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Acta Neurológica Colombiana

versão impressa ISSN 0120-8748

Acta Neurol Colomb. vol.32 no.4 Bogotá out./dez. 2016

http://dx.doi.org/10.22379/24224022108 

https://doi.org/10.22379/24224022108

Trabajo original

Conglomerados de clases latentes en 408 miembros de 120 familias nucleares de Barranquilla con un caso índice afectado de trastorno de atención hiperactividad (TDAH)

Latent class clusters in 408 members of 120 nuclear families from Barranquilla with a proband attention deficit hyperactivity disorder (adhd) affected case

David A Pineda (1), Johan Acosta López (2), Marta L. Cervantes-Henríquez (2), Giomar Jimenez-Figueroa (2), Manuel Sánchez-Rojas (2), Wilmar Pineda- Alhucema (2), Elsy Mejía-Segura (2), Pedro Puentes-Rozo (2,3).

(1) Grupo Neuropsicología y Conducta, Instituto de Investigaciones Médicas, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia.
(2) Grupo de Neurociencias del Caribe, Facultad de Medicina y Psicología, Universidad Simón Bolívar de Barranquilla, Barranquilla, Colombia.
(3) Grupo Neurociencias del Caribe, Facultad de educación, Universidad del Atlántico, Barranquilla, Colombia.

Recibido: 21/02/16. Aceptado: 20/09/16.
Correspondencia: David A Pineda, david.pineda1@udea.edu.co


Resumen

Introducción: el análisis de conglomerados de clases latentes (ACCL) es un procedimiento estadístico para agrupamientos, dependiendo de la respuesta a cada ítem. Se ha usado con el trastorno de atención hiperactividad (TDAH), para derivar tipos sutiles de casos en estudios genéticos.

Objetivo: analizar los CCL de 408 miembros de 120 familias con un caso índice de TDAH, en relación con los síntomas registrados en la entrevista psiquiátrica.

Pacientes y métodos: a partir de un caso índice (niño escolarizado de Barranquilla con diagnóstico estándar de oro de TDAH) se construyeron familias nucleares, las cuales de evaluaron para el diagnóstico de TDAH y comorbilidades. La muestra fue de 408 miembros de 120 familias, edad 26,6 ± 15,4 años. Con el programa para computador Latent-Gold 4,0 se hizo el ACCL con la respuesta nominal para cada síntoma de TDAH, y la presencia o no de comorbilidades con TOD y TDC. Se usó el sexo y la edad como covariables categóricas. Se hizo un análisis cruzado de cada conglomerado con el diagnóstico estándar de oro.

Resultados: el mejor modelo (índices de verosimilitud) fue de 6 CCL (p Bootstrap = 0,08). El conglomerado 1 (32,5 %) son adultos, predominio de sexo femenino, probabilidad < 20 % de síntomas y comorbilidades. El segundo (17,4 %) son adultos y niños de sexo masculino con 40 a 80 % de síntomas de TDAH combinado. El grupo tres (15,7 %) son niños con ~100 % síntomas de TDAH combinado, TOD y TDC. El cuarto conglomerado (14,3 %) son adultos de ambos sexos con 20 a 50 % probabilidades de hiperactividad-impulsividad, TOD (70 %) y TDC (40 %). El grupo 5 (10,6 %) en un 80 % adultos con 30 a 90 % probabilidades de inatención sin comorbilidades. El conglomerado 6 (9,5 %) con altas probabilidades de síntomas de inatención.

Conclusiones: se derivaron 6 CCL. Cuatro conglomerados son de afectados, 1 de no afectados y 1 con similar proporción de afectados y no afectados, los cuales podrían ser usados en análisis con marcadores genéticos de susceptibilidad para TDAH.

Palabras clave: trastorno de atención, hiperactividad, TDAH, clases latentes, clúster, taxometría (DeCS).


