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Introducción
El cáncer de colon es tercero en incidencia en el mundo; en Estados unidos se presentan anualmente 72 090 casos en hombres y 70 480 en mujeres 1. Su incidencia ha venido aumentando, mientras que su letalidad ha disminuido debido a detección temprana, cambios en los factores de riesgo y el mayor progreso en los tratamientos 2,3.
Según Globocan 2012 el cáncer colorectal es la tercera neoplasia en hombres con 746 000 casos (10 % del total) y la segunda en mujeres con 614 000 casos (9,2 % del total); el 52 % de ellos en países menos desarrollados, con menor sobrevida y un aumento de casos en la última década en colon derecho 4,5.
En Colombia es el tercero en hombres y el sexto en mujeres 6. La tasa de mortalidad en 2013 fue 4,5 / 100 000 en hombres y 5,1 / 1 00 000 en mujeres 7. En Oncólogos del Occidente, es el quinto en incidencia de tumores 8,9.
En el cáncer colon existen diferencias anatómicas, embriológicas, biológicas, patológicas, fisiológicas, medioambientales, según su lateralidad.
Bufill, desde 1990, describe diferencias anatómicas, embriológicas, biológicas, patológicas, fisiológicas, medioambientales según la lateralidad del cáncer y posteriormente se ha incrementado el número de reportes relacionados 10-12. Este hecho motivó la realización de este estudio con el propósito de analizar las diferencias clínico-demográficas, de intervención y de resultados en pacientes con cáncer de colon en relación con su lateralidad.
Metodología
Se analizó la base de datos de la Seccional Caldas de pacientes atendidos en Oncólogos del Occidente, según diagnóstico, terapéutica y seguimiento con 1 228 casos iniciales de cancer colorectal entre enero de 2001 y diciembre de 2016. No se definio una poblacion específica de analisis ni se realizó una asignacion definida para obtener una muestra, sino que se tuvieron en cuenta todos los pacientes atendidos con diagnóstico de cáncer colo-recto-anal, de los cuales se excluyeron pacientes con cáncer de recto, ano o aquellos con tumores de colon con histologías diferentes a adenocar-cinomas, para lograr una mayor homogeneidad del grupo y asi obtener finalmente un grupo de análisis completo de 442 pacientes.
Se analizaron aspectos clínicos, demográficos, de tratamiento y resultado obtenido. La edad se agrupó por veintenas o en menores y mayores a 65 años. El grado histológico se definió en bien, moderado, mal diferenciado o no registrado; la localizacion fue catalogada como colon derecho -CCD- (ciego, colon ascendente, flexura hepática y colon transverso en su dos tercios proximales) y colon izquierdo -CCI- (flexura esplénica, colon descendente y sigmoide excluyendo recto).
El enfoque terapéutico realizado se basó en cirugía (Cx), radioterapia (RT), quimioterapia (QT), concomitante (QT/RT) o secuencial (QT+RT o RT+QT) y sus diferentes combinaciones, además de considerarse de tipo prequirúrgico (neoadyuvante) o post-quirúrgico (adyuvante). La recaída se documentó con datos clínicos, imagenológicos o patológicos y la persistencia por la presencia tumoral sin periodo libre de enfermedad al terminar el tratamiento durante los primeros 12 meses de seguimiento. La sobrevida fue definida desde el final del tratamiento hasta la fecha del último control o la fecha de fallecimiento. El estado final se determinó en categorías vivo o muerto partiendo de la subclasificación de activos con o sin actividad tumoral, perdidos con o sin enfermedad y en fallecidos con o sin enfermedad, para finalmente clasificarlos en vivos o muertos según el análisis estadístico de Epiinfo y SPSS® lo que llevó a disminuir los datos de censurables y de pérdidas efectivas de solo el 18 % a una media de seguimiento de 49 meses.
Las variables cualitativas se analizaron mediante proporciones y las cuantitativas con promedio y desviación estándar. Para el cálculo de supervivencia se utilizaron el método de Kaplan-Meier y el test de log-Rank. El análisis estadístico se basó en los programas EpiInfo 6.04 ™ Versión 3.5.4 y SPSS versión 14.5*.
El proyecto fue avalado por el departamento de investigaciones de Oncólogos del Occidente permitiendo el uso de su razón social en el texto. La investigación se ajusta a las normas de la resolución 8430 de 1993 Ministerio de Salud como una investigación sin riesgo. Se siguieron los principios éticos de investigación según la Declaración de Helsinki de 1975 y revisada en el 2000.
Resultados
Se analizaron 442 pacientes, de los cuales el 54 % tenían cáncer de colon izquierdo; el lado derecho presentó una edad media mayor y de ellos 54 % en mayores de 65 años (p=0,774) con predominio del lado derecho, tanto en etapas localizadas como avanzadas, aunque sin diferencia estadística (figura 1) y con superioridad del sexo femenino en ambos lados.
