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En memoria del doctor Felipe Pretelt, quien demostró amor y vocación por todos sus pacientes; cariño y paciencia por sus estudiantes.
INTRODUCCIÓN
La miastenia gravis (MG) es una enfermedad de origen autoinmune, caracterizada por debilidad y fatiga muscular. En 1960 se propuso su etiología inmune y en la década de los setenta se logró aislar el anticuerpo contra los receptores de acetil colina de la placa neuromuscular (anti-AChR). Este anticuerpo es una inmunoglobulina tipo G, que produce un cambio inflamatorio, disminuye el potencial de transmisión neuromuscular y genera síntomas característicos en el paciente. Se estima que en el 80-90 % de la población con miastenia generalizada se detecta anti-AChR por radioin-munoensayo (RIA). Los demás pacientes seronegativos cursan con un cuadro clínico típico de MG pero tienen un perfil diferente en cuanto a edad de presentación, curso, severidad, grupos musculares afectados y respuesta clínica a los tratamientos convencionales.
En el año 2001 se aisló el anticuerpo contra la kinasa específica del músculo (MuSK) por RIA en el suero de pacientes con miastenia gravis seronegativa. Se trata de un polipéptido neural necesario para la generación de la sinapsis. En la actualidad, este es el anticuerpo más estudiado, pero se han citado otro tipo de proteínas probablemente también relacionadas; dentro de las más nombradas están: agrina, lipoproteína 4 (LPR4), contactina, titina y colágeno Q 1,2. El término miastenia doblemente seronegativa aplica para aquellos casos en donde no existen anticuerpos contra el receptor de acetil colina, ni contra MuSK 3. La miastenia gravis seronegativa (MGSN) es un reto para la medicina debido a la ausencia de un patrón de oro diagnóstico.
EPIDEMIOLOGÍA
Entre el 10 y el 20 % de los pacientes con miastenia son seronegativos para anti-AChR por RIA. En miastenia ocular pura la proporción de pacientes seronegativos es del 50 % 3.
Del total de pacientes seronegativos, hasta el 70 % expresan anticuerpos anti - MuSK 1. La variabilidad de expresión de MuSK se debe a diferencias étnicas y a determinantes ambientales, algunos estudios sugieren una mayor prevalencia en países del Mediterráneo 4.
En general, la miastenia autoinmune es más común en hombres, sin embargo, el fenotipo anti MuSK es más frecuente en mujeres. En contraste a la miastenia seropositiva, el timoma es un hallazgo infrecuente en MGSN 5,6.
FISIOPATOLOGÍA
El MuSK es una proteína transmembrana presente en la unión neuromuscular. Junto con la lipoproteína LRP4 son parte del receptor para agrina, un proteoglicano de la matriz derivado de las motoneuronas, necesario para la sinapsis 7.
La unión agrina - MuSK genera un dímero que facilita la expresión de unas proteínas del citoesqueleto denominadas RAPsyn, que a su vez, facilitan el agrupamiento selectivo de los receptores de acetil colina intracelular y a nivel de la superficie postsináptica. Por consiguiente, el MuSK juega un papel en el anclaje de la acetil colina en la membrana postsináptica en modelos in vitro 7.
El anticuerpo anti-AChR es una inmunoglobulina tipo G (IgG) que tiene la propiedad de desencadenar una respuesta del complemento con depósito de complejos inmunes a nivel celular y la destrucción de la membrana postsináptica, hallazgos visibles en biopsia muscular. Por otro lado, los anticuerpos anti-MuSK son predominantemente de tipo IgG 4 y no activan la vía clásica del complemento 8-10. Esto explicaría los pobres hallazgos en la biopsia muscular de pacientes seronegativos con sintomatología florida, descritos en algunos estudios 7. En la población con expresión anti-MuSK hay disminución de la activación de agrina y de la disponibilidad de receptores de acetil colina en los miotúbulos 7. El aumento de niveles séricos de anti-MuSK se correlaciona con la gravedad de los síntomas de estos pacientes.