Summary

Introduction: Latent class cluster analysis (LCCA) is a statistical procedure to sort a sample, according to item response of each member of a sample. It has been used with ADHD in order to derive mild cases for genetic studies.

Objective: To analyze LCC from 408 members of 120 nuclear families with a ADHD proband, related to registered symptoms obtained with a structured psychiatric interview.

Patient and methods: From a proband (school -gold standard- ADHD affected child from Barranquilla) nuclear families were recruited, which were assess for ADHD and comorbidities diagnoses. Sample was 408 members of 120 nuclear families, mean age 26,6 ± 15,4 years old. Using Latent Gold 4,0 software, an ACCL with each ADHD categorical symptoms, and comorbidities with ODD and CD was run. Gender and age were used as categorical active covariables. A cross tabulation analysis between LCC and ADHD gold standard diagnosis was done.

Results: The best model (maximum likelihood index) was a 6 LCC (p Bootstrap = 0,08). Cluster 1 (32,5%) were predominantly female adults with low (< 20%) probability of ADHD symptoms. Cluster 2 (17,4%) were adults and children with 40 to 80% probabilities of combined ADHD symptoms. Cluster 3 (15,7%) were children with ~100% of ADHD combined symptoms with ODD and CD comorbidities. Cluster 4 (14,3%) were adults of both genders with 20 to 50% probabilities of hyperactivity - impulsivity and ODD (70%) and CD (40%). Cluster 5 (10,6%) were 80% adults with 30 to 90% probabilities of inattentive symptoms without comorbidities. Cluster 6 (9,5%) had high probabilities of inattentive symptoms.

Conclusions: A 6 LCC model was obtained. Four LCC were ADHD affected, one was unaffected and one with similar proportion of affected and unaffected members, which would are able to be used for genetic analyses with ADHD susceptibility gene markers.

Key words: Attention disorder, Hyperactivity, ADHD, Latent Class, Cluster, Taxometry (MeSH).


Introducción

El trastorno de atención hiperactividad (TDAH) es la alteración más frecuente del neurodesarrollo, que afecta entre el 6 y el 11 % de los niños en edad escolar y cuyos síntomas pueden persistir en la adultez en el 40 a 50 % de los afectados1-7. El TDAH se expresa como un trastorno del comportamiento infantil y de la adolescencia con síntomas persistentes de inatención, hiperactividad e impulsividad, que son más frecuentes y severos que lo observado en los otros niños, adolescentes o adultos de la misma edad y nivel de desarrollo. Algunos de los síntomas deben aparecer antes de los 12 años de edad y deben presentarse en más de un lugar. Los síntomas causan impacto significativo en las actividades sociales, académicas, ocupacionales o recreativas, y no se explican mejor por ningún otro trastorno, de acuerdo con el Manual Diagnóstico Estadístico de las Enfermedades Mentales (sigla en inglés: DSMIV)1-3. El diagnóstico patrón de oro (gold standard) del TDAH se basa exclusivamente en los criterios clínicos propuestos en el DSM IV, DSM IV-TR y DSM 5, los cuales se obtienen mediante entrevista psiquiátrica o neuropsiquiátrica estructurada1-12.

