INTRODUCCIÓN

Las especies de Aspergillus están ampliamente extendidas en el medio ambiente, crecen en las plantas, la materia orgánica en descomposición, el suelo, el aire, los bioaerosoles, los animales y los hábitats marinos y de agua dulce. También se encuentran en interiores (superficies de edificios, aire, electrodomésticos, entre otros), en el agua potable y el polvo. Las diversas especies que componen el género Aspergillus pueden utilizar una amplia variedad de sustratos orgánicos y adaptarse fácilmente a diversas condiciones ambientales ¹, producen conidios asexuales que se transmiten fácilmente por el aire y son altamente tolerantes al estrés; además, pueden producir ascosporas sexuales persistentes en el medio ambiente ². Los conidios de cepas patógenas que son inhaladas por humanos o animales generalmente son eliminados por los neutrófilos y los macrófagos del sistema inmunológico innato en individuos inmunocompetentes, sin embargo, dependiendo de la virulencia de la cepa fúngica, el estado inmunológico, la estructura y la función pulmonar del huésped, el Aspergillus puede conducir a una variedad de reacciones alérgicas y enfermedades infecciosas en individuos inmunodeprimidos. Esto puede progresar a una infección invasiva y letal del sistema respiratorio u otros tejidos, seguida de diseminación a otros órganos; una condición conocida como aspergilosis invasiva. Una versión localmente invasiva de la enfermedad, la aspergilosis pulmonar necrotizante crónica, se observa principalmente en humanos con inmunodeficiencia leve o con una enfermedad pulmonar crónica. Las formas no invasivas de la enfermedad pulmonar inducida por Aspergillus incluyen el aspergiloma y la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) ³.

EPIDEMIOLOGÍA

La aspergilosis afecta a más de 14 millones de personas en todo el mundo. Aproximadamente > 4 millones de personas cursan con ABPA, el asma grave con sensibilización fúngica se encuentra en > 6,5 millones y la aspergilosis pulmonar crónica (CPA) en más de 3 millones, más prevalentes que la aspergilosis invasiva (IA) que afecta a > 300.000 personas. Otras afecciones comunes incluyen bronquitis por Aspergillus, rinosinusitis por Aspergillus, otitis externa y onicomicosis por Aspergillus⁴.

La incidencia de aspergilosis cerebral no se conoce y está directamente relacionada con las enfermedades subyacentes y los factores del huésped. Aunque se estima que la prevalencia global es inferior al 7 %, en la población de alto riesgo, como los pacientes con cáncer, la frecuencia es de hasta el 20-40 %. La neumonía fúngica concomitante con la infección del sistema nervioso central (SNC) es una ocurrencia rara en pacientes con neoplasias hematológicas, especialmente aquellos en profilaxis antifúngica ⁵.

El Aspergillus fumigatus es la especie que con mayor frecuencia se relaciona con aspergilosis pulmonar, ya que tiene conidios de pequeño tamaño (2-6 μm) que pueden sobrepasar con mayor facilidad el epitelio ciliado y llegar a los alvéolos, mientras que el Aspergillus flavus, que tiene conidios de mayor tamaño, se vincula más frecuentemente con patología de los senos paranasales ⁶.

La gran mayoría de la literatura sobre aspergilosis hace referencia a hospedadores inmunodeprimidos, pero en la actualidad se han informado series de casos de aspergilosis craneoencefálica que ocurren en huéspedes aparentemente inmunocompetentes, sobre todo en India, Sudán, Pakistán, Arabia Saudita, Emiratos Árabes Unidos y algunos otros países africanos ⁷.

FISIOPATOLOGÍA

La exposición respiratoria a los hongos en el aire es constante, inhalamos muchos litros de aire cada minuto, y con cada respiración aspiramos gran cantidad de esporas de hongos, fragmentos y alergenos. Las especies de hongos con un tamaño de esporas superior a 5 μm, como Alternaria spp. o Cladosporium spp., se depositan principalmente en las vías respiratorias superiores, mientras que aquellas con un tamaño de esporas pequeño, como Aspergillus, pueden depositarse en todo el pulmón, incluido el alvéolo distal ⁴. La capacidad de las especies de hongos para causar enfermedades es potenciada por la virulencia y la cantidad del hongo inhalado y el estado inmunológico del huésped ⁹.

La respuesta pulmonar inicial a las especies de hongos se ve impulsada por el potencial antifúngico del epitelio pulmonar. En las vías respiratorias superiores, una capa de moco en la parte superior de las células epiteliales ciliadas captura e invierte la dirección del hongo inhalado y los fragmentos de hifas. Además, las células epiteliales y los macrófagos alveolares contribuyen a la eliminación de hongos y fragmentos de esporas pequeñas por fagocitosis ¹⁰.