Existen dos tipos de anti-MuSK: mono y divalentes. Experimentos in vitro sugieren que los anticuerpos diva-lentes actúan induciendo una internalización de MuSK y produciendo una regulación a la baja de los mismos, mientras que los anticuerpos monovalentes actúan inhibiendo la autofosforilación de MuSK por agrina y su unión a LRP4 7. En conclusión, los anticuerpos monovalentes inhiben la conformación del complejo agrina - LPR4, la activación de rapsina y por ende el agrupamiento de los receptores de acetil colina sobre la membrana celular 11.
El mecanismo de regulación para producción de anti MuSK aún es incierto. Se ha evidenciado una relación entre la producción de IgG4, citoquinas liberadas por linfocitos T colaboradores e interleuquinas 4 y 10; sin embargo, este mecanismo no está completamente dilucidado 7. También existen estudios en los cuales se han descrito anticuerpos contra contactina, titina, LPR4, DOK 7, entre otros; nuevamente sin claridad sobre el mecanismo fisiopatológico que explica la génesis de la enfermedad 3.
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Clínicamente la miastenia se divide en tres categorías: ocular, generalizada con síntomas bulbares y generalizada con síntomas apendiculares 12.
El fenotipo anti MuSK es distintivo: los síntomas tienen un inicio y curso subagudos con un franco predominio bulbar; los hallazgos más frecuentes son diplopía, disartria, voz nasal, disfagia, debilidad facial (principalmente el músculo orbicular oris, oculi y buccinador) y de la musculatura cervical 13. La disfunción bulbar por lo general es grave y puede asociarse a insuficiencia respiratoria, caracterizada por ser refractaria a terapia inmunosupresora 14,15. La atrofia de músculos faciales y de la lengua son comunes 7,16. Hay afectación de la musculatura extraocular como primera manifestación en el 59 % de los casos (ptosis palpe-bral y oftalmoplejía); seguido de debilidad en músculos con inervación bulbopontina (29 %); y debilidad en musculatura facial, cervical y de extremidades (12 %). Al momento de máxima sintomatología, la afección es generalizada en un 68 %, puramente ocular en un 25 %, oculobulbar en un 5 % y restringida a extremidades en un 2 % 13.
Al realizar seguimiento clínico con escalas de medición como la escala modificada de Osserman y la clasificación clínica de la Fundación Miastenia Gravis de América, algunos estudios muestran un curso más agresivo en la MNSN que en la doble seronegativa o en la seropositiva 6,17. Con el paso de los años, los síntomas tienden a estabilizarse sin una remisión completa, sin embargo, presentan mayor número de crisis miasténicas con necesidad de asistencia ventilatoria. La dificultad para la deglución, el impedimento al movimiento de la musculatura faríngea y la parálisis parcial de las cuerdas vocales predisponen al paciente a crisis respiratorias severas 13.
En cuanto a su evolución, no tiene mejoría clínica con timectomía. Muestra pobre remisión de síntomas con uso de inhibidores de acetilcolinesterasa, y en cambio estos últimos parecen predisponer a crisis colinérgicas 18-20; lo anterior podría eventualmente explicarse debido a que los anticuerpos anti-MuSK interfieren con la unión de la acetil colina a la placa neuromuscular, generando un efecto de toxicidad sistémica.
En general, la miastenia doble seronegativa muestra un patrón de enfermedad más heterogéneo con mayor afectación de las extremidades (en algunos estudios indistinguible de una miastenia seropositiva), con mejor respuesta al tratamiento convencional 1,13.
Recientemente se ha descrito el fenotipo contra anticuerpos anti-cortactina, el cual clínicamente genera miastenia ocular en el 50 % de los casos y generalizada en el 50 % restante. Así mismo, estos pacientes cursan con formas más leves, una edad de inicio más temprana y el compromiso bulbar es raro 3.
APROXIMACIÓN DIAGNÓSTICA
El diagnóstico de la miastenia seronegativa ha sido problemático dada la carencia de una prueba de oro estándar y que muchas pruebas utilizadas no tienen buen rendimiento.