A pesar de existir una fuerte evidencia de la validez y de la estabilidad del diagnóstico psiquiátrico y de su respuesta al tratamiento con psicoestimulantes y con atomoxetina, la etiología del trastorno todavía permanece controversial4,13-16. Hay estudios múltiples, que incluyen revisiones sistematizadas con meta-análisis y estudios con rastreo total del genoma humano4,15-20, los cuales tienden a demostrar la asociación con algunos loci, que parecen conferir susceptibilidad para el TDAH, entre los cuales se describen más frecuentemente el polimorfismo de 7 repeticiones del recepto D4 de la dopamina (7R-DRD4), que ha sido mapeado en el locus 11p15.5, DAT1 y codificado como el marcador SLC6A3. Otro polimorfismo se ha relacionado con el receptor D5 de la dopamina (DRD5), el cual se ha localizado en el locus 4p16.3. También se ha estudiado el marcador SNAP-25, localizado en el locus 20p11.221-23. Otro marcador frecuente informado es el SLC6A4, que se ha identificado como SERT, HTT or 5-HTT, relacionado con receptores 5HTB1 de serotonina, el cual se ha mapeado en el locus 17p11.1-q12. Estos dos últimos ligamientos se han estudiado como relacionados con el fenotipo de la hiperactividad. Otros ligamientos se han informado para las regiones cromosómicas 17p11 y 16p13, más reciente también en 6q12 y en otra región sugestiva de ligamiento significativo en el locus 5p13. El análisis de ligamiento con mapeo fino con familias multigeneracionales y familias nucleares encontraron niveles significativos en las regiones 4q13.2, 5q33, 3, 11q22 and 17p11. La región 4q13.2 parece corresponder al gen que codifica la proteína latrofilina 3 (LPHN3)23-26. Todos estos estudios, incluyendo los recientes meta-análisis, han confirmado la importancia de estas zonas cromosómicas en la aparición del TDAH, a través de conferir niveles variables de susceptibilidad17-20, 26-29. Sin embargo, ninguna de las investigaciones ha sido capaz de aportar datos más allá de los niveles de significancia estadística de los ligamientos o de las asociaciones a los diversos marcadores en los análisis del genoma completo. La explicación de la variabilidad estadística es sólo una porción modesta de la complejidad del fenotipo del TDAH, y no aporta datos para comprender la evidencia de múltiples regiones superpuestas relacionadas con el mismo fenotipo. Tampoco aportan información para explicar con claridad la relación de fenotipos heterogéneos con la misma región4,15. A pesar de lo confuso de los datos de la genética molecular, la evidencia de la genética de poblaciones es contundente en la demostración de la gran heredabilidad de los síntomas de TDAH y de sus comorbilidades más frecuentes con trastorno opositor desafiante (TOD) y trastorno disocial de la conducta (TDC), tanto en estudios de familias extendidas4,15,22, como en estudios de gemelos idénticos, adoptados por diferentes familias. En estos estudios se ha encontrado que el índice de heredabilidad fluctúa entre el 76 y el 90 %13, 26, 30-32. De igual manera, si se estudian hermanos biológicos y adoptados se encuentra que el riesgo de aparición de TDAH es mayor si uno de los hermanos biológicos sufre el problema, que si esto ocurre en un hermano adoptado4,15,33-35. Por esta razón los nuevos estudios se están enfocando a tratar de determinar el papel que juegan los genes de susceptibilidad en relación con los factores de exposición temprana (durante el desarrollo embrionario y los primeros años de vida) que pudieran generar daños cerebrales sutiles, especialmente en las regiones frontales y en los ganglios basales4,15, 26,36.

El análisis de conglomerados de clases latentes (ACCL) es un método estadístico de clasificación, que permite analizar grupos de individuos (CCL) a partir de variables que pueden medirse desde el nivel nominal hasta el nivel de razón. Tiene como objetivo explicar la relación entre las variables observadas, teniendo como supuesto la existencia de una o más variables categóricas latentes. Este método multivariado, luego de derivar las variables latentes, agrupa a aquellos individuos con características homogéneas dentro del mismo clúster, en relación con las respuestas a los ítems de las variables observadas. En el modelo clásico se supone que las variables observadas son condicionalmente independientes dada una variable latente nominal37,38. Las relaciones de dependencia entre las variables categóricas de una tabla de contingencia en mucho casos están provocadas por la existencia de una asociación entre cada una de ellas y otra variable no observable directamente, llamada variable latente. En el modelo de clases latentes, tanto las variables observadas como las variables latentes se consideran variables categóricas (con dos o más categorías), de manera que es necesario que la relación entre las variables manifiestas verifique dos hipótesis previas: a) relación simétrica, es decir no existe una variable explicada por un conjunto de variables explicativas, sino que cada variable de la tabla de contingencia queda ya explicada al igual que cualquier otra variable categórica de la tabla; b) Independencia local, lo cual supone que dentro de cada categoría o cada variable latente, las variables observadas o medidas son estadísticamente independientes38.

