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INTRODUCCIÓN
El compromiso del sistema nervioso por sífilis es una de las condiciones más complejas que se enfrentan a diario en el campo de la neuroinfectología, todavía existen debates y discrepancias en aspectos fundamentales como la clasificación de casos, las indicaciones de punción lumbar, los métodos diagnósticos y el tratamiento empírico. Este capítulo pretende hacer claridad acerca de la evidencia actual y los avances recientes en los aspectos más relevantes de esta enfermedad, especialmente en un país en el que continúa siendo un problema de salud pública tan relevante.
ETIOLOGÍA
La sífilis es una infección transmitida por el Treponema pallidum subespeciepallidum1,2, uno de los cinco géneros de la familia Spirochaetaceae, que son bacterias delgadas, helicoidales, microaerófilas, de 6-20 μm de longitud y 0,100,18 μm de diámetro, con un cilindro protoplasmático, una membrana con peptidoglicano y múltiples flagelos 3. Estas bacterias carecen de lipopolisacáridos (LPS), contienen baja proporción de proteínas integrales de membrana, en tanto que las lipoproteínas y los patrones moleculares asociados con patógenos (PAMP) se ubican en la membrana citoplasmática y no en la membrana externa. Todo lo previamente mencionado está diseñado para evadir el sistema inmune 1,3. Asimismo, tienen ADN circular, pero carecen de plásmidos, islas de patogenicidad o puntos de modificación-restricción, lo que limita su capacidad de adquirir DNA externo; esto último explica su baja resistencia a los antibióticos 1.
EPIDEMIOLOGÍA
La sífilis fue reconocida en Europa por primera vez en el siglo XV, pero se tiene conocimiento de que afecta a la humanidad desde muchos siglos antes 4. En Colombia se ha demostrado su presencia por datación de carbono en restos óseos de más de 5000 años antes de la era moderna 5. Se estiman cerca de 10,5 millones de nuevos casos en el mundo cada año y 36 millones tienen infección activa. Para el 2017 se calculó una incidencia de 9,5/100 000 personas en Estados Unidos y es tan alta como 78,8/100 000 en países como Rusia 6,7.
El 90 % de los infectados se encuentra en regiones subdesarrolladas, aunque hay un aumento importante en países del Primer Mundo 1. Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC, por sus siglas en inglés) calculan aproximadamente 28 000 nuevos casos de sífilis primaria y secundaria en los Estados Unidos, con incremento del 81 % entre el 2014 y el 2018, de los cuales 86 % eran hombres y 42 % pacientes que viven con VIH/SIDA (PVVS); además, se duplicó el número de casos en mujeres 4,8. Colombia tiene regiones con sífilis endémica, con tasas de sífilis congénita de 2,43/1000 nacidos vivos 9. Esta infección en sus inicios mostraba alta letalidad; en la actualidad se cronifica sin tratamiento 8,9.
La neurosífilis, por su parte, se estima en 0,47-2,1 casos por 100 000 habitantes, más frecuentemente en edades medias y pacientes inmunosuprimidos 8,9. Las formas tempranas son más frecuentes que las tardías, especialmente en PVVS 1,4. Los registros en muchos países no son fiables pues no se trata de eventos de notificación obligatoria 10.
FISIOPATOLOGÍA
La sífilis se adquiere por contacto con microabrasiones en piel y mucosas contaminadas, usualmente por vía sexual; también se puede transmitir por transfusión, trasplante de órgano sólido o verticalmente. Después de ello se disemina vía hematógena y linfática 1,11. La habilidad de este microorganismo para invadir el sistema nervioso central (SNC) está caracterizada desde principios del siglo XX con el test de Wassermann y los estudios de infectividad en conejos, llevados a cabo en 1920 y 1930, que establecieron la relación de los cambios en el líquido cefalorraquídeo (LCR) con la presencia bacteriana 1,2. La invasión ocurre desde etapas tempranas, en el 40 % de los pacientes en un plazo de 3-18 meses por la unión de la bacteria a células endoteliales, especialmente si los títulos en sangre son mayores a 1:32 diluciones 2,3,11. Se ha descrito que hay tipos de cadena de treponema asociados con neurosífilis, como el tipo 14 d/f 2,5,10.