El estado funcional (Karnofsky mayor a 80 %) fue adecuado para ambas localizaciones con predominio en el lado izquierdo. La histología mucinosa y las células en anillo de sello se presentaron en mayor porcentaje en el lado derecho al igual que los tumores mal diferenciados. El antígeno carcinoembrionario solo se midió en 55 % al inicio y de ellos el lado izquierdo presentó niveles mayores a 5 ngr/mL frente al derecho (p= 0,706), aunque con una media mayor para este último (cuadro 1).
Cuadro 1 Características demográficas y clínicas
CCD: cáncer de colon derecho CCI: cáncer de colon izquierdo. Rta: respuesta DE: Desviación estándar Ad/Adenoc: adenocarcinoma Clasif: clasificable M: media. R: rango. ACE: antígeno carcinoembrionario
La hemicolectomía fue el procedimiento quirúrgico más usado, siendo mayor para el lado derecho. La relación de ganglios resecados fue mayor para el lado derecho con una media de 13,1 ± 8 frente al izquierdo y al colon global; con mayor porcentaje de ganglios resecados por encima de 13 a favor del derecho. El índice ganglionar grados III y IV predominó en los tumores de colon izquierdo. Los factores pronósticos más frecuentes fueron obstrucción, ulceración, T4 y perforación en tumores del lado izquierdo.
El tratamiento aplicado se basó en quimioterapia con 65 % en lado derecho y 57 % en el izquierdo (p=0,390), con 9 % de diferencia en la aplicación de quimio/radioterapia para el izquierdo (p=0,558).
La recaída se presentó en mayor porcentaje en el lado izquierdo, (p= 0,000). El estudio del oncogén RAS (KRAS/NRAS) solamente se realizó en el 25 % en forma global, por lo que no se consideró adecuado hacer análisis independiente acerca de esta variable (cuadro 2).
Cuadro 2 Características de intervención
CCD: cáncer de colon derecho CCI: cáncer de colon izquierdo. HCD: hemicolectomía derecha HCI: hemicolectomía izquierda C: colectomía Res: resección N: nódulos (-): negativo (+): positivo Fx Px: factor pronóstico Nro: número Tto: tratamiento Qx: quirúrgico Cx: cirugía QT: quimioterapia RT: radioterapia sintomatica: sintomático Concomitante: concomitante M: media DE: desviación estándar R: rango
La recaída se presentó en mayor porcentaje en el lado izquierdo.
Supervivencia de pacientes discriminada según los grupos de edad de menores o mayores a 65 años por lateralidad. A. Colon derecho. B. Colon izquierdo
La media de seguimiento favoreció por 3,8 meses al lado derecho, con una sobrevida global a cinco años de 62 %, para el lado derecho de 64 % y de 61 % para el izquierdo (p=0,824) (cuadro 3, figura 2).
En el análisis del estadio clínico no se encontraron diferencias en sobrevida, tanto numérica como en significancia por categorías frente a lateralidad y al análisis grupal del estadio clínico (p= 0,000) (figuras 3, 4).
Discusión
Desde el punto de vista anatómico existen diferencias evidentes de los segmentos colónicos generadas desde la embriología, puesto que el colon proximal o derecho proviene del intestino medio y tiene dependencia vascular de la arteria mesentérica superior y ramas colaterales; mientras que el colon distal o izquierdo tiene su origen embriológico en el intestino posterior y dependencia vascular de la arteria mesentérica inferior 11,12.
También hay diferencias clínicas, entre ellas: el derecho presenta mayor incidencia de tumores voluminosos, exofíticos, con lesiones polipoides proyectándose al lumen colónico, mayor presentación de anemia y síntomas inespecíficos y no agresivos; es más frecuente en mujeres, tiene mayor edad de presentación y de referencias al hospital por síntomas relacionados al tumor con mayor dificultad para llegar al diagnóstico 13.
El derecho presenta mayor incidencia de tumores voluminosos, exofíticos, con lesiones polipoides proyectándose al lumen colónico, mayor presentación de anemia y síntomas inespecíficos y no agresivos; es más frecuente en mujeres, tiene mayor edad de presentación y de referencias al hospital por síntomas relacionados al tumor con mayor dificultad para llegar al diagnóstico.
En el lado izquierdo predominan las lesiones de menor tamaño, infiltrantes, circunferenciales al lumen, generando mayor obstrucción, mayor cambio en hábito intestinal, más inestables y fenotípicamente más agresivas, mayor proporción de atención por urgencias por complicaciones al tumor más por el diámetro del lumen que por el volumen tumoral 13.
