Toxina botulínica tipo A y B

La toxina botulínica es una neurotoxina producida a partir de la bacteria anaerobia Clostridium Botulinum, que actúa bloqueando la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular produciendo una denervación química transitoria. Existen 7 serotipos (A, B, C, D, E, F, G), dentro de los cuales el tipo A es el más ampliamente desarrollado. "Esta toxina está compuesta por una fracción toxica que contiene dos cadenas, una ligera (50 kDa) y una pesada (100 kDa), ligadas por un puente disulfuro" ¹. La toxina botulínica es considerada el tratamiento de elección para la mayoría de las distonías focales y segmentarias de las cuales se va a explicar en otro capítulo.

Terapia dopaminérgica

Existen varios medicamentos dopaminérgicos siendo la levodopa la más conocida, sin embargo, también se deben tenerse en cuenta los agonistas dopaminérgicos y la amantadina, este último tiene un efecto débil sobre los receptores D2 además de su acción colinérgica y sobre receptores de glutamato. Los pacientes que inicien con posturas distónicas en la infancia o adolescencia y/o que presenten además síntomas parkinsonianos, se sugiere intentar una prueba terapéutica con levodopa, sin importar si es focal, segmentaria, generalizada o incluso si es primaria o secundaria. Esta aproximación nos ayudará a detectar y adicionalmente a tratar aquellas distonías que responden a levodopa como la DYT5 o también denominada enfermedad de Segawa ^8-16.

En nuestra consulta cada vez vemos más pacientes de diferentes edades que se presentaron como distonías de variadas presentaciones que se diagnosticaban inicialmente como parálisis cerebral e incluso enfermedad de Parkinson que empeoraron progresivamente y al recibir una dosis de levodopa mostraron marcada mejoría sostenida a través del tiempo, incluso por décadas ¹³. Aunque estos pacientes que podían cursar con discinesias leves tampoco afectaban al paciente y se mantenían funcionales y sin complicaciones ¹⁴. Es muy probable que estos pacientes cursen con DYT5, distonía que se da por mutación en el gen que codifica la GTP hidroxilasa ubicado en el cromosoma 14 ^8,10,11. Esta enzima regula indirectamente la producción de tetrahidrobiopterina (BH4), cofactor indispensable en la tiroxin hidroxilasa (TH), enzima autolimitante en la producción de dopamina. Dado que no es una enfermedad donde se observe neurodegeneración a pesar del tiempo, el hecho de intentar una dosis de levodopa mostrará resultados impresionantes, aunque hay unos pocos pacientes que van a requerir más tiempo y tal vez una dosis mayor para mostrar beneficio. La dosis inicial no pasa de 100 mg y se aumenta progresivamente; a pesar de la vida media corta de la levodopa, usualmente estos pacientes no van a requerir más de dos tomas al día y tampoco más de 600 mg ¹⁵. Existe otra distonía que responde a levodopa, que es autosómica recesiva, ubicada en el cromosoma 11p15.5, también con déficit de TH, pero clínicamente se manifiesta con retraso mental, retraso del desarrollo psicomotor, rigidez en las extremidades pero con hipotonía truncal y aumento de la fenilalanina ^16,17.

La deficiencia de sepiapterina reductasa también lleva a la disminución de BH4; distonía que responde a levodopa. También se inicia en la infancia, en promedio hacia los 9 años, pero con un rango entre los 12 meses y los 42 años, que se manifiesta con retraso del desarrollo psicomotor, crisis oculógiras, hipertonía axial con hipotonía truncal, parkinsonismo, debilidad, alteraciones en la conducta y el sueño, alteraciones disautonómicas y fluctuación diurna con empeoramiento progresivo durante el día. Adicional a la respuesta a levodopa, puede mejorar con adición de 5-hidroxitriptófano ¹³.

La DYT12, también denominada distonía-parkinsonismo rápidamente progresivo, que se produce secundariamente a la mutación en el gen de la ATP1A3, en el cromosoma 19q13, como su nombre lo dice, se caracteriza por presentar distonía rápidamente progresiva, de horas a días, que puede ser focal o segmentaria, con progresión rostral hacia caudal, compromiso bulbar con disfagia y disartria, bradicinecia, inestabilidad postural, crisis convulsivas, hemiplejía alternante, y compromiso psiquiátrico con depresión, ansiedad, fobia social, psicosis y tendencia al abuso de sustancias. Puede haber estabilización del cuadro clínico con reagudizaciones. Aunque hay síntomas parkinsonianos y distónicos la respuesta a levodopa es escasa ^16,17.

Los pacientes con otras distonías, especialmente aquellas post-virales también pueden responder a levodopa y está indicada la prueba terapéutica.

