Introducción

La metformina es uno de los hipoglicemiantes más prescritos en el mundo, considerándose primera línea de manejo en la diabetes tipo 2 recién diagnosticada; cerca de 150 millones de pacientes se benefician de este fármaco¹. Se considera un medicamento seguro, cuyas principales reacciones adversas afectan el sistema gastrointestinal, ocasionando náuseas, vómito y diarrea². Este fármaco origina un leve aumento de la concentración sérica de ácido láctico, secundario a un ligero aumento el metabolismo anaerobio³, estrechamente relacionado con la inhibición de la respiración mitocondrial a nivel de los tejidos responsables de la eliminación del lactato⁴.

Presentación del caso

Mujer de 81 años quien presentó síncope, con posterior recuperación espontanea del estado de conciencia y del tono muscular, desorientación y lenguaje confuso, por lo cual fue llevada al servicio de urgencias, donde refirieron que presentaba un cuadro clínico de siete días de evolución de dolor en epigastrio de intensidad moderada, sumado a múltiples episodios eméticos de contenido bilioso, astenia, hiporexia, polidipsia y poliuria.

Como antecedentes se reportaba hipertensión arterial tratada con hidroclorotiazida, hipotiroidismo controlado y en suplencia con levotiroxina, gastritis crónica tratada con omeprazol, diabetes mellitus tipo 2 no insulino requiriente en manejo con metformina 850 mg cada 12 horas.

En el servicio de urgencias se encontró en regular estado general, somnolienta, con palidez mucocutánea, mucosa oral seca, disminución de la turgencia cutánea, con taquipnea, respiración de Kussmaul, hipotensión, bradicardia (50 pulsaciones por minuto) y normotérmica. Se realizaron pruebas de laboratorio que reportaron glicemia en 1 025 mg/dL, hemoglobina glicosilada de 15,1 %, nitrógeno ureico 52 mg/dL y creatinina sérica 2,5 mg/dL, la tasa de filtración glomerular fue de 18,48 mL/min/1,73 m2 (calculada con Modification of Diet in Renal Disease -MDRD-). Se tomó un electrocardiograma que evidenció bloqueo auriculoventricular de tercer grado.

Por las condiciones clínicas fue trasladada a unidad de cuidados intensivos en donde se realizó reconciliación medicamentosa y se suspendió la administración de metformina, se inició tratamiento con líquidos endovenosos, solución salina al 0,9%, insulina regular (dosis única 5 UI) e insulina Lispro (10 UI tres veces al día) para corregir los niveles de glicemia. Se administró atropina (1 mg) con el fin de aumentar la frecuencia cardiaca y posteriormente se realizó la colocación de un marcapaso transvenoso, con el cual mejoró la frecuencia cardiaca a 65 pulsaciones por minuto; se administró heparina sódica (5 000 UI cada 12 horas) para tromboprofilaxis.

Los resultados de los gases arteriales evidenciaron desequilibrio ácido base, con acidosis metabólica descompensada (cuadro 1). También se encontró elevación del ácido láctico (11,07 mmol/L), mientras que los cuerpos cetónicos séricos y en orina fueron negativos. Se cuantificó el anión gap con los valores de Na+, K+, Cl- y HCO3- encontrando un valor de 43,41 mEq/L (valor de referencia 8-16 mEq/L) y se calculó la osmolaridad mediante la fórmula de osmolaridad efectiva, con un resultado de 330 mOsml/kg (valor de referencia 280 -295 mOsml/kg). Con estos hallazgos se hizo el diagnóstico de estado hiperosmolar hiperglicémico y acidosis láctica.

Cuadro 1 Evolución de gases arteriales y electrolitos séricos de la paciente desde el inicio hasta la resolución de la acidosis láctica. 

Durante los siete días de estancia en la unidad de cuidado intensivo y posterior a la suspensión de metformina, se logró la corrección del desequilibrio acido base, disminución de ácido láctico y corrección de glicemia hasta alcanzar una cifra de 228 mg/dL y una frecuencia cardíaca en el rango de normalidad antes de su traslado a hospitalización. Posteriormente, se da alta con manejo ambulatorio con insulinoterapia y sin metformina.

Discusión

El mecanismo de acción de la metformina está relacionado con la inhibición de la gluconeogénesis hepática, al actuar sobre diferentes enzimas mitocondriales, traduciéndose en un déficit energético relativo originado por la disminución del ATP producido en este organelo. Inhibe el complejo 1 de la cadena respiratoria por un mecanismo aún no dilucidado, así como la enzima glicerol-3-fosfato deshidrogenasa mitocondrial que genera un desacoplamiento del mecanismo de respiración celular¹.

La acumulación de metformina puede llevar a un gran aumento de la producción de lactato, si a esto se suma un estado patológico previo que aumente su producción o que disminuya su eliminación (deterioro de la función renal o hepática, falla cardiaca, disminución de la perfusión tisular por infección, deshidratación o mayores de 60 años), se puede propiciar la aparición de acidosis láctica^4-6.

