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Las distonías son un grupo de manifestaciones heterogéneas desde el punto de vista clínico y etiológico, se caracterizan por la generación involuntaria de movimientos y posturas. Pese a que la era genómica ha proporcionado muchas pistas para la elucidación de los circuitos cerebrales responsables de este fenómeno, aún resta mucho por entender, ya que los modelos actuales son insuficientes para comprender a cabalidad de esta entidad clínica. Los datos provenientes de los modelos animales, la técnica de neuroimagen funcional y los modelos lesionales entre otras posibles explicaciones, han sugerido que las alteraciones en la comunicación e integridad de las neuronas crean un sustrato de susceptibilidad para el desarrollo de la distonía.
En el último consenso de definición y clasificación de distonía 1, se hace énfasis no sólo en el eje I, que se relaciona con las características clínicas, también se aborda el eje II, en el cual se describen las posibles etiologías que incluyen lesiones focales y neurodegeneración (antes englobadas como distonías secundarias), causas hereditarias (distonías primarias) y adquiridas, que aportan a la comprensión de este fenómeno. Cuando existe una o varias lesiones que explican de manera satisfactoria la emergencia de la distonía, se localizan usualmente en los ganglios basales, no obstante, también se ha descrito este síntoma en otras localizaciones como hemisferios cerebrales, tálamo, cerebelo o tallo cerebral, indicando que esta explicación localizacionista es insuficiente para el fenómeno distónico 2. Por otro lado, se conoce que la mayor parte de las distonías se encuentran en los trastornos neurofuncionales, ya que no hay evidencia objetiva de neurodegeneración, incluso, cuando emergen en el contexto de una lesión focal estructural, los síntomas pueden tardar meses en aparecer, indicando una combinación de plasticidad cerebral aberrante, anormalidades en la conectividad neuronal y desregulación sináptica.
GENÉTICA DE LAS DISTONÍAS
Antes de entrar a abordar en profundidad los aspectos concernientes a las posibles explicaciones sobre la fisiopatología de la distonía, conviene mencionar algunas pistas que nos aporta la genética a este síntoma. A pesar de que en una sola familia puede haber varios miembros afectados con una mutación idéntica, la manifestación clínica de la distonía puede variar. En la actualidad se conocen aproximadamente 25 genes implicados en los síndromes de distonía monogénicos, con un patrón de trasmisión autosómica dominante con penetrancia reducida 3. Esta última característica, sugiere que dado que se trata de una enfermedad monogénica, la emergencia de la distonía está relacionada con otros factores tales como: ambientales (consumo de cafeína, alcohol o drogas de abuso), estrés físico o emocional y otros rasgos hereditarios al margen de la simple herencia monogénica 4. Las interacciones entre el componente genético y ambiental nos proporcionan vínculos entre las distonías primarias y secundarias para comprender que los individuos presentan factores de riesgo y ante una susceptibilidad hereditaria o lesión focal, pueden desarrollar síntomas de distonía 5. Ejemplos como la distonía respondedora a levodopa (síndrome de Segawa) en la cual los síntomas mejoran dramáticamente con la terapia con levodopa y la distonía en "On" u "Off" en la enfermedad de Parkinson avanzada son claros ejemplos que tanto el déficit como el exceso de dopamina en los núcleos basales pueden causar distonía.
MODELOS ANIMALES
Los modelos animales son muy importantes para entender aspectos relevantes de las enfermedades neurológicas y para desarrollar intervenciones terapéuticas efectivas. En el caso de la distonía, estos modelos se pueden dividir en los que estudian la fenomenología del movimiento y los que replican la anomalía genética 6. Los modelos lesionales para distonía focal han demostrado que un daño selectivo en los núcleos basales puede generar una reducción en la inervación dopaminérgica que desencadena posturas distónicas. Igualmente, los movimientos repetitivos tanto en simios como en seres humanos pueden producir distonía. Estos cambios pueden ser evidenciados en cambios de neu-roimagen funcional en ambas especies. La irritación ocular combinada con daño neuronal aumenta la frecuencia de parpadeo en roedores, cambios que igualmente se pueden observar en el blefaroespasmo de humanos, un tipo de distonía focal 7. Conviene recordar en este apartado, que si bien los modelos animales son útiles, las diferencias de esperanza de vida entre las especies, la fisiología y la etiología de la distonía son cruciales para interpretar los datos derivados de estas investigaciones 8.