La aplicación del modelo de ACCL a los síntomas de TDAH derivados de entrevistas estructuradas o de cuestionarios estandarizados ha encontrado de manera repetida modelos entre 6 y 8 conglomerados -en diferentes poblaciones y culturas-, los cuales se asumen como perfiles dimensionales que subyacen al fenotipo heterogéneo del TDAH24,25. Estos conglomerados parecen describir mejor la distribución de los perfiles conductuales de la población que los tres tipos de TDAH, fijados por la clasificación del DSM IV1-3, junto con formas más sutiles o intermedias del trastorno, que son perfectamente diferenciados de las personas no afectadas24,25,30-32,39,40. Se ha postulado también que pudieran ser más refinados y precisos que los diagnósticos categóricos para el análisis de asociación a loci de susceptibilidad, en estudios de la genética del TDAH30-32, 39,40.

El objetivo de este estudio fue analizar los conglomerados de clases latentes derivados de 408 miembros de 120 familias nucleares de Barranquilla, Colombia con un caso índice diagnosticado con TDAH, de acuerdo con la respuesta a los síntomas del criterio A para TDAH, según una entrevista estructurada y basada en el DSM IV1-3, 41-42. El propósito es mostrar la capacidad del ACCL para formar agrupamientos válidos en relación con los síntomas del TDAH y sus comorbilidades con TOD y TDC, que pudiera detectar casos sutiles para futuros análisis genéticos para loci conocidos de susceptibilidad. Además se pretende observar la distribución de los afectados y de los no afectados de TDAH, diagnosticados con la entrevista estructurada psiquiátrica, en cada uno de los conglomerados derivados. También se pretende discutir las similitudes y diferencias con estudios similares informados en la literatura.

Materiales y Métodos

Tipo y diseño: estudio de observación transversal descriptivo para construir agrupamientos y perfiles, que pudieran ser utilizados en futuros análisis genéticos.

Muestra: 120 familias nucleares con al menos un caso índice de TDAH (tabla 1, figura 1), con 408 miembros niños y adultos de ambos sexos con edad de 26,6 ± 15,4 (rango: 6 - 60) años, quienes aceptaron participar de manera voluntaria, firmando el consentimiento informado por parte de los padres, el asentimiento por parte de los niños. En la tabla 2 se describen las características demográficas de la muestra.

Procedimiento

Con el fin de identificar y reclutar la muestra como herramienta de tamización, se aplicaron 497 cuestionarios de síntomas de TDAH (TDAH- Checklist)43, para ser diligenciada por los padres y maestros de estudiantes de 6 a 11 años, de diferentes colegios de la ciudad de Barranquilla, con educación predominante hispanohablante y de estrato socio-económico 3 a 5. Se seleccionaron sujetos con puntuaciones superiores al percentil 85, lo que se considera como sospechoso de presentar TDAH. Se entró en contacto con los padres, se les explicó el objetivo del estudio y se tomaron aquellos que decidieron participar voluntariamente y firmaron el consentimiento informado, aprobado por el Comité de Ética en Investigaciones de la Universidad Simón Bolívar, sede Barranquilla, Colombia, (acta de aprobación No: 00032 de 13.10.2011). Dicho consentimiento se estableció para ser firmado por adultos con autonomía (padres y jóvenes mayores de 18 años) y los menores (niños y adolescentes de 6 a 17 años) sin autonomía firmaron el asentimiento.

