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INTRODUCCIÓN
La mucormicosis es una infección micótica poco frecuente, también conocida como zigomicosis o phyocomycosis, de baja prevalencia, que comprende manifestaciones sindromáticas a causa de una infección emergente, de curso agudo y con alta tasa de morbimortalidad, debido a organismos oportunistas (hongos) pertenecientes a la división phylum Glomeromycota, subfilum Mucoromycotina, del orden de los mucorales 1,2.
Descrita por Arnold Paltauf en 1885 como una infección fúngica, comúnmente en huéspedes deshidratados, inmunocomprometidos y acidóticos 1-4. Especies como Mucor circinelloides, Rhizopus oryzae y Uchtheimia corymbifera se encuentran con frecuencia, tienen un hábitat ubicuo, se pueden aislar en diferentes regiones geográficas y suelen hallarse en la materia orgánica descompuesta, frutas, pan de trigo, centeno y en el suelo 2-5.
Por su baja frecuencia, no ha sido posible realizar grandes ensayos clínicos aleatorizados y la mayoría de los datos disponibles sobre epidemiología, diagnóstico y tratamiento provienen de informes y series de casos, sin embargo, se ha descrito una incidencia que varía entre 0,43 y 1,7 casos por millón de habitantes, con cierta preferencia por el sexo masculino, que representa el 8,3-13 % de todas las infecciones fúngicas diagnosticadas post mórtem 4-7. Se consideran factores predisponentes las personas con algún grado de inmunocompromiso 8.
Sus agentes etiológicos se encuentran entre los gérmenes con mayor frecuencia aislados en el aire, lo que explica claramente la vía de entrada de las esporangiosporas en los casos pulmonares y rino-órbito-cerebrales, los cuales característicamente cursan con coagulopatía, trombosis, invasión vascular, isquemia tisular e infartos 2-3.
ETIOPATOGENIA
Los agentes etiológicos de la mucormicosis pueden ser aislados en diferentes regiones geográficas, géneros como Apophysomyces y Saksenaea han sido reportados en regiones húmedas y cálidas del planeta, en tanto que las especies de Cunninghamela se aíslan en zonas más frías, como en el norte de los Estados Unidos y algunas partes de Europa 8.
El subfilum Mucoromycotina, del orden de los mucorales, cuenta con una enzima llamada cetona reductasa que cataliza en ambientes ácidos, presencia de cuerpos cetónicos e hiperglicemia 8.
Otro factor descrito como estimulante del ambiente de los mucorales es el hierro libre en suero (Fe2 +). Se considera que los mucorales son los únicos hongos capaces de almacenar el hierro en forma de ferritina, a través de la enzima cigoferritina, la cual en estado de acidosis (cetoacidosis diabética) genera una disociación ácida de la transferrina que favorece el desacople de los iones de Fe2 + unidos a la transferrina y condiciona una mayor concentración de Fe2 + libre en suero. Lo anterior aumenta la disponibilidad de hierro coadyuvante para el transporte de los mucorales hacia el medio intracelular y con ello favorece su crecimiento y posterior patogenia 9,10.
Este tipo de hongo es de crecimiento rápido, libera gran cantidad de esporas a través del aire, y constituye un contaminante relativamente frecuente del medio ambiente, en particular en ambientes cerrados como laboratorios de microbiología clínica. Se considera que todos los seres humanos tienen una amplia exposición a los mucorales durante las actividades diarias. El hecho de que la mucormicosis sea una infección humana poco común refleja la eficacia del sistema inmunológico intacto 9-11.
FACTORES DE RIESGO
En la tabla 1 se presentan los factores relacionados con el aumento del riesgo para la infección por mucorales productores de mucormicosis.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Diversidad de signos y síntomas podría generar la afectación emergente en el curso de la mucormicosis. Hasta ahora no ha sido reportada infección o propagación de persona a persona. Se describen tres modos de transmisión: la inhalatoria, la ingestión y la entrada por vía percutánea de las esporas 1.
La presentación clínica más frecuentemente descrita ha sido la infección rino-órbito-cerebral, causada por lo general por el Rhizppus oryzae, que supone comenzar con la inhalación de esporas en los senos paranasales de un huésped susceptible (DM y acidosis en el 70 %) 5,12.
Suele presentarse como una sinusitis aguda acompañada de fiebre, cefalea y congestión nasal purulenta. Todos los senos paranasales pueden verse involucrados, en tantro que la diseminación a estructuras contiguas como el paladar, la órbita y el encéfalo progresa con rapidez. Se han descrito pocos casos de mucormicosis rino-órbito-cerebral de curso lento e indolente, la cual progresa en semanas 1,13-15.
Tras la diseminación hacia áreas contiguas de los senos paranasales, se genera la invasión vascular de las hifas que produce una reacción de fibrina desarrollada por el Mucor thrombi, y se establece necrosis tisular; se observan escaras nasales y palatinas en forma de «U» en un 19-40 % 16, destrucción de cornetes, eritema, edema perinasal y perior-bitario, proptosis, ceguera y cianosis a nivel de la piel que cubre los senos o el área orbitaria 17,18.
La extensión de la infección a través del seno etmoidal produce trastornos del estado de conciencia, mientras que la afectación del vasa vasorum de las ramas sensoriales del V par craneal ocasiona parestesias a nivel facial, e incluso se ha descrito infestación del seno cavernoso adyacente, con la posterior afectación de pares craneales (III, IV, VI), trombosis del seno y lesión de la arteria carótida, y una mortalidad del 79 % (tabla 2) 5,18.
El pronóstico tras la rápida evolución sigue siendo desfavorable, con una alta mortalidad 19. Pese a que la llegada al sistema nervioso central (SNC) es generalmente consecuencia de una infección sistémica, se han dado a conocer múltiples casos de mucormicosis aislada del SNC 20. Aproximadamente dos tercios de los casos han sido relacionados con uso de sustancias psicoactivas endovenosas, que se presume asociado con material contaminado. Se cree que la fungemia y la posterior llegada al encéfalo es análoga a otras presentaciones como la afectación renal 20-22. Algunos pacientes han presentado coinfecciones por VIH, sin embargo, no está claro que sea un factor de riesgo independiente 22.
Los síntomas principales de esta presentación aislada son la alteración del estado de conciencia y el déficit neurológico focal, con predilección por los núcleos basales y el lóbulo frontal 22.
Otras variantes de presentación como la mucormicosis pulmonar se caracterizan por producir fiebre, hemoptisis, neumonía, cavitaciones, necrosis e infarto alveolar, y se extienden a estructuras contiguas como mediastino, con mayor probabilidad de diseminación hemática 23.
La mucormicosis pulmonar presenta una mortalidad cercana al 87 % y un desenlace más complejo con respecto a la presentación rino-órbito-cerebral 5,23-25, probablemente por condiciones propias de los pacientes e incluso por la incapacidad del manejo quirúrgico extenso de los tejidos afectados 23,26.
Infrecuente pero con alta morbimortalidad, la mucor-micosis del tracto gastrointestinal ocurre como resultado de la ingesta de esporas, y el estómago es el sitio más afectado, con un 58 % de los casos, seguido del colon con el 32 % 27. Clínicamente se manifiesta con dolor abdominal y hematemesis por úlceras necróticas que producen perforación, infarto o necrosis intestinal, peritonitis y shock hemorrágico 22,27.
Los informes de casos de mucormicosis renal aislada se determinan tras una fungemia que enmarca una relación con la presencia de catéteres intravenosos, uso de fármacos, sustancias psicoactivas o SIDA. Los pacientes manifiestan síntomas como fiebre, dolor abdominal, especialmente en los flancos, y puño-percusión 24,28.
La inoculación de esporas a través de la dermis (heridas, quemaduras, venopunción, entre otros) establece la mucor-micosis cutánea, que se manifiesta con eritema, dolor, calor e induración única que produce lesiones similares a una ectima y necrosis tisular rápidamente progresiva, lo cual refleja la presencia de un infarto isquémico. La diseminación a tejidos profundos es poco usual 22.
Finalmente, la mucormicosis diseminada ocurre con