Pruebas farmacológicas
La prueba con edrofonio (inhibidor de la acetilcolines-terasa) tiene una sensibilidad del 90 % en la MGSP pero sólo un 50 % en la MGSN con expresión anti MuSK. Un resultado negativo no descarta la condición 21.
Pruebas neurofisiológicas
La neuroconducción en extremidades de pacientes con miastenia autoinmune es con frecuencia normal 22,23.
Por este motivo, es recomendable realizar prueba de estímulo repetitivo con el objeto de demostrar electrode-cremento significativo (mayor del 10 %). Por lo general, durante la prueba tienden a explorarse nervios de miembros superiores. Sin embargo, como se explicó previamente en la miastenia autoinmune seronegativa, el compromiso apendicular es más raro y menos severo, siendo más evidente la afección óculo-bulbar. En estos casos, esta prueba se puede realizar en orbicular de los ojos.
De igual manera la electromiografía de fibra única es una herramienta diagnóstica sobresaliente en estos casos, debido a que se altera casi en un 100 %. Dentro de las limitantes de esta prueba se encuentra el tiempo que toma la realización de la misma, la duración del estudio (1 hora o más) y que debe ser practicada por personal con un adecuado entrenamiento 11,13,21.
ENSAYOS CELULARES
Hasta hace poco se consideraban los radioinmunoensa-yos (RIA) como las pruebas más sensibles para detección de anti-AChR.
Desde 1976 algunos autores se interrogaban sobre la sensibilidad del estudio para detectar anticuerpos en casos de miastenia seronegativa (12). Para determinar esto, un grupo de investigación de la Universidad de Oxford implementó los ensayos celulares (CBA) para comparar su rendimiento con la prueba convencional de RIA en la detección de anti-AChR en pacientes dobles seronegativos (sin expresión anti-AChR ni anti-MuSK) 1,12,24. La prueba consiste en la transfección de células embrionarias humanas de riñón (HKC) con genes complementarios que codifican la expresión de receptores de acetil colina en su superficie y la proteína de anclaje, rapsina. Los anti AChR en el suero del paciente con sospecha de MG se unen a los receptores de acetilcolina de las células renales embrionarias y esta unión puede ser visualizada a través de inmunofluorescencia indirecta 1. Esta metodología permite la detección de anti-AChR en un ambiente de membrana celular natural y en bajas concentraciones 12. Como resultado, la prueba muestra una seropositividad del 38 % de los pacientes que fueron inicialmente seronegativos por RIA, con 100 % de especificidad, evidenciando la superioridad de la prueba para la confirmación diagnóstica de la miastenia gravis. El grupo liderado por Chang T. apoya los resultados anteriores: encontró que el CBA mejora la capacidad diagnóstica del RIA para anti-AChR en un 21 % y de anti-MuSK en un 77 % 25. Tsonis AI et al evidenciaron detección del 13 % de anti-MuSK en pacientes inicialmente triple seronegativos (AChR/MuSK/LRP4) por RIPA 26. En Francia, Devic P et al mostraron mediante ensayos celulares mayor detección de anti-AChR agrupados en un grupo de pacientes con MGSN 27.
Los autoanticuerpos detectados por CBA tienen mecanismos patogénicos consistentes en lisis mediada por complemento como sucede con los anti-AChR 1. El grupo de investigadores planteó la posibilidad de que ese 38 % de los pacientes diagnosticados inicialmente con MGSN por radioinmunoanálisis, son en realidad pacientes con expresión anti-AChR, sólo que en menor concentración o bien, con menor afinidad por los receptores de acetilcolina. El estudio también mostró que esa población seropositiva por CBA posee características particulares como: un patrón de inicio de enfermedad a edad temprana (edad prepuberal y peri puberal), síntomas oculares, remisión completa de los síntomas con terapia farmacológica y mejor pronóstico 1.