A partir de un caso índice de un niño escolarizado, residente en la ciudad de Barranquilla, Colombia y con diagnóstico confirmado de TDAH, utilizando una entrevista estructurada neuropsiquiátrica (EDNA) (sigla en inglés DICA-IV)41- 42, de acuerdo con los criterios del DSM IV1-3, como estándar de oro, se construyeron las genealogías de 124 familias nucleares. La misma entrevista fue aplicada a los hermanos, al padre y la madre de 120 familias, las cuales formaron parte de este análisis. Tres familias fueron excluidas porque alguno o varios de los miembros no completaron la evaluación psiquiátrica y 1 porque los datos fueron registrados de forma incompleta. La muestra estuvo conformada finalmente por 408 miembros de 120 familias.

La entrevista EDNA-IV (sigla en inglés DICA-IV)41, se aplicó en una sesión de 90 minutos para cada participante. Se definió por el diagnóstico de TDAH en los padres sobre la base de la información retrospectiva obtenida de ellos mismos, usando la misma entrevista, acerca de sus comportamientos en el colegio y sus conductas actuales. La información para el diagnóstico de los hermanos adolescentes, también se obtuvo a través de la entrevista aplicada a los padres23-25,42.

Instrumento

Entrevista EDNA-IV (sigla en inglés: DICA IV) (Reich)41, que recoge información para obtener diagnósticos de síntomas y síndromes siguiendo un sistema de clasificación categórica. El examen sistemático de todos los trastornos que aparecen en el protocolo optimiza la evaluación clínica y el conocimiento de los casos. Tras la evaluación sintomática, se explora el inicio y el final de los trastornos, así como sus ámbitos de mayor repercusión. Las áreas diagnósticas que cubre son las siguientes: trastornos de aparición en la infancia, trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos de la eliminación, trastornos por tics, trastornos psicóticos y rastreo de estrés psicosociales. Además, explora el inicio y el final de los trastornos, así como los ámbitos de mayor repercusión. Ha sido usada previamente para determinar el diagnóstico estándar de oro en estudios de la genética del TDAH23-25,42.

Análisis estadístico

Se hizo un ACCL con la respuesta nominal (SI/ NO) para cada síntoma del criterio A del DSM IV1-3 para TDAH, con la presencia o no de comorbilidades con TOD y TDC en forma categórica (SI/ NO). Se usó el sexo y la edad (adultos: > 18 años, adolescentes (12 - 17 años) y niños (6 - 11 años) como covariables categóricas activas. Para el ACCL se usó el programa para computador Latent-Gold 4,038 y para elegir el mejor modelo se utilizaron los indicadores de mejor ajuste de verosimilitud (AIC, L2), con el menor número de parámetros, una distribución con una frecuencia superior a 30 sujetos en el conglomerado de menor tamaño y una vez que se hubiese ajustado, mediante control estadístico, los residuales bivariados, dada la alta correlación propia de los síntomas usados para el diagnóstico30,37,38. Se hizo un análisis cruzado de cada conglomerado con el diagnóstico estándar de oro derivado de la entrevista estructurada, para observar la distribución de los afectados y no afectados de TDAH en cada conglomerado.

Resultados

Se derivaron 10 modelos de clases latentes, de los cuales el mejor modelo, de acuerdo con los ajustes de verosimilitud, fue de 6 conglomerados latentes p Bootstrap = 0,08 con menores AIC, y L2, menor número de parámetros y la mejor distribución proporcional de los perfiles (tabla 3).