La acidosis láctica es la principal etiología de acidosis metabólica que ocurre en condiciones de producción excesiva de lactato o una disminución en su eliminación. El lactato es producido por el hígado, intestino y tejidos periféricos en el proceso de glucólisis, acumulándose durante estados hipóxicos. No obstante, es metabolizado y eliminado por el hígado (60 %), riñón (30 %) y tejidos periféricos (10 %), en donde puede ser oxidado a dióxido de carbono y agua en la mitocondria o ser sustrato para la gluconeogénesis^7-8.

La acidosis láctica se puede dividir en dos categorías: tipo A, que resulta de la acumulación de lactato vía glucólisis en estados hipóxicos y, tipo B que ocurre sin hipoxia, donde la producción de lactato está aumentada y la eliminación, ya sea por oxidación o gluconeogénesis, está disminuida. La tipo B se divide en B1, asociada a enfermedades de base; tipo B2, secundaria a tóxicos y medicamentos (metformina); y, tipo B3, caracterizado por errores congénitos del metabolismo^6-9 (cuadro 2).

La acidosis láctica asociada a metformina se puede presentar por tres mecanismos: alteración del aclaramiento de metformina (falla renal aguda y crónica), alteración en la oxigenación en los tejidos (sepsis y choque séptico hipovolémico) y alteración del metabolismo del lactato (falla hepática y abuso de alcohol)⁴.

Cuadro 2 Etiología y clasificación de la acidosis láctica. 

La principal etiología de acidosis láctica es el choque, con una mortalidad cercana al 50 % y del 100 % cuando hay un pH < 7,0. La incidencia de acidosis láctica asociada a metformina es rara, estimada en 4,3 eventos por cada 100 000 pacientes al año, con tasas de mortalidad que varían entre 30 y 50 %, siendo la falla renal aguda y estados hipoxémicos crónicos los principales factores de riesgo¹⁰. Es una condición que se caracteriza por tener un pH bajo en los tejidos (acidosis), asociado con un aumento de las concentraciones de lactato en sangre; y desde el punto de vista clínico, el paciente presenta náuseas, dolor abdominal y alteración progresiva del estado de conciencia desde somnolencia hasta coma^11,12.

En el caso presentado, teniendo en cuenta los valores ya mencionados, se evidenció una crisis hiperglicémica que cumplía criterios de estado hiperosmolar con acidosis metabólica e hiperlactatemia, asociado a insuficiencia renal aguda prerrenal. Al no evidenciarse un proceso infeccioso ni otra condición relacionada con hiperlactatemia, se asocia que la acidosis láctica fue ocasionada por el uso de metformina.

Al evaluar la causalidad de la reacción adversa, según el algoritmo de la Organización Mundial de la Salud, la asociación causal de metformina con la acidosis láctica en la paciente se catalogó como “posible”, debido a que el evento clínico se presentó en temporalidad acorde con la administración del medicamento¹³; sin embargo, para llegar a esta asociación se deben descartar otras posibles etiologías (cuadro 2).

Durante su estancia hospitalaria la paciente no presentó eventos relacionados con hipoperfusión tales como estado de hipovolemia, sepsis o paro cardiorrespiratorio, que pudieran estar en relación con el estado de hiperlactatemia. Así mismo, las causas de no hipoperfusión generadas por enfermedades subyacentes y factores metabólicos genéticos, no estuvieron presentes.

La diabetes mellitus tratada con metformina es uno de los principales factores etiológicos farmacológicos que puede asociarse a la acidosis láctica. La paciente consumía este fármaco dos veces al día y a su vez presentaba como factor de riesgo insuficiencia renal aguda prerrenal; lo cual predispone a la acumulación de metabolitos a nivel renal, impidiendo su eliminación y favoreciendo un estado de hiperlactatemia y acidosis metabólica. No se tenían paraclínicos previos a esta hospitalización, por lo que no se pudo determinar si cursaba con insuficiencia renal crónica de base.

Como un hallazgo adicional, se encontró también un bloqueo auriculoventricular de tercer grado diagnosticado por electrocardiograma, asociado a la hiperkalemia, recibiendo manejo en la unidad de cuidado intensivo, con mejoría clínica y hemodinámica, sin generar estado de hipoxia que pudiera ser causa de la acidosis láctica.

La mayoría de los pacientes con acidosis láctica relacionada con metformina e ingresados en la unidad de cuidados intensivos tienen más de 65 años¹⁴, presentan inestabilidad hemodinámica y lesión renal aguda³. Aunque los pacientes de edad avanzada tienen un mayor riesgo de mortalidad por acidosis láctica, la evolución de la paciente fue favorable, logrando mejoría de la crisis hiperglicémica por medio de terapia hídrica e infusiones de insulina de acción rápida¹⁵.

La titulación con dosis de insulinas de acción rápida y prolongada produjo un adecuado control terapéutico en la paciente.

La insuficiencia renal aguda mejoró con la terapia hídrica suministrada, sin presentar criterios de urgencia dialítica. Con base en la adecuada evolución y habiendo descartado otras posibles causas que desencadenaran la acidosis láctica, se concluye que la principal causa fue el uso de metformina; y a su egreso hospitalario continuó con insulinoterapia.

En este caso descrito, los factores de riesgo para acidosis láctica como la edad, la descompensación de la diabetes, la polimedicación y la insuficiencia renal aguda, están relacionadas con un inadecuado aclaramiento de metabolitos tóxicos de metformina, generando así una acidosis láctica asociada a este medicamento.