Posteriormente a la invasión, los macrófagos, el complemento y la opsonización intentan eliminar la bacteria, en muchos casos exitosamente, mediante una respuesta Th1 consistente en CD4+ e interferón gamma 11. De no lograrse se desencadena el daño del SNC, en particular por actividad humoral mediante aumento de IL-17 y actividad de linfocitos T helper-17. La severidad se asocia con aumento de inmunoglobulinas y migración de linfocitos B estimulados por quimioquinas como CCL19, CCL21, CCL12 y CXCL13/CXCR5, esta última asociada con la agregación de las células B a través de centros ectópicos germinales 12.
CLÍNICA
La sífilis primaria aparece entre 2-4 semanas desde la infección inicial, se caracteriza por una úlcera no dolorosa (chancro). Posteriormente, en la sífilis secundaria, entre las semanas 4-10, aparecen lesiones dermatológicas palmo-plantares 1,8. Después de un periodo latente, suele haber afectación del SNC, el corazón, los grandes vasos y los huesos 1. Sin embargo, la neurosífilis puede presentarse en cualquier estadio de la enfermedad 3,4.
En el SNC las manifestaciones son múltiples, por lo que a la sífilis se le ha denominado "la gran simuladora" 13. Un tercio de los pacientes con sífilis no tratada desarrollan neurosífilis; dos años después la probabilidad disminuye a 5 %, y al final de los primeros cinco años baja a 1 % 1,3. El 30 % de los infectados son asintomáticos; quienes tienen manifestaciones desarrollan formas meníngeas o parenquimatosas, y en algunos casos hay mezcla de varios síndromes, rara vez síndromes puros 2,3,8. Las principales características clínicas se mencionan a continuación.
Neurosífilis meníngea
Neurosífilis asintomática
Diagnóstico clínico o serológico de sífilis y anormalidades en LCR, pero sin alteraciones neurológicas. Los cambios más comunes incluyen pleocitosis (< 100 células), hiperproteinorraquia (< 100 mg/dL) y Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) reactiva; adicionalmente, incremento de gammaglobulinas y bandas oligoclonales, con glucosa usualmente normal 3,9,13.
El 10-20 % de pacientes con sífilis primaria y el 30-70 % con sífilis secundaria tienen cambios en LCR 2,13. En el 70 % los cambios son transitorios (mejorando primero proteínas y pleocitosis, por último VDRL); el restante 30 % progresa a neurosífilis sintomática, más probable en sífilis tardía, si el LCR empeora en el seguimiento, o si hay reinfección 2,9,10.
Meningitis
La sífilis corresponde al 3 % de las meningitis asépticas 8. Suele encontrarse en los primeros años de infección, 10 % en sífilis secundaria y 2 % en primaria 1,13. Infrecuente en la era preantibiótica, en la actualidad se diagnostica en mayor proporción 2,7. Cursa con un síndrome meníngeo (cefalea, náuseas, emesis, alteración de conciencia, rigidez nucal) en menos del 10 % de los casos; como signo excepcional puede existir hipertensión endocraneana 1,3,7.
Puede manifestarse como hidrocefalia aguda, meningitis del vertex (con focalización frecuente) o meningitis basilar (compromiso de nervios craneales oculomotores, facial, vestibulococlear). También es posible que genere menin-gomielitis y paquimeningitis hiperplásica con lumbalgia, debilidad y atrofia muscular 2. Se presentan cambios en LCR similares a los pacientes asintomáticos, pero en mayor magnitud 1,10.
Meningovascular
Con infartos cerebrales y medulares, puede comprometer arterias pequeñas (endarteritis de Nissl) o grandes (arteritis de Heubner) 2. La arteria más afectada es la cerebral media (ACM); puede haber compromiso difuso por vasculitis, en tronco encefálico o síndromes lacunares. También se han descrito aneurismas, hemorragias intracraneales y disecciones carotídeas 11,13. Esta condición es más frecuente ahora que en la era preantibiótica, se presenta en el 25-35 % de los casos 2,3,13.