El primer conglomerado (32,5 % de la muestra) correspondió con alta probabilidad a adultos, predominio de sexo femenino, probabilidad casi nula de síntomas y de comorbilidades. El segundo (17,4 %) correspondió con mayor probabilidad al sexo masculino, adultos y niños, con probabilidades entre 40 y 80 % de síntomas de TDAH combinado. El grupo tres (15,7 %) son niños con probabilidades cercanas al 100 % de tener síntomas de TDAH de tipo combinado con comorbilidades de TOD y TDC. El cuarto conglomerado (14,3 %) tuvo muy altas probabilidades de ser adultos de ambos sexos con probabilidades entre 20 y 50 % de tener síntomas de hiperactividad-impulsividad con comorbilidades de TOD (70 %) y TDC (40 %). El grupo 5 (10,6 %) tiene probabilidades entre el 30 y el 90 % de tener síntomas de inatención sin comorbilidades y son más probablemente adultos (80 %). Finalmente, el conglomerado 6 (9,5 %) se distribuye de manera similar en las 3 edades de ambos sexos con altas probabilidades de síntomas de inatención y bajas a moderadas probabilidades de tener síntomas de hiperactividad-impulsividad y de comorbilidades con TOD y TDC (figura 2).

En la tabla 4 se observan las características descriptivas en términos de promedios y variabilidad de los síntomas totales de las dimensiones de los síntomas de TDAH, de TOD y TDC, además de las características demográficas (edad y sexo). El conglomerado 1 representa el 30,7 % de la muestra, está conformado por participantes con promedios bajos de síntomas de TDAH, TOD y TDC, el 61,9 % son mujeres y el 81 % adultos. El conglomerado 2 corresponde a un 57 % de niños y un 42,9 % de adultos, de los cuales el 65,7 % son de sexo femenino con promedios altos de síntomas de TDAH combinado y moderados de TOD y TDC. El conglomerado 3 está formado por un 96,6 % de adultos, de los cuales el 58,6 % son de sexo masculino con promedios moderados de síntomas de TDAH - TOD y altos de TDC. El clúster 4 son en su mayoría niños (83,3 %) con predominio masculino (87 %), quienes presentan promedios muy altos de síntomas de TDAH combinado con promedios altos de TOD y TDC. El conglomerado 5 es de predominio de adultos (81,3 %) de ambos sexos, con promedio moderado de síntomas de inatención, con algunos síntomas de TOD y TDC. El grupo 6 está integrado en su mayoría por niños y adolescentes (75,5 %) con predominio de sexo masculino, con promedios altos de síntomas de inatención y moderados de TOD y TDC.

En la figura 3 se grafica el análisis cruzado, el cual mostró que los conglomerados 2, 3, 5 y 6 son probablemente de afectados de TDAH, mientras que el conglomerado 1 corresponde a la mayoría de no afectados. El conglomerado 4 reúne con igualdad de probabilidades afectados y no afectados (tabla 5).

Discusión

Se derivó un modelo de 6 CCL, de acuerdo con los índices de bondad de ajuste asumidos38. Estos resultados son similares a los informados previamente en otras investigaciones en Colombia24, 39 y a nivel internacional25,30-32, 40, los cuales han sido usados para mejorar el poder de asociación en los análisis genéticos de asociación con diversos genes de susceptibilidad25, 30, 40. Los hallazgos validarían la utilidad del método, para detectar casos sutiles del trastorno y sus comorbilidades30.

Los estudios genéticos de enfermedades comunes y de alta prevalencia, como la hipertensión arterial, la diabetes mellitus tipo II y la migraña, así como de los síndromes psiquiátricos, los cuales son diagnosticados mediante criterios aprobados por consensos, más que por exámenes de laboratorio de alta especificidad, encuentran índices de alta heredabilidad en los estudios de genética de poblaciones; sin embargo, los estudios de ligamiento y de asociación informan índices significativos (no explicados por azar) pero bajos a modestos (poder)14,15,44. Luego de analizar 3 estudios, basados en casos y controles de la población general, que habían mostrado resultados en conflicto acerca del ligamiento del fenotipo estándar de oro de TDAH, basado en los criterios del DSM IV1, a los polimorfismos de 7 repeticiones DRD4 y al de 480 pares de bases del DAT'3 VNTR , se hizo una reclasificación de la muestra de 2.090 sujetos, utilizando un ACCL, de acuerdo con el método previamente descrito por otros autores37,38,45, del cual se derivó un modelo de 8 conglomerados. La mayoría de la muestra se agrupó en el clúster 1, cuyos miembros tenían probabilidades casi nulas de síntomas de TDAH, el clúster 6 tenía probabilidades altas de síntomas severos de TDAH combinado, el conglomerado 7 con síntomas severos de inatención, el 8 con síntomas severos de hiperactividad impulsividad. Los conglomerados 2, 3 y 4 agruparon sujetos con síntomas sutiles a moderados de TDAH. Los análisis de ligamiento con este tipo de clasificación aumentaron el poder y la significancia a los dos loci estudiados45.