Hay acuerdo en la literatura general de una mayor frecuencia de cáncer del lado izquierdo. Una serie europea basada en 25 registros poblacionales y 16 países muestra un 27 % (rango 19-38) para el lado derecho y 73 % (rango 62-81) para el izquierdo 14; siendo diferente a los datos aportados por The American Cáncer Society de 51 % para el izquierdo y al 42 % para el derecho, similar a lo reportado aquí, con diferencia de 8 % sobre el derecho. Datos más actualizados reportan un aumento del cáncer derecho 15.
En el colon derecho se presenta mayor fermentación, producción de ácidos grasos de cadena corta, diferencias en la microflora con mayor carga bacteriana, mayores procesos hidrolíticos, más procesos de acción alquilante y de metilación, con una mayor acción de ácidos y sales biliares, lo que aumentaría la concentración de ácidos deoxycólico y lithocólico en la bilis con su potencial papel en la oncogénesis 16. Diferente al colon distal con mayor acción reductiva enzimática bacteriana, lo que genera una producción aumentada de metabolitos mutagénicos, sumado a procesos de fermentación de proteínas.
Se ha reportado que en el colon derecho hay mayor actividad inmunológica, actividad inflamatoria, de recuento de células tipo eosinófilos, mayor cantidad de células T intraepiteliales, lo que genera un ambiente de gradiente negativo de células relacionadas con el sistema inmune; sumado a lo anterior, existe mayor actividad de linfocitos infiltrantes tumorales, característicos de una mayor inestabilidad microsatelital y aunado a mayor mutación de BRAF y acción del fenotipo de metilación de la citosina-guanosina (Cytosinaguanosina Island Methilation Phenotype -CIMP-) generando más inestabilidad microsatelital para el colon proximal; diferente al colon distal donde predomina la inestabilidad cromosómica y la mutación del p53 17-19.
Los cánceres de colon derecho e izquierdo difieren en su epidemiología, biología, mi-croambiente y resultados clínicos finales 11,20,21. El cáncer de colon derecho se presenta a mayor edad y con menor supervivencia en el sexo femenino 19,22. Un estudio en Pakistán reporta resultados similares en hombres y mujeres 23, contrario a los resultados obtenidos en este trabajo en el que se obtuvo mayor porcentaje para mujeres y en el lado derecho, patrón observado en países occidentales.
Se encontró una mayor presentación para el cáncer derecho de tumores mayores, mayor presencia de adenocarcinoma mucinoso y tumores indiferenciados, lo cual por sí mismo está asociado con otros factores pronósticos adversos 24, incluyendo el compromiso ganglionar, además de una mayor proporción de tumores con células en anillo de sello similar a otras series 25-27.
En términos generales, el cáncer de colon derecho tuvo peor pronóstico, especialmente en estadio III. Este resultado es concordante con otros estudios epidemiológicos 28,29.
Se encontró mayor porcentaje de cirugías radicales con intento curativo en el lado derecho 30, con un mayor promedio de ganglios resecados y ganglios positivos lo cual le confiere agresividad y peor pronóstico.
Se encontró una mayor proporción para el lado derecho de invasión a serosa, invasión linfovascular / perineural, presencia de mucina y citología positiva, configurando un pronóstico adverso frente al izquierdo, donde predominó la obstrucción, ulceración, T4 y perforación, lo cual habla de asistencia más oportuna, sintomatología más llamativa y representando una mayor urgencia terapéutica.
La presentación de enfermedad metastásica coincide con otras publicaciones que resaltan el compromiso hepático, pulmonar y loco-regional en cáncer de lado izquierdo diferente al compromiso óseo y otros sitios para el lado derecho 11,32. En una revisión sistemática Holch et al. concluyen que en pacientes con cáncer co-lorectal metastásico, la lateralidad tiene un significativo valor pronóstico con peor pronóstico para el lado derecho 33.
El cáncer de colon derecho presentó enfermedad de estadio más avanzado y parámetros pronósticos pobres, lo que apoya la conclusión de que la lateralidad primaria es un factor pronóstico independiente.
Hay que considerar en este trabajo las dificultades relacionadas al análisis de información recopilada por otros y sin poder actuar sobre consideraciones descritas y más cuando se hace un análisis con variaciones de enfoque, diagnóstico, terapéutica y seguimiento en el tiempo, con cambios históricos generados con el desarrollo de nuevas tecnologías y opciones terapéuticas como sería el hacer un análisis desde el 2001, pero agregando valor al análisis al considerar la lateralidad como un primer enfoque terapéutico en lo referente a secuenciación terapéutica y, finalmente, como una desventaja lógica el ser un análisis retrospectivo con múltiples influencias en el tiempo y sin aplicación homogénea de desarrollos actualizados.
Como conclusión final se destaca la importancia de considerar el carácter de lateralidad como herramienta de ayuda terapéutica sumado a la aplicación de estudios moleculares a futuro, lo cual podría convertirse en guía para caracterizar de entrada una mejor secuenciación terapéutica que de beneficios mayores a nuestros pacientes.