Suele aparecer en menores de 50 años, por lo general seis años a partir de la primoinfección, y se manifiesta con cefalea, insomnio, vértigo y cambios de personalidad días a meses antes del evento agudo (con mayor frecuencia hemiparesia y afasia) 3,13. Los infartos espinales generan síndromes medulares con paraplejia y alteración sensitiva, en muchas ocasiones a nivel torácico 1,4. El tratamiento con alteplasa se ha aplicado de manera segura en estos pacientes 2.
Síndromes parenquimatosos
En la era preantibiótica correspondían al 50 % de todas las neurosífilis, especialmente en hombres. En la actualidad, las formas meníngeas son más frecuentes, en particular en PVVS 1,2.
Parálisis general progresiva
Meningoencefalitis crónica con predominio frontal y temporal. Representa el 3,6 % de los casos de deterioro cognitivo crónico y el 7-11 % de los ingresos hospitalarios neuropsiquiátricos en los Estados Unidos y Europa 1,6. Tiene lugar 5-25 años después de la primoinfección, genera cambios psiquiátricos (manía, depresión, psicosis) o deterioro cognitivo mayor. En algunos casos puede observarse una demencia rápidamente progresiva con psicosis, sobre todo en PVVS 13. Pueden encontrarse mioclonías, disartria, temblor de acción, hiperreflexia; hasta el 20 % puede tener convulsiones 2,3,4. Se puede resumir con la mnemotecnia PARESIS:
Personality (paranoia, labilidad emocional, ideas megalo-maníacas)
Affect (aplanamiento afectivo, apatía)
Reflex (hiperreflexia simétrica o asimétrica)
Eyes (pupila de Argyll Robertson)
Sensorial (ilusiones, alucinaciones)
Intellect (alteraciones de la memoria, introspección, juicio)
Speech (disartria).
Progresa a afasias, agnosias, apraxias, trastornos de la marcha y signos focales que pueden ser unilaterales (esclerosis cerebral de Lissauer). El tratamiento en fases tempranas puede detener la enfermedad, con recuperación parcial. La condición es fatal en tres años en promedio, con retraso del diagnóstico hasta en el 36 % de los pacientes 2,3.
Tabes dorsal
Proceso desmielinizante de los cordones posteriores de la médula espinal, común en pacientes entre 45 y 60 años, hasta 45 años después de la primoinfección. Los pacientes presentan anormalidades pupilares (94 %, pupila de Argyll Robertson en 45 %), ataxia sensitiva (42-80 %), parestesias o dolores lancinantes en miembros inferiores (75 %), signo de Romberg o alteración de sensibilidad profunda (50 %), alteración esfíntereana (30 %), crisis viscerales (20 %) y atrofia papilar (16 %) 1,4,8,11. Puede aparecer compromiso articular, conocido como artropatía neuropática 3,6.
La sífilis también genera meningomielitis sifilítica (paraplejia espástica de Erb) con meningitis crónica fibrótica y compromiso meningovascular espinal. Asimismo, se ha descrito asociación con atrofia muscular progresiva y coinfección con otros agentes que generan mielopatía como HTLV-1, incluso en nuestra población 3,14.
Otras formas
Gomas
Infrecuentes, son lesiones ocupantes de espacio de progresión crónica secundaria a meningoencefalitis por infiltración de linfocitos con endarteritis y necrosis 2,10. Aparecen en las convexidades cerebrales, especialmente en regiones frontoparietales hasta en el 60 % de los casos 1,10; puede cursar con hidrocefalia y convulsiones. El citoquímico puede ser normal, pero el 65 % tiene VDRL positiva en LCR; podría requerir diagnóstico histológico 2,11. Rara vez se presentan en médula espinal o meninges raquídeas 3.
