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Introducción
El mieloma múltiple es la segunda neoplasia hematológica más frecuente (aproximadamente 13 %)1 y se caracteriza por la expansión aberrante de células plasmáticas monoclonales, en la mayoría de casos con la producción de una proteína monoclonal o evidencia de daño orgánico manifestado por hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia o lesiones óseas2.
El sistema de estadificación más utilizado para pacientes con mieloma múltiple es el sistema de estadificación internacional (ISS, por sus siglas del inglés) que divide los pacientes en tres categorías de riesgo (tabla 1)3.
Ha habido un progreso significativo en la comprensión del mieloma múltiple, lo que ha llevado al reconocimiento de anomalías cromosómicas y moleculares que desempeñan un papel en el desarrollo y progresión de la enfermedad. En 2015 fue revisado el sistema de estadificación internacional agregando alteraciones de riesgo genético como la t(4:14), t(14;16) y del(17p) junto con la adición de lactato deshidrogenasa (tabla 2)4.
Los factores pronósticos han evolucionado desde la caracterización de la carga tumoral, utilizando sistemas clínicos de estadificación como Durie y Salmon y el sistema de estadificación internacional, hasta la evaluación de la heterogeneidad molecular y el perfil de expresión génica5.
Se realizó una revisión de la literatura utilizando los documentos encontrados en PubMed, SciELO, Scopus y Lilacs sobre los factores pronósticos del mieloma múltiple. Como criterios de búsqueda se incluyeron los descriptores: mieloma múltiple, pronóstico y supervivencia, que fueron combinados al momento de la exploración con el objetivo de ampliar los criterios de búsqueda. Gran parte de las publicaciones fueron de los últimos diez años; sin embargo, debido a la relevancia sobre temas contenidos en esta revisión se tomaron artículos de años anteriores.
Como resultado se observó que los factores pronósticos significativos en esta enfermedad son los asociados al huésped, microambiente tumoral, variables clínicas y características de las células tumorales.
Factores asociados al huésped
Edad
La población mundial está envejeciendo: se espera que el número de personas mayores de 65 años se duplique entre 2000 y 2030. Entre los tipos de cáncer que se espera por el aumento en su incidencia entre 2010 y 2030 se encuentra el mieloma múltiple con un incremento del 57 %6. El aumento de la edad confiere alto riesgo de adquirir tumores malignos y aumenta la incidencia de comorbilidades, lo que se asocia con una supervivencia global reducida. Los pacientes de edad avanzada presentan con mayor frecuencia neuropatía, anemia, e hipercalcemia además, tienen menor tolerancia al tratamiento7,8.
Sexo
La incidencia en hombres es más alta que en mujeres. Waxmanet al. observan que tanto los hombres de raza negra como blanca presentaban una tasa de incidencia del mieloma múltiple un 50 % más alta respecto a las mujeres9. Por otro lado, Boyd et al. observan diferencias en la supervivencia al comparar ambos sexos: en mujeres la mediana de supervivencia global fue de 44,8 meses, mientras que en hombres fue de 49,9 meses. Lo anterior se asoció con la prevalencia de daños genéticos adversos, la t(4; 14) fue de 14,7 % en mujeres versus 9,3 % en hombres, y la t(14; 16) fue de 5,7 % en mujeres versus 1,6 % en hombres10.
Raza
El mieloma múltiple es la neoplasia hematológica más común entre personas de raza negra11. Waxmanet al. examinan las diferencias en las tasas de incidencia entre 1973 y 2005 y analizan los datos de 5 798 pacientes de raza negra y 28 939 pacientes de raza blanca, y encuentran un aumento del doble en la prevalencia de mieloma múltiple entre pacientes de raza negra. Además, la edad media al diagnóstico fue significativamente menor para personas de raza negra que para personas de raza blanca: 65,8 años versus 69,8 años, respectivamente9.
Factores asociados al microambiente tumoral
El microambiente de la medula ósea incluye una mezcla de factores de crecimiento, el factor de crecimiento similar a la insulina 1 y la interleucina-6, que se han identificado como los factores de crecimiento más potentes para mieloma múltiple12.