La CBA está intentando implementarse como método diagnóstico para diferentes tipos de enfermedades de origen autoinmune, dado su gran éxito en la detección de autoanti-cuerpos. Sin embargo, tiene limitaciones debido a su elevado costo y a la difícil consecución de cepas celulares 28.
TRATAMIENTO
La miastenia seronegativa con expresión anti-MusK tiene un tratamiento limitado dada su pobre respuesta a terapias convencionales (inhibidores de colinesterasa) 29. Responden mejor a los corticosteroides, la ciclosporina A, rituximab y a plasmaféresis. Sin embargo, se considera este tratamiento poco satisfactorio partiendo de dos hechos: incluso altas dosis no previenen de un deterioro de la enfermedad dado por crisis miasténicas recurrentes y el uso constante de inmunosupresores genera síntomas bulbares y craneales permanentes, principalmente debilidad facial y disartria, posiblemente secundario a una atrofia lingual y faríngea 13,30.
En la MGSN sin expresión anti-MuSK o doble serone-gativa, (quienes tienden a manifestar una clínica más leve) es posible lograr control, incluso remisión de síntomas con terapia farmacológica como inhibidores de colinesterasa o terapia inmunosupresora con corticosteroides 1.
CONTEXTO EN COLOMBIA
En Colombia, el diagnóstico de la miastenia se realiza inicialmente con base en el interrogatorio y el examen físico. Los hallazgos de fatigabilidad y debilidad fluctuante, son indicativos de trastorno en la unión neuromuscular. La realización de pruebas sencillas en el consultorio como la prueba del hielo y de fatigabilidad, apoyan el diagnóstico.
Posteriormente, se debe solicitar la prueba de estímulo repetitivo (test de Lambert). Cuando esta prueba es negativa y persiste una alta sospecha clínica de miastenia se debe realizar electromiografía de fibra única. Es preciso señalar que cada día en el país se cuenta con más centros especializados en la realización de fibra única, especialmente empleando la técnica con aguja concéntrica.
Colombia cuenta con detección de anticuerpos anti-AChR y recientemente se cuenta con la opción de realizar anticuerpos anti-MuSK. Para ambos estudios, las pruebas son enviadas al exterior, lo cual limita su acceso y por ende dificulta la diferenciación de los casos seropositivos de los negativos.
Las restricciones económicas en el sistema de salud no permiten a los médicos e investigadores hacer un estudio exhaustivo ideal. En casos donde no hay claridad sobre el diagnóstico puede solicitarse la medición de anti-AChR. La detección de anti-MuSK se hace cuando las indicaciones son muy específicas, generalmente cuando los anti AChR no son detectables y hay fenotipo bulbar.
En relación al tratamiento, en general, los pacientes colombianos con miastenia tanto seropositivos como seronegativos reciben inicialmente un mismo tratamiento sin discriminar entre medicamentos o dosis de los mismos. Uno de los mayores retos a nivel científico clínico es mejorar el diagnóstico de pacientes seronegativos. Una opción sencilla para aumentar la detección de esta enfermedad sería incluir el estímulo repetitivo facial en pacientes con miastenia ocular o bulbar. Esto serviría para identificar los casos de manera más temprana, antes de la generalización de los síntomas.
CONCLUSIÓN
La miastenia gravis seronegativa (MGSN) se caracteriza por la ausencia de anticuerpos anti receptores de acetil colina (anti-AChR) detectables en suero por radioinmunoensayo (RIA). Su diagnóstico ha sido problemático dada la falta de una prueba de oro estándar. Recientemente, un nuevo método diagnóstico basado en ensayos celulares (CBA) supera al RIA en su rendimiento para la detección de anti-AChR, particularmente en pacientes con autoanticuerpos en bajas concentraciones o de baja afinidad por receptores de acetilcolina. Es posible, que en un futuro se implemente la CBA como prueba de oro estándar en el diagnóstico de una MGSN.
En Colombia es necesario continuar estudiando la enfermedad con el objetivo de determinar sus características poblacionales, brindar tratamientos alternos que mejoren la calidad de vida de los pacientes y prevengan posibles crisis miasténicas.