ANORMALIDADES EN EL SISTEMA SENSITIVO-MOTOR
Después de abordar los modelos animales y la genética de la distonía, aún queda un vacío para entender cómo los cambios y alteraciones mencionadas interactúan a nivel de las cortezas de orden superior para generar los síntomas distónicos. Las neuroimágenes funcionales nos proporcionan algunas herramientas para entender esta interacción. Los estudios realizados utilizados en esta metodología tanto en distonías primarias como secundarias han arrojado resultados similares respecto a las anormalidades en la integración del sistema sensitivo-motor 9. Entre las anormalidades descritas, se encuentra el aumento volumétrico de los núcleos basales, el incremento en la densidad de la sustancia gris en la corteza sensitiva primaria, los niveles anormales de la actividad de la corteza sensitivo-motora, el área motora suplementaria y las cortezas premotoras durante tareas motoras y la alteración en los receptores dopaminérgicos. En conjunto, estos hallazgos sugieren alteraciones sutiles en la conectividad neuronal, en la integración en las cortezas sensitivo-motora y adicionalmente una pérdida del efecto inhibitorio cortical mediado por neurotransmisores como el ácido gamma-aminobutírico (GABA) 9. Los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) y resonancia magnética funcional (fMRI) han revelado anormalidades en una amplia red de regiones sensitivo-motoras en las disto-nías primarias. Respecto a los estudios utilizando PET, se han descrito incrementos en el metabolismo de glucosa en reposo en la corteza premotora y el núcleo lenticular, además de una alteración en la unión a receptores dopaminérgicos D2 a nivel del putamen. Llama la atención, que la unión a estos receptores está disminuida en distonías focales y en distonía por mutación DYT1, pero está aumentada en la distonía que responde a levodopa (DYT5) 10. En cuanto a los estudios de fMRI, la mayoría de ellos muestran una alteración en la función durante el reposo en el área del núcleo lenticular. De igual manera, se ha demostrado disfunción de las cortezas premotora, del área motora suplementaria y la corteza motora primaria, tanto en pacientes con manifestaciones clínicas de distonía, como en familiares afectados con mutaciones que generan distonías pero sin síntomas, no obstante, la variabilidad en los resultados de estos estudios, mostrando aumento o disminución de la activación de las cortezas mencionadas, aun dificultando la emergencia de un concepto unificado de endofenotipo, en cual se intenta establecer los hallazgos neuroimagenológicos patognomó-nicos de una determinada mutación de distonía 11. El patrón de incremento en la excitabilidad y la disminución en la inhibición del núcleo lenticular puede corresponder a un fenómeno de liberación por la pérdida de regulación de los circuitos de los núcleos basales 12.
ALTERACIONES ESTRUCTURALES DE LA SUSTANCIA BLANCA Y GRIS
A pesar de que las imágenes por resonancia magnética estructural convencionales (MRI) no muestran hallazgos anormales, ni evidencia de degeneración neuronal en pacientes con distonía primaria, las imágenes de resonancia magnética con tensor de difusión (DTI) muestran cambios morfológicos sutiles 13. La DTI o tractografía, muestra el grado en la cual la difusión de agua en un determinado tejido se orienta hacia un una dirección preferencial (anisotropía fraccional) en contraposición a la isotropía, donde la difusión de agua se orienta de manera equitativa en todas las direcciones. Los portadores sintomáticos y asintomáticos de la mutación DYT1 evidencian una disminución en la anisotropía fraccional en la sustancia blanca de la corteza sensitivo-motora primaria, aunque de manera más pronunciada en portadores sintomáticos 14. Dicha anomalía en los tractos de sustancia blanca se resuelven a las 4 semanas después de utilizar toxina botulínica para el tratamiento, indicando que la supresión de las manifestaciones periféricas de la distonía pueden reducir las anomalías cerebrales 15. Estos cambios en DTI podrían potencialmente ser útiles como marcadores de las vías cerebrales involucradas en la distonía 14. Otro tipo de neuroimagen estructural es la resonancia magnética con morfometría basada en vóxel (VBM), se encarga de calcular las unidades cúbicas de un espacio tridimensional (vóxel) contenidas en un área específica del cerebro. Se han detectado incrementos en el volumen de la sustancia gris en la corteza sensitivo-motora en pacientes con distonía. En un estudio con pacientes que sufrían de distonía focal (blefaroespasmo y distonía cervical) se detectó un aumento del volumen de la sustancia gris en regiones tales como el núcleo caudado bilateral y cerebelo, además de una disminución de la sustancia gris en el putamen bilateral 16. Los correlatos patológicos mencionados mediante el uso de DTI y VBM representan un avance significativo para revelar hasta qué punto los hallazgos en la estructura cerebral corresponden a una predisposición para desarrollar distonía (causa) o son una consecuencia de este trastorno (efecto) 17.