El éxito de los miembros del género Aspergillus como organismos dominantes en diversos hábitats se puede atribuir a una combinación de factores que interactúan y que resulta en una ubicuidad global que contribuye particularmente al impacto de A. fumigatus como un patógeno oportunista exitoso. Este posee múltiples características que contribuyen colectivamente a su eficacia como patógeno, como una notable biología de tolerancia al estrés, la capacidad de penetrar las defensas del huésped y colonizar, la facilidad excepcional de generar energía disponible en las células y otros aspectos de su ecofisiología ³.

Una vez activados, los patógenos pueden propagarse al cerebro a través de una de dos rutas, ya sea con invasión al cráneo directamente por medio del hueso, o bien por metástasis hematógenas. Dentro del cráneo, la enfermedad puede permanecer completamente extradural (que es la localización más común), intradural, o puede estar presente en ambos lados de la duramadre. Alternativamente, puede afectar solo los vasos sanguíneos o las meninges. El mecanismo de daño a nivel celular en las lesiones cerebrales de Aspergillus también es complejo y se ha demostrado que se debe a la secreción de varios factores necrotizantes con actividad tóxica y lítica hacia neuronas y células gliales. Los estudios sobre estos factores tóxicos revelan que A. Fumigatus y A. Terreus producen componentes pequeños y termoestables, mientras que la actividad tóxica de A. Niger es desencadenada por un factor de alta masa molecular que se puede inactivar con el calor: el componente activo de A. Flavus tiene una masa molecular similar a la de A. Niger, pero es termoestable. La secreción de estos factores necrotizantes podría contribuir a lesiones cerebrales en pacientes con aspergilosis cerebral ⁸.

FACTORES DE RIESGO

Las mayores incidencias de aspergilosis invasiva se observan en los pacientes con enfermedades hematológicas, entre estos son habitualmente considerados de alto riesgo los siguientes: neutropenias profundas (neutrófilos < 100/mm3) y prolongadas (> 14 días) o presencia de un déficit importante de la inmunidad celular como consecuencia de quimioterapia, radioterapia, infección por citomegalovirus, enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) o tratamiento con corticoides anti-TNF o alemtuzumab ¹¹.

En la mayoría de los casos, la combinación de múltiples agresiones simultáneas al sistema inmunitario innato define a los pacientes con alto riesgo de IA ¹².

PRESENTACIÓN CLÍNICA

De acuerdo con los síndromes clínico-patológicos, el fenotipo es variado e incluye meningoencefalitis, abscesos, síndromes de la base del cráneo, infartos cerebrovasculares, aneurismas micóticos, "aspergilomas tumorales" del parénquima cerebral, celulitis orbitaria y compresión de la médula espinal con invasión vascular en pacientes inmunodeprimidos; en pacientes inmunocompetentes se presenta una forma rara de aspergilosis cerebral similar a una masa o tumor ^13,14. También se puede encontrar la neuroaspergilosis en pacientes inmunosuprimidos, que puede provocar infarto cerebral, hemorragia (ver foto IIa), encefalomalacia, accidente cerebrovascular, aneurisma hemorrágico o micótico, absceso múltiple o aislado y meningitis ⁸. Alternativamente, los pacientes también pueden presentar de forma aguda infartos cerebrales o hemorragia, siendo una manifestación relativamente infrecuente de invasión vascular del hongo. El ictus también puede darse por endocarditis por Aspergillus, que conduce a un ictus embólico ⁷. La aspergilosis gastrointestinal puede producir invasión local y expresarse con úlceras colónicas, dolor abdominal o sangrado intestinal ¹⁵.

DIAGNÓSTICO

Los métodos de cultivo actuales para detectar la colonización de hongos son insensibles, en comparación con los métodos moleculares. La aspergilosis del SNC puede observarse en el contexto de enfermedad diseminada o como extensión desde una aspergilosis sinusal. La clínica neurológica puede conllevar deterioro cognitivo, déficit focal o crisis convulsivas. La tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) suele poner en evidencia alguno de estos patrones: lesiones en anillo compatibles con abscesos cerebrales, infartos corticales o subcorticales con o sin hematomas asociados, o engrosamiento de mucosa sinusal con engrosamiento dural por extensión. En la RM de cerebro secuencia T2 ecogradiente se observa centro hipointenso de la lesión, indicativo de sangrado subagudo, así como el realce anular con gadolinio en T1 contrastado ¹³.