Anticolinérgicos

Los medicamentos anticolinérgicos (especialmente el trihexifenidilo) eran los más utilizados en el tratamiento de las distonías generalizadas y segmentarias en las décadas del ochenta y noventa del siglo pasado ¹⁸. Aunque antes del advenimiento de la toxina botulínica era una de las pocas opciones disponibles en distonías focales, en la actualidad no tienen mayor uso. El estudio que más dio soporte al uso de anticolinérgicos se publicó a finales de la década del ochenta, se realizó un estudio doble ciego aleatorizado con trihexifenidilo que demostró beneficio en pacientes con distonías primarias y secundarias de inicio temprano (edad media 19 años), con mejoría significativa en 22 de los 31 (71 %). Después de más de 30 meses de seguimiento, se observó beneficio sostenido, donde el 42 % continuaban con mejoría importante y continua ¹⁸. Posteriormente, se realizaron otros estudios similares en los cuales también se realizaron pruebas con biperideno, en donde los resultados no fueron los mismos ¹⁹. La desventaja más frecuentemente reportada fue el efecto anticolinérgico que se manifiesta con múltiples síntomas, dentro de los cuales se cuentan: compromiso cognitivo, resequedad en mucosas de boca, ojo, colon, clínicamente con xerostomía, xeroftalmia, estreñimiento entre otros ²¹.

Los anticolinérgicos se deben intentar especialmente en distonías generalizadas. Siempre que se utilicen estas medicaciones se deben titular, empezando con dosis de 1 a 2 mg y aumentar progresivamente de a 2 mg, usualmente semanal, evaluando los probables efectos secundarios y el beneficio obtenido. Los pacientes infantes y adolescentes tienen mejor tolerancia, mientras que en aquellos de edad avanzada los efectos secundarios son menos tolerados. Acorde a lo reportado en los estudios la dosis puede llegar hasta 140 mg, aunque en promedio están entre 12 y 24 mg ^18-21.

Baclofén

El baclofén es un agonista del receptor de GABAb utilizado en el tratamiento de la espasticidad moderada a severa, y se ha usado ampliamente en casos donde se encuentra espasticidad asociada a posturas distónicas de pacientes con parálisis cerebral ²². Cuando se ha realizado una prueba terapéutica con un catéter transitorio externo o mediante punción lumbar para evaluar la tolerancia y el grado de mejoría, con el medicamento antes de la decisión de implantar el dispositivo final de infusión continua con bomba, se debe conocer al paciente y saber que medicaciones ha recibido ^23,24. La infusión continua muestra mejor respuesta que la prueba de infusión inicial y que las tomas periódicas. La dosis inicial es de 200 mcg día, con aumento del 10 % al 2 0% diario, hasta que se obtiene el mejor resultado sin efectos secundarios. En un estudio de 86 pacientes que incluyó niños y adultos se demostró que esta terapia mejora la calidad de vida y la facilidad del cuidado en el 86 % de los pacientes y el lenguaje en un 33% ²⁴. Para las distonías no relacionadas con espasticidad, se ha usado a dosis que varían desde los 40, hasta los 120 mg, en conjunto con otros medicamentos orales, especialmente anticolinérgicos. Se ha reportado mejoría leve en pacientes con compromiso distónico leve a moderado, segmentario a generalizado y en edades de la primera a tercera década de la vida ^25,26. No se usa en distonías focales y las de inicio en el adulto no responden muy bien a este tipo de terapia oral. El baclofén puede iniciarse a una dosis oral de 5-10 mg una vez al día y aumentarse gradualmente hasta tres dosis diarias, llegando a 45-60 mg día, aunque algunos pacientes, especialmente con distonías generalizadas secundarías a neurolépticos pueden requerir dosis más elevadas que llegan hasta los 120 mg ^25,26.

A la familia y el paciente se les debe explicar el probable beneficio y los riesgos de la terapia, incluyendo la probabilidad de que no funcione. Los efectos secundarios se encuentran entre un 25 y un 35 % aproximadamente, dados principalmente con inconvenientes del catéter con desconexión, ruptura e infección, siendo el más complicado la fuga de medicamentos intermitente. La vía intraventricular también ha sido probada para la administración de baclofén en pequeñas series de pacientes, mostrando buenos resultados en eficacia y seguridad ²⁷.

El baclofeno es una opción a considerar en pacientes con posturas distónicas secundarias a alteraciones generalizadas o focales tales como el síndrome de hombre rígido y el síndrome regional complejo ^28,29.

Terapia antidopaminérgica

Aunque en las décadas del setenta y ochenta, se publicaron estudios con medicaciones bloqueadoras de los receptores de dopamina, más específicamente neurolépticos, los resultados fueron variables y no conclusivos. A su vez se reportaron desde su inicio, efectos adversos tales como sedación, parkinsonismo en algunos casos severos y discinesia tardía, inclusive con componente distónico, además de la pobre respuesta obtenida en el manejo de la distonía. Lo anterior llevó a que no se sigan utilizando en la actualidad.

Al hacer su aparición los neurolépticos atípicos tales como la clozapina y la quetiapina, (con menos efecto sobre los receptores D2 y más sobre D4), se empezaron a reportar casos y estudios de series de casos con efecto moderado para distonías focales tales como oral, oromandibular, segmentarias como el síndrome de Meige, y generalizada, pero principalmente en la distonía relacionada con síndromes tardíos. Es probable que el beneficio de estos medicamentos también esté relacionado con la acción sobre los receptores serotononinérgicos 5-HT2A, al mejorar el patrón de sueño y la ansiedad. Se debe tener en cuenta la agranulocitosis reportada en el 0,3 % de pacientes que están bajo tratamiento con clozapina y el riesgo de síndrome metabólico con ambas medicaciones ^30-34.