Sífilis ocular
Puede presentarse de manera aislada, cursa con uveítis anterior/posterior con disminución de agudeza visual, dolor ocular y fotofobia, principalmente en PVVS con linfocitos T CD4+ (LTCD4) menores a 200/uL 11. Además, genera neuritis óptica, epiescleritis, vitritis, coriorretinitis, papilitis, atrofia óptica, queratitis intersticial, retinitis, necrosis retiniana y desprendimiento de retina 1,13. En pacientes con sífilis secundaria, la mitad hace compromiso asintomático de cámara anterior 2. Suelen mejorar con el tratamiento; el mal pronóstico depende de la agudeza visual inicial 1,2. El LCR suele ser anormal, sin embargo, el trastorno visual puede progresar después de su normalización 3.
Otosífilis
Ocurre por osteítis del temporal con destrucción de la cóclea, por vía hematógena o más comúnmente por inflamación y atrofia del VIII nervio craneal 1. Hay pérdida de la agudeza auditiva que puede ser bilateral y asimétrica 11. Se debe sospechar en pacientes con compromiso auditivo con serología positiva. El daño puede ser permanente 2,11.
Sífilis congénita
Se ha detectado en aproximadamente el 13 % de los nacidos con madres positivas, las manifestaciones tempranas y tardías también se presentan en la infancia 2,3.
Atípicas
Se han descrito movimientos anormales, parkinsonismo, lesiones similares a enfermedades desmielinizantes como ADEM, encefalitis mesial o esclerosis hipocampal con epilepsia 7,11.
VIH/sífilis
La infección primaria por sífilis aumenta el riesgo de contagio por VIH hasta dos veces 6,10,15. Las PVVS pueden tener chancros múltiples, anomalías más frecuentes en LCR con pleocitosis dependiente de LTCD4 y mayor hipoglucorraquia, enfermedad neurológica más temprana y mayor probabilidad de persistencia de la infección. Las anomalías del LCR pueden asociarse con la meningoencefalitis viral 3,13.
DIAGNÓSTICO
Este patógeno no se puede aislar en cultivo, no hay un estándar de oro y es infrecuente la confirmación de esta infección mediante estudios de histopatología. Por tal motivo, son fundamentales las pruebas serológicas y en LCR en un contexto clínico adecuado.
Serológico
El rendimiento de los test serológicos es bueno, inclusive en PVVS; en la actualidad no existe un consenso global respecto al diagnóstico. Por ejemplo, el CDC sugiere realizar el screening inicial con pruebas no treponémicas y posteriormente una treponémica confirmatoria 16, en contraste con el Centro Europeo para la Prevención y Control de Enfermedades (ECDC, por sus siglas en inglés), que propone la tamización con prueba treponémica y confirmar con otra prueba treponémica de diferentes características 17. Se han propuesto pruebas serológicas combinadas (treponémicas y no treponémicas), con resultados promisorios 18,19.
El VDRL y la Reagina Plasmática Rápida (RPR) son las pruebas serológicas más usadas de tipo no treponémico y detectan anticuerpos para cardiolipinas. Tienen una clara correlación entre sus niveles y la infección activa y tratada, por lo cual aún hoy se emplean día para seguimiento; son sencillas, ampliamente disponibles y económicas 8. Su riesgo de falsos positivos no es despreciable, dado que se pueden presentar en otras condiciones (patologías auto-inmunes, embarazo, otras infecciones principalmente por espiroquetas, etc.).
Los títulos muy altos pueden resultar en falsos negativos por el efecto prozona 20. Pacientes con sífilis primaria y terciaria, especialmente las formas más tardías, pueden dar pruebas no treponémicas negativas hasta en un tercio de los casos 21 y un cuarto específicamente para neurosífilis, más aún en formas asintomáticas 22. Además, los PVVS tienen mayor incidencia de falsos negativos 23. Durante el seguimiento serológico en el tratamiento de otras formas de sífilis, la no disminución de cuatro veces en las diluciones con respecto a la prueba inicial sugiere la posibilidad de estudiar el LCR para descartar neurosífilis 24. En algunos pacientes, principalmente PVVS, es posible que las pruebas no treponémicas nunca se normalicen a pesar de un tratamiento óptimo 25.