PLASTICIDAD CEREBRAL Y APRENDIZAJE MOTOR
La plasticidad cerebral se refiere al proceso mediante el cual las neuronas de un individuo generan cambios a corto y largo plazo para adaptarse al entorno. Una de las principales hipótesis sobre la fisiopatología de la distonía menciona una plasticidad cerebral aberrante o maladaptativa 18. La plasticidad cerebral anormal se ha demostrado directamente utilizando una técnica conocida como estimulación asociativa emparejada, mediante el uso de estimulación magnética transcraneal (TMS). En esta técnica se combina la estimulación del nervio periférico con TMS de la corteza motora contralateral, lo que lleva a un aumento o disminución en la excitabilidad cortical dependiendo del intervalo que se utilice en ambos tipos de estímulos, generando un modelo de potenciación (aumento de excitabilidad) o depresión (disminución de la excitabilidad) a largo plazo 17. Los pacientes con distonía muestran un incremento anormal en la excitabilidad neuronal, que a su vez, impide que los procesos inhibitorios cortico-subcorticales controlen la emergencia del movimiento anormal e involuntario de manera efectiva. Es así que algunas formas de distonía focal pueden emerger de una estimulación sensorial o tarea motora repetitiva, como en la distonía del escribano o en la distonía del músico 19. Como se mencionó en los estudios de tractografía, la aplicación de toxina botulínica revierte las alteraciones observadas mediante TMS, indicando que la retroalimentación aferente proveniente del músculo periférico anormalmente contraído, actúa como sobrestimulante y consecuentemente perpetua la distonía al generar una representación cortical del movimiento distorsionada pero el control de la contracción periférica con toxina restablece esta anomalía 20.
MODELO DE RED
Posterior al modelo localizacionista de la distonía, donde únicamente se consideraba a los núcleos basales como estructuras generadoras de la misma, se evidenció que muchos otros sitios anatómicos dentro del cerebro podrían generar esta condición 21. Existe evidencia contundente que los núcleos basales, los circuitos tálamo-corticales, el tallo cerebral y el cerebelo están involucrados en la fisiopatología de la distonía, por lo cual, se considera que la mejor manera de explicar este fenómeno es con el llamado modelo de red 22. En este modelo, la distonía puede resultar de la afectación de una o más regiones cerebrales o en las vías que comunican dichas regiones. De esta manera, se puede entender como diversos genes aislados conocidos de distonías primarias pueden generar manifestaciones clínicas idénticas. Asimismo, nos ayuda a comprender las diferencias en los resultados contradictorios que arrojan en ocasiones los estudios con modelos animales, neuroimágenes funcionales y lesionales en humanos 23.
FISIOPATOLOGÍA Y TRATAMIENTO
La toxina botulínica es el tratamiento de elección para el manejo de distonías, no obstante, algunas formas de esta condición no responden de manera óptima a dicha intervención, como en caso de la distonía focal de la mano 24. Uno de los aspectos mencionados involucrados en la generación de la distonía es el uso repetitivo de una parte del cuerpo, así que si se puede entrenar esta parte del cuerpo, eventualmente se podría corregir la alteración. Un estudio alemán con 11 músicos profesionales con distonía focal de la mano (distonía del músico) evidenció que la inmovilización de 1 o más dedos sin compromiso distónico mientras se llevaba a cabo ejercicios de movimientos repetitivos con los dedos sintomáticos, mejoraba de manera ostensible la interpretación del instrumento en 8 de los sujetos del estudio luego de 1 año de entrenamiento de al menos 1 hora diaria 25. Para el control de la pérdida de inhibición, otra explicación de la emergencia de la distonía, se ha planteado la aplicación de TMS enfocándose en la corteza premotora para tratar de aumentar la inhibición. Los resultados fueron prometedores en un principio, no obstante, no fueron sostenidos en el tiempo 26. Respecto a la integración sensitivo-motora, un estudio con 1 año de seguimiento en el cual pacientes con distonía focal de la mano aprendían lectura braille, mostró mejoría significativa en 3 de ellos. El estudio fue limitado por el número de participantes, no obstante, los 3 pacientes que continuaron sesiones de media a una hora diaria de lectura braille durante el año mostraron progresos 27.
CONCLUSIONES
Se han documentado avances importantes en la comprensión de la fisiopatología de la distonía. La combinación de la alteración en varias áreas cerebrales y sus conexiones junto a una inhibición neuronal anormal, una plasticidad cerebral maladaptativa y algunas influencias ambientales como estímulos repetitivos parecen ser las claves para descifrar este complejo fenómeno.