La tetrabenazina, una medicación de más de 60 años de historia, actúa sobre la proteína trasportadora de monoami-nas vesicular tipo 2 (VMAT2 por sus siglas en ingles), evitando que se libere monoaminas tales como la dopamina en la neurona presináptica, además bloquea los receptores D2 e inhibe la recaptación de la dopamina liberada. Se ha usado en pacientes con distonía con movimientos exagerados, con buenos resultados, especialmente en pacientes con discinesia distónica tardía, casos reportados en distonía mioclónica y otros casos aislados de distonías focales, segmentarias y generalizadas ^35-37. Esta medicación también debe ser titulada, empezando con dosis de 12,5 mg en la noche, con incrementos semanales de 12,5 mg hasta llegar a 100 mg/ día, distribuidos en 3 dosis, acorde a las indicaciones de la Food and Drug Administration. Aunque hay estudios que muestra que los niños pueden requerir dosis mayores a 100 mg, los adultos pueden requerir dosis menores; en general el paciente que responde diferente a la medicación y la dosis debe ser monitoreado buscando el mejor efecto sobre la enfermedad con el menor efecto secundario ³⁷. A pesar de presentarse inicialmente como un antipsicótico, esta medicación no produce discinesia tardía. Los efectos secundarios más frecuentemente reportados son: depresión, acatisia, insomnio pero también somnolencia y parkinsonismo ³⁵.

El otro antidopaminérgico, la reserpina, se dejó de usar por su acción irreversible y de larga duración tanto a nivel del sistema nervioso central como periférico, haciendo que sus efectos secundarios tales como hipotensión y compromiso cardiovascular sean potencialmente letales.

Benzodiacepinas

Las benzodiacepinas están consideradas como terapia de segunda o tercera línea, y se usan frecuentemente como coadyuvantes para todas las formas de distonía ³⁸. Los estudios se han realizado principalmente con clonazepam y diazepam ^39,40, y hay casos reportados con otras benzodiacepinas. Las dosis son las usuales recomendadas para otras indicaciones como ansiedad, siendo bien toleradas cuando se administran de forma progresiva empezando con dosis bajas; los efectos adversos más usuales son la sedación y la bradipsiquia, que en ocasiones limitan su uso ^38-42).

El clonazepam ayuda a controlar ambos síntomas predominantes en la distonía mioclonus.

El zolpidem, un hipnótico benzodiacepínico, ha sido reportado como eficaz en casos aislados de diferentes tipos de distonía, entre otras distonía mioclonus, distonía de Lubag, distonía asociada a Parkinson ^43-47.

Otros medicamentos

El oxibato de sodio, se ha usado en la distonía mio-clonus con buena respuesta. Los efectos secundarios son similares a los de las benzodiacepinas e incluyen somnolencia, tolerancia, abstinencia, confusión, depresión respiratoria entre otros ⁴⁸.

En la distonía asociada a la enfermedad de Wilson, la terapia más efectiva y que ayuda a controlar esta y otras manifestaciones motoras es la penicilamina. Otras medicaciones como la trientina y el tetratiomolibdato disminuyen la absorción de cobre y mejora sintomáticamente la enfermedad. En la tabla 2 se anotan otras medicaciones y terapias para distonías específicas asociadas a otras enfermedades ^49-58.

Medicaciones en estudio

A pesar de los avances en genética y el entendimiento de la fisiopatología de las distonías, los medicamentos vía oral son insuficientes y con falta de eficacia. Los blancos terapéuticos se han establecido en algunas de las distonías y aunque los modelos animales han sido promisorios, no ha ocurrido lo mismo cuando se han usado a nivel humano. Un ejemplo de estos medicamentos es la ampicilina, que actúa sobre la torsina, la molécula alterada en la distonía generalizada DYT1 ⁵⁹.

El levetiracetam se ha usado en modelos animales con distonía paroxística y actualmente se esperan los resultados de estudios en pacientes con distonía craneal y oromandibu-lar. Los resultados en distonía segmentaria y generalizada no han mostrado beneficio y por el contrario los pacientes han reportado mareo y somnolencia ^60,61.

El perampanel, también antiepiléptico antagonista alfa, se ha usado en estudios de pacientes con distonía cervical, con resultados no conclusivos. Igual ha ocurrido con la lamotrigina y otros antiepilépticos ^62,63.

Tanto el dipragluran como el mavolurant, son inhibidores metabotrópicos de los receptores de glutamato tipo 5, que se han estado investigando en las discinecias asociadas a las complicaciones por levodopa en la enfermedad de Parkinson, teóricamente ayudan en las distonías, y el dipraglurant se está usando actualmente en estudios para tratamiento de las distonías generalizadas ⁶⁴.

Otro antiepiléptico que se ha usado es la zonisamida en distonía mioclonus, que acorde al último estudio que es nivel de evidencia 1, muestra mejoría tanto de la distonía como del mioclonus ⁶⁵.