Todo lo anterior plantea que, idealmente, la tamización debe realizarse con pruebas treponémicas. En varias instituciones a escala nacional se dispone de pruebas rápidas para el diagnóstico de sífilis, las cuales por definición son pruebas treponémicas con sensibilidad y especificidad adecuadas 26. La Fluorescent Treponemal Antibody-Absorption (FTA-ABS) ha sido la más ampliamente usada, incluso considerada en algunos algoritmos el estándar de oro, si bien ningún paraclínico a la fecha cumple con esta definición en sífilis 27. Los test treponémicos se basan en la detección indiscriminada de anticuerpos IgG e IgM, otras técnicas usadas son la aglutinación de partículas o hemaglutinación (TTPA-TPHA).
Análisis del líquido cefalorraquídeo
Una prueba treponémica positiva, sin antecedente de sífilis previa adecuadamente tratada, en el contexto de un paciente con un cuadro clínico compatible con neurosífilis y sin otras hipótesis diagnósticas más probables, podría ser suficiente para establecer el tratamiento para esta condición. Lo anterior cobra más importancia en aquellos escenarios en los cuales se encuentra contraindicada la punción lumbar.
El papel más importante del análisis del LCR quizá se encuentre en el proceso de diagnóstico diferencial y seguimiento para establecer curación o necesidad de retratamiento, así como la necesidad de excluir una neurosífilis concomitante con un compromiso terciario con afectación de otros órganos, una otosífilis o una sífilis ocular. Puede ser útil en la falla del tratamiento (no adecuado descenso en pruebas no treponémicas serológicas), en otras formas de sífilis o en sospecha de neurosífilis asintomática, específicamente en PVVS, sobre todo en pacientes con serología RPR ≥ 1:32, LTCD4 ≤ 350/uL, ARN viral detectable en plasma o aquellos sin terapia antiretroviral (TARV) 28.
Las características del LCR son pleocitosis linfocítica con hiperporteinorraquia. Las formas tempranas muestran una mayor presencia de leucocitos y proteínas. Estos hallazgos en PVVS son de más difícil interpretación. La pleocitosis por VIH es menos probable en individuos con TARV, carga viral indetectable o un conteo de LTCD4 menor de 200 uL 29. Un VDRL en LCR positivo es confirmatorio de neurosífilis; no obstante, la sensibilidad de la prueba (30-70 %) no es tan buena como su especificidad, por lo que una prueba negativa no permite excluir el diagnóstico 2. Los falsos positivos del VDRL en LCR suelen presentarse ante una importante presencia de sangre en el líquido 30.
No se recomienda emplear el RPR en LCR en lugar del VDRL, presenta más falsos positivos y es menos confiable 31. El FTA-ABS en LCR cuenta con una sensibilidad muy alta, pero una especificidad baja, dado que puede resultar positiva no por una producción intratecal de anticuerpos IgG, sino por transferencia pasiva a través de la barrera hematoencefálica 32. A pesar de esto, continúa siendo una herramienta útil sugerida en algunos algoritmos, especialmente en PVVS y cuándo con anterioridad ya otros parámetros no permiten llegar al diagnóstico. En pacientes con baja sospecha de neurosífilis y VDRL en LCR no reactivo, un FTA-ABS en LCR negativo podría excluir el diagnóstico de manera definitiva, no siendo así en quienes se tiene una alta sospecha clínica 33.
En otros hallazgos en LCR, se puede encontrar la presencia de bandas oligoclonales y la síntesis aumentada de IgG. Con respecto a este último parámetro, se han propuesto también índices que buscan comparar los niveles de producción en suero versus líquido, teniendo en cuenta que una mera positividad en LCR puede no ser diagnóstica por la transferencia pasiva ya expuesta 8. Los estudios a través de PCR en LCR, a pesar de realizarse en un líquido con cambios francamente inflamatorios, muestran una sensibilidad baja 34. CXCL13, una quemoquina presente en el LCR de pacientes con neurosífilis, parece ser otro parámetro promisorio, particularmente en PVVS 35. Infortunadamente, la mayoría de estos últimos métodos de análisis no se encuentra disponible en nuestro medio.