Una de las explicaciones dadas a este tipo de resultados discrepantes probablemente sea la exclusión de casos sutiles o moderados (falsos negativos) cuando se usa el diagnóstico estándar de oro, a través de las entrevistas estructuradas. El consenso de los criterios para TDAH del DSM IV1, establece que el diagnóstico se hace con 6 síntomas de inatención o 6 de hiperactividad impulsividad, o 6 o más de ambos, algunos de los cuales deben aparecer antes de los 7 años y tener impacto importante en las actividades escolares, laborales o sociales. Esto excluye como casos a las personas con 5 síntomas de una dimensión o de otra, o con 3 ó 4 síntomas en ambas, por ejemplo. Aunque existe la categoría de TDAH no especificado, no es claro si estos individuos se deben incluir o no como afectados en los estudios genéticos44-46. El DSM 5 corrigió en parte el problema de la edad de inicio, ampliándola hasta los 12 años3, pero siguen presentes los otras dificultades para la inclusión de los casos con un número bajo de síntomas o con un impacto moderado40-46.

La taxometría de ACCL permite hacer agrupamientos de manera independiente de la clasificación estándar de oro, usando directamente las respuestas dadas a cada ítem, bien sea de forma categórica (SI/ NO) o utilizando escalas de rango. Se asume que las respuestas dadas por cada sujeto en cada ítem son independientes, al igual que la asignación de cada sujeto a cada conglomerado34-37. El modelo de CCL derivados en este estudio cumplió con todos los supuestos del ACCL y, después de controlar la varianza no explicada de las correlaciones de los residuales bivariados, se encontraron 6 CCL independientes uno del otro en sus características, de acuerdo con la presencia o no de comorbilidades y de la influencia de las covariables de género y edad. De todas formas, dada la alta correlación, incluso la redundancia propia de los diagnósticos realizados con criterios, que indagan de múltiples formas por el mismo síntoma, la independencia local entre los ítem sólo se podría garantizar por eliminación de los síntomas correlacionados (casi todos) o por control estadístico, como se ha hecho en todos los estudios de ACCL de TDAH25,30-32,40.

Precisamente, una de las dificultades de los análisis genéticos de ligamiento o de asociación es la presencia de una heterogeneidad en el fenotipo (fenotipo complejo), que se manifiesta, como se dijo antes, en los diversos grados de severidad, el número de síntomas, la edad de aparición y su impacto, entre los miembros de cada familia. Esta heterogeneidad se aumenta cuando se investigan a participantes diferentes a los casos índices, en el estudio de familias, cuyos diagnósticos pueden verse influidos por sesgos de memoria o de subvaloración por comparación con los miembros más afectados, sobre todo en los adolescentes de más edad o en los adultos24,25,40,42,44,47. Este tipo de dificultades son las que se pueden controlar mediante los ACCL. Estos análisis deben incluir en los modelos las comorbilidades que afecten la homogeneidad de la fenotipificación, al igual que la influencia del sexo y de la edad40.