La aspergilosis del SNC se asocia con una mortalidad superior al 80 % ⁶.

El diagnóstico definitivo de neuroaspergilosis invasiva requiere identificación histopatológica en el tejido o su crecimiento en cultivo ¹⁶.

TRATAMIENTO

En la era anterior al azol, las infecciones del SNC por Aspergillus tuvieron un resultado lamentable. La supervivencia mejoró con voriconazol, pero desafortunadamente las infecciones del SNC causadas por Aspergillus fumigatus resistente a los azoles (ARAF) impiden su uso. En la actualidad, no hay antifúngicos disponibles que tengan actividad contra la ARAF y que penetren adecuadamente en el cerebro.

Las guías actuales no recomiendan la administración intraventricular de antifúngicos debido al riesgo de eventos adversos importantes, como, por ejemplo, meningitis química y convulsiones ¹⁷. Aspergillus spp. es habitualmente sensible a anfotericina B, voriconazol, itraconazol, posaconazol y equinocandinas.

La anfotericina B, especialmente en sus formulaciones lipídicas, era el antifúngico de elección en infecciones diseminadas o graves hasta la publicación en el año 2002 del ensayo clínico de Herbrecht y colaboradores, en el que se demostró una eficacia superior de voriconazol que anfotericina B deoxicolato (53 % vs. 32 % de respuesta parcial o completa) ¹⁸.

Hoy en día el voriconazol es el tratamiento de primera línea en las infecciones por moho del SNC, gracias a su alta tasa de penetración a través de la barrera hematoencefálica. Se debe administrar una dosis de carga de 400 mg c/12 h, seguida de dosis de mantenimiento de 200 mg c/12 h ¹⁹. Las guías internacionales continúan recomendando voriconazol como primera elección de tratamiento, siempre teniendo en cuenta que no se han realizado trabajos comparativos entre este antifúngico y anfotericina liposomal ¹⁷.

La anfotericina B liposomal se considera la terapia de segunda línea preferida para las infecciones fúngicas cerebrales, pero, al menos inicialmente, debe dosificarse a 5-10 mg/ kg para alcanzar rápidamente concentraciones terapéuticas en el tejido cerebral. Para la infección del SNC resistente a los azoles, se puede combinar con un segundo fármaco, pero el itraconazol, el posaconazol y las equinocandinas no dan lugar a concentraciones adecuadas del fármaco en el líquido cefalorraquídeo (LCR) o en el tejido cerebral con los regímenes de dosificación estándar ²⁰. El voriconazol y la anfotericina liposomal constituyen la base del tratamiento en todas las formas de aspergilosis, mientras que el posaconazol, el itraconazol, la caspofungina y otras equinocandinas son alternativas eficaces ⁶.

El tratamiento prolongado es fundamental para un resultado exitoso pero, desafortunadamente, la exposición al voriconazol después de dosis fijas a menudo es impredecible debido a su alta variabilidad farmacocinética interindividual. Esto se relaciona principalmente con polimorfismos genéticos del CYP2C19, que es la principal enzima involucrada en su eliminación. La duración óptima del tratamiento de la aspergilosis del SNC no se ha establecido; debe individualizarse según la evolución clínica e imagenológica. Se recomienda mantener el tratamiento hasta la desaparición de los signos radiológicos, con un mínimo de 6-12 semanas ⁶.

En cuanto a las equinocandinas como opción terapéutica, en el mercado se encuentran tres equinocandinas aprobadas por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para uso clínico: anidulafungina, caspofungina y micafungina. Aunque todas tienen un espectro de actividad similar, la caspofungina sigue siendo el único compuesto con indicación para el tratamiento de pacientes con IA ²¹. Sin embargo, estudios in vitro recientes informaron que la anidulafungina y la micafungina podrían ser más potentes que la caspofungina ²².

CONCLUSIONES

La aspergilosis cerebral es una de las infecciones oportunistas menos frecuentes en nuestro medio, lo cual se debe al desconocimiento de la patología y la convierte en una entidad subdiagnosticada. Es importante conocer este microorganismo oportunista, ya que aun si se diagnostica tempranamente y se establece un tratamiento adecuado, su mortalidad no es inferior al 80 %, debido a su limitado espectro de tratamiento. En casos de infección por ARAF la mortalidad es mayor al 90 % y puede llegar a ser incluso del 100 %. El no tener unos criterios diagnósticos claros y la poca especificidad y sensibilidad de las ayudas diagnósticas hacen del Aspergillus un asesino silencioso e implacable.