Factor de crecimiento similar a la insulina 1
La unión del ligando al receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 desencadena la autofosforilación de la subunidad beta del factor de crecimiento similar a la insulina 1 e induce el reclutamiento de los sustratos del receptor de insulina y de la proteína transformadora, lo que promueve la activación de las cascadas de fosfatidilinositol 3 Kinasa AKT, mediador potencial de la expansión tumoral en mieloma múltiple13,14. Por otro lado, el fenotipo CD45 negativo está asociado con un aumento del factor de crecimiento similar a la insulina 1 y la señalización del receptor de insulina, lo que se asocia a una presentación más agresiva y avanzada del mieloma múltiple15.
Interleucina 6
La Interleucina 6 es un factor de supervivencia de las células del mieloma, cuya capacidad antiapoptótica está asociada con la expresión de las proteínas de la familia Bcl-216,17. La interleucina 6 es un potente factor de resorción ósea que puede estar implicada en la formación de lesiones osteolíticas, además de comportarse como mediadora de la proteína del retinoblastoma, implicada en el crecimiento de las células plasmáticas neoplásicas17. Se observa una fuerte correlación entre el nivel sérico de Interleucina 6 y parámetros asociados con mayor actividad tumoral como recuento elevado de plasmocitos en médula ósea e incremento de lactato deshidrogenasa y beta 2 microglobulina17.
Factores asociados a variables clínicas
Función renal
La insuficiencia renal es una complicación común del mieloma múltiple. El depósito de cadenas ligeras de inmunoglobulina en los túbulos renales es la causa principal de disfunción renal y está presente entre el 20 % y 50 % de los pacientes con mieloma múltiple. Se asocia con mayor carga tumoral, enfermedad más agresiva, disminución de la calidad de vida, desarrollo de complicaciones y aumento de la mortalidad confiriendo un mal pronóstico18.
Eleftherakis et al. reportan una mediana de supervivencia en pacientes con insuficiencia renal de 19,5 meses versus 40,4 meses para pacientes sin insuficiente renal (p <0,001)19. Gonsalveset al. encuentran que los pacientes que lograron mejorar la función renal después del tratamiento tenían mejores desenlaces en comparación con los pacientes sin respuesta20. Por otro lado, Peña et al. encuentran que la insuficiencia renal en pacientes con mieloma múltiple está asociada con parámetros adversos como lactato deshidrogenasa elevada, hipercalcemia, anemia y estadio avanzado de sistema de estadificación internacional21.
Enfermedad focal o difusa en la medula ósea
Las células plasmáticas atípicas se distribuyen en medula ósea de forma focal o difusa, en ocasiones provocando destrucción ósea22,23. Moulopoulos et al. identifican que pacientes con patrones difusos obtenidos por resonancia magnética se asociaban más frecuentemente con enfermedad en estadio III del sistema de estadificación internacional, mientras que la mitad de los pacientes evaluados con patrones focales estaban en estadio I23. Rasche et al. identifican la presencia de múltiples lesiones focales grandes como un factor pronóstico adverso asociado a una supervivencia global y supervivencia libre de progresión reducida con una mediana 3,6 y 2,3 años, respectivamente24.
Albúmina
Los niveles de albúmina sérica menores de 3,5 g/dL se correlacionan con aumento de las concentraciones séricas de interleucina 6, indicando un pronóstico desfavorable y suelen encontrarse en pacientes de mayor edad25. Rodríguez et al. observan que los pacientes que al diagnóstico tenían una albúmina menor de 3 g/dL tuvieron una menor supervivencia global (3,4 años) comparada con pacientes con niveles mayores a 3g/dL (5,8 años)26.
Beta 2 microglobulina
Los valores menores de 3,5 mg/L de beta 2 microglobulina sérica se correlacionan con menor proliferación tumoral y menor porcentaje de células tumorales que infiltran la medula ósea (4,27. Dado que la beta 2 microglobulina no solo refleja la carga tumoral sino también la disfunción renal, surge la duda si los niveles elevados de esta en pacientes con estadio III del sistema de estadificación internacional se relacionan con la carga tumoral o con el grado de disfunción renal27. Dimopoulos et al. demuestran que el sistema de estadificación internacional conserva su importancia pronóstica incluso entre pacientes con disfunción renal moderada o grave27, determinando que la beta 2 microglobulina elevada sigue siendo un fuerte indicador de la carga tumoral, a pesar de su aumento debido a insuficiencia renal28.
Lactato deshidrogenasa
Es una de las variables pronósticas más relevantes en pacientes con mieloma múltiple (29,30) . Gu et al. realizan un análisis de los niveles séricos de lactato deshidrogenasa en 105 pacientes adultos mayores con mieloma múltiple recién diagnosticado, donde la mediana de supervivencia global fue de 52,5 meses en el grupo con lactato deshidrogenasa normal, mientras que en el grupo con niveles elevados fue de 15,5 meses (29. Por otro lado, Lopes et al. evalúan el factor pronóstico lactato deshidrogenasa y el sistema de estadificación internacional en 252 pacientes diagnosticados con mieloma múltiple e identifican que su uso combinado es una herramienta simple y útil para estratificar a los pacientes con mieloma múltiple en los centros que no tienen acceso a la evaluación de anomalías cromosómicas30.
Factores asociados con las características del tumor
Inmunofenotipo
El perfil de expresión antigénica de las células plasmáticas neoplásicas es heterogéneo31. Se ha evaluado el impacto de los niveles de expresión de antígenos aberrantes en la mediana de supervivencia de pacientes con mieloma múltiple31. Meddour et al. encuentran que los pacientes con mieloma múltiple que eran CD45-/CD19-/CD56+/CD27- con alto recuento de células plasmáticas (mayor a 10 % CD38+/CD138+) tenían una supervivencia menor, y los que presentaban combinaciones de cuatro o cinco de estos antígenos aberrantes, tenían un pronóstico desfavorable, un sistema de estadificación internacional de alto riesgo (III), Durie y Salmon estadio III, valores más bajos de hemoglobina y niveles elevados de beta 2 microglobulina31. Del mismo modo, Paiva et al. demuestran que la presencia de CD19 y CD28, así como la ausencia de CD117 en células plasmáticas neoplásicas, estaba asociado a tasas de supervivencia global y libre de progresión significativamente más cortas32. En el mieloma múltiple la expresión de CD20+ parece tener un peor pronóstico y la expresión de CD28 aparece en formas muy agresivas31,32.
Aberraciones genéticas
Algunas de estas son predictoras de pronóstico de alto riesgo en mieloma múltiple como deleción 17p, amplificación 1q21 y las translocaciones t(14;16), t(14;20) y t(4;14)33. En el mieloma múltiple recién diagnosticado la enfermedad de riesgo estándar se caracteriza por la ausencia de del(17p), t(4;14)(p16;q32) o t(14;16)(q32;q23) y una mediana de supervivencia global de 50,5 meses; la enfermedad de alto riesgo por la presencia de al menos una de estas aberraciones genéticas, con una mediana de supervivencia global de 24,5 meses4. Zhuang et al. identifican que los pacientes con mieloma múltiple que presentaban amplificación 1q21 y deleción 17p tenían un riesgo ultra alto, incluyendo características clínicas del sistema de estadificación internacional III, insuficiencia renal, hipercalcemia, lactato deshidrogenasa elevada y leucemia de células plasmáticas secundaria34.
Neben et al. observan que tanto la amplificación 1q21 como del(13q14) se relaciona con la presencia de aberraciones cromosómicas de alto riesgo; sin embargo, al evaluar la amplificación 1q21 y la del(13q14) como factores pronósticos independientemente de las aberraciones de alto riesgo se pudo evidenciar que perdían importancia pronóstica, y que solo la t(4;14) y del(17p13) se asociaron con una supervivencia global y libre de progresión desfavorable33. Hervé et al. observan que no había diferencia significativa en cuanto a la supervivencia global de pacientes con mieloma múltiple y t(14;16), y pacientes con mieloma múltiple sin esta translocación35.
Conclusiones
La importancia de obtener información sobre la identificación y evaluación del comportamiento de los factores pronósticos del mieloma múltiple radica en que su presencia determinará una menor o mayor supervivencia, al igual que a una mejor o peor respuesta a los diferentes esquemas de tratamiento. Se observa la asociación entre algunas comorbilidades como la insuficiencia renal con parámetros adversos como lactato deshidrogenasa elevada, hipercalcemia, anemia y estadio avanzado de sistema de estadificación internacional.
Esta información orienta a preguntas de investigación que permitan evaluar factores pronósticos que impacten en la generación de predicciones más precisas, incluso de manera individual, de la supervivencia de los pacientes con mieloma múltiple, y cómo estos factores influyen en la respuesta a las terapias actuales.