Similar a lo informado en un estudio anterior con una muestra de miembros del aislado genético de la comunidad antioqueña, usando variables de rango, obtenidas con cuestionarios estandarizados acerca de los síntomas de TDAH y sus comorbilidades, usando además de un ACCL, un análisis de correspondencia entre los modelos de CCL obtenidos de cada cuestionario estandarizado39, se derivaron 6 CCL similares, uno de los cuales agrupó a la mayoría de los no afectados, quienes se caracterizan por ser adultos de sexo femenino en su mayoría y con muy bajas probabilidades (inferiores al 20 %) de tener síntomas de TDAH. De otro lado, el conglomerado 3 reunió al 80 % de niños de sexo masculino con probabilidades cercanas al 100 % de tener síntomas de TDAH combinado con comorbilidades. Hubo otros 2 CCL con probabilidades moderadas a altas de síntomas predominantemente inatentos (clúster 5 y 6). El clúster 3 tuvo probabilidades bajas a moderadas de tener síntomas de TDAH combinado con comorbilidades. El clúster 4 tuvo probabilidades bajas de síntomas de inatención e hiperactividad, pero tuvo probabilidades de 50 al 80 % de impulsividad, TOD y TDC.

Estos 6 CCL, derivados de estas 120 familias de Barranquilla, sin ancestros detectados del aislado genético, de la comunidad antioqueña, pueden ser usados en futuros estudios de ligamiento y de asociación con marcadores de genes de susceptibilidad, los cuales han sido previamente informados en múltiples estudios4,15,17-29.

El análisis de tabulación cruzada con el diagnóstico estándar de oro, realizado en la muestra mediante una entrevista estructurada41, mostró que en el clúster 1 se agruparon la mayoría de los no afectados de TDAH, mientras que en los CCL 6, 3, 2 y 5, ordenados por frecuencia, se distribuyeron los afectados. El clúster 4 tiene una proporción de afectados similar a los no afectados de TDAH. Este conglomerado tiene probabilidades moderadas a altas de impulsividad con TOD y TDC. La mitad se explicaría por el TDAH. Habría que indagar si la causa de los síntomas de impulsividad, TOD y TDC en la otra mitad de los miembros de este CCL se explican por otro tipo de psicopatología.

Conclusiones

Igual a lo informado en investigaciones genéticas con loci de susceptibilidad para TDAH, buscando aumentar el poder de asociación, mediante la detección de casos sutiles, se derivaron 6 conglomerados de clases latentes de 408 miembros de 120 familias nucleares con un caso índice de TDAH. Cuatro conglomerados son de afectados, 1 de no afectados y 1 con similar proporción de afectados y no afectados, los cuales podrían ser usados en análisis con marcadores genéticos de susceptibilidad, informados por estudios previos4,15,17-29.

Limitaciones

Posible sesgos de memoria en la respuesta a los ítem de la entrevista neuropsiquiátrica estructurada por parte de los adultos, sobre todo en aquellos posiblemente afectados, lo cual puede generar subregistro, esto ya ha sido informado en otros estudios41,42,44,46.

Sesgo de apreciación de síntomas en hermanos del caso índice, sobre todo cuando este tiene un TDAH muy severo41,42.

La característica redundante de los ítems del criterio A del DSM IV1,2, los cuales limitan la posibilidad de establecer una independencia completa de las variables, como lo supone el ACCL25,30-32,40, por lo cual se debe recurrir a ajustes mediante el control de los residuales bivariados, lo cual le resta parsimonia al modelo.

El tamaño de muestra es apenas aceptable para un análisis de bondad de ajuste de máxima verosimilitud (15 participantes/ítem). Lo ideal sería tener entre 20 y 30 participantes en modelo de casos y controles de la población general45, por esta razón los resultados obtenidos sólo son aplicables a los miembros de estas familias.

Agradecimientos

Estamos muy agradecidos a las familias barranquilleras partícipes en esta investigación. A COLCIENCIAS por la financiación al proyecto: "fenotipos complejos y endofenotipos del trastornos por déficit de atención e hiperactividad y su asociación con genes mayores y de susceptibilidad" Código: 125354531644, Contrato: RC 384-2011.

Conflicto de intereses

Los autores manifiestan no tener conflictos de intereses en este estudio.


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