Con base en lo expuesto se recomiendan los siguientes algoritmos diagnósticos: (Algoritmos I y II)
Neuroimagen
Algunos hallazgos neurorradiológicos, en imágenes por TAC y resonancia, si bien inespecíficos, en un escenario clínico adecuado y dependiendo del estadío de la sífilis pueden aportar al diagnóstico y descartar otros diferenciales 22: realce meníngeo, gomas 16, ACV, hidrocefalia, atrofia, mielitis, periostitis y osteítis. Se pueden encontrar alteraciones además en sustancia blanca, pares craneales, raíces espinales y cóclea, entre otros.
TRATAMIENTO
En el contexto de un uso racional de antibióticos y la bien conocida sensibilidad del Treponema pallidum a la penicilina, se favorece esta terapia como manejo de primera línea en neurosífilis, sea PVVS o no, así como en otosífilis y sífilis ocular. El tratamiento de elección es penicilina G cristalina, 3-4 millones de unidades IV cada 4 horas, o 24 millones de unidades en infusión continua por 10-14 días, seguido o no de una dosis semanal por 3 semanas de 2,4 millones de unidades IM de penicilina G benzatínica 36.
La ceftriaxona 37 y la doxiciclina 38 son alternativas con evidencia limitada en personas con alergia a la penicilina, con la salvedad de que algunos autores recomiendan la desensibilización antes que usar otros antibióticos 6. Otro escenario para la desensibilización a la penicilina es en el que se confirma una genuina alergia a este antibiótico y no se dispone de otras opciones farmacológicas 39. Cuando se compara la penicilina con la ceftriaxona, no es posible concluir que un tratamiento sea superior al otro 40. En la tabla 1 se resumen los esquemas terapéuticos disponibles 41.
La reacción de Jarisch-Herxheimer es una respuesta inmunológica transitoria, que suele presentarse dentro del primer día del inicio del tratamiento antibiótico para enfermedades causadas por espiroquetas, aunque se ha descrito con otro tipo de infecciones. Los síntomas más comunes son fiebre, escalofríos, mialgias y lesiones cutáneas, que pueden manejarse con antiinflamatorios y cuidados generales 42. Se presenta con mayor frecuencia relacionada con formas tempranas de la sífilis, no obstante, dado el riesgo de complicaciones neurológicas severas (estado epiléptico, ACV, manía y psicosis, entre otras), inclusive en cuadros terciarios, se puede considerar un régimen de prednisolona 40-60 mg al día por 3 días, iniciando 24 horas antes de la primera dosis de la antibioticoterapia seleccionada 43.
Si no se normalizan los leucocitos en LCR seis meses después del tratamiento, no se negativiza o disminuye cuatro veces con respecto a los títulos iniciales el VDRL en el LCR al año, se recomienda tratar nuevamente. Otros criterios para retratamiento son el aumento de los leucocitos o el incremento en cuatro veces las diluciones del VDRL en LCR en cualquier punción lumbar de control, o la no normalización de todos los parámetros del LCR dos años después de la terapia inicial 44,45, aunque la hiperproteinorraquia podría persistir de manera indefinida. Durante el seguimiento, la adecuada reducción del RPR plasmático podría predecir la normalización de los parámetros en el LCR y plantear la no realización de nuevas punciones lumbares 45.
CONCLUSIÓN
La neurosífilis, una vieja conocida, es una enfermedad retadora, que continúa siendo todo un desafío. Si bien es deber del neurólogo apropiarse de su diagnóstico y manejo, debe realizarse una adecuada tamización desde los primeros niveles de atención. Es fundamental la consolidación de algoritmos claros que guíen la práctica clínica de forma certera y efectiva, en una condición potencialmente curable que aún tiene mucho por esclarecer.
