC, Wieand S, Hale K, Lee M, Walsh T,Owens K,et al. Tamoxifen and breast cancerincidence among women with inheritedmutations in BRCA1 and BRCA2: NationalSurgical Adjuvant Breast and Bowel Project(NSABP- P1) Breast Cancer Prevention Trial.JAMA 2001; 286(18):2251-2256.         [ Links ]

52. Gronwald J, Tung N, Foulkes WD, Offit K,Gershoni R, Daly M, et al. al.Tamoxifen andcontralateral breast cancer in BRCA1 andBRCA2 carriers: an update. Int J Cancer2006;118(9):2281-2284.         [ Links ]

53. Thull DL, Vogel VG. Recognition and managementof hereditary breast cancer syndromes.Oncologist 2004; 9(1):13-24.         [ Links ]

54. Gahm J, Wickman M, Brandberg Y. Bilateralprophylactic mastectomy in women withinherited risk of breast cancer: prevalenceof pain and discomfort, impact on sexuality,quality of life and feelings of regret twoyears after surgery. The Breast 2010; 19: 462-469.         [ Links ]

55. Hartmann LC, Schaid DJ, Woods JE, CrottyTP, Myers JL, Arnold PG, et al. Efficacy of bilateralprophylactic mastectomy in womenwith a family history of breast cancer. N EnglJ Med 1999; 340:377-384.         [ Links ]

56. Hartmann LC, Sellers TA, Schaid DJ, FrankTS, Soderberg CL, Sitta DL,et al. Efficacy ofbilateral prophylactic mastectomy in BRCA1and BRCA2 gene mutation carriers. J NatlCancer Inst 2001; 93:1633-1637.         [ Links ]

57. Wijayanayagam A, Kumar AS, Foster RD, EssermanLJ. Optimizing the total skin-sparingmastectomy. Arch Surg 2008 ;143(1):38-45.         [ Links ]

58. Salhab M, Bismohun S, Mokbel K.Risk-reducingstrategies for women carrying BRCA 1/2mutations with a focus on prophylactic surgery.BMC Womens Health 2010;10:28.         [ Links ]

59. Herrinton LJ, Barlow WE, Yu O, Geiger AM,Elmore JG, Barton MB, et al. Efficacy of prophylacticmastectomy in women with unilateralbreast cancer: a cancer research networkproject. J Clin Oncol 2005;23(19):4275-4286.         [ Links ]

60. Soran A, Falk J, Bonaventura M, Keenan D,Ahrendt G, Johnson R. Is routine sentinellymph node biopsy indicated in women Undergoingcontralateral prophylactic mastectomy?Magee-Womens Hospital experience.Ann Surg Oncol 2007;14(2):646-651.         [ Links ]

61. Morrow M, Mehrara B. Prophylactic mastectomyand the timing of breast reconstruction.Br J Surg 2009 Jan;96(1):1-2.         [ Links ]

62. Garwood ER, Moore D, Ewing C, Hwang ES,Alvarado M, Foster RD, Esserman LJ.Totalskin-sparing mastectomy: complicationsand local recurrence rates in 2 cohorts ofpatients. Ann Surg 2009; 249 (1):26-32.         [ Links ]

63. Domchek SM, Friebel TM, Singer CF, EvansDG, Lynch HT, Isaacs C,et al. Associationof risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2mutation carriers with cancer risk and mortality.JAMA 2010; 304(9):967-975.         [ Links ]

64. Geiger AM, Yu O, Herrinton LJ, Barlow WE,Harris EL, Rolnick S, et al . A population-basedstudy of bilateral prophylactic mastectomyefficacy in women at elevated risk forbreast cancer in community practices. ArchIntern Med 2005; 165 (5):516-520.         [ Links ]

65. Drew Y, Calvert H. The potential of PARP inhibitorsin genetic breast and ovarian cancers.Ann N Y Acad Sci 2008; 1138: 136-145.         [ Links ]

66. Tutt A, Robson M, Garber JE. Oral poly(ADPribose)polymerase inhibitor olaparib in patientswith BRCA1 or BRCA2 mutations andadvanced breast cancer: a proof-of-concepttrial. Lancet 2010; 376: 245- 251.         [ Links ]

---

Recibido: octubre 17 de 2012. Revisado: noviembre 23 de 2012. Aceptado: noviembre 28 de 2012

Forma de citar: Calderón Del Valle SA, Gallón Villegas LJ. Cáncer de mama asociado a mutaciones genéticasde los BRCA 1 y 2. Rev CES Med 2012; 26(2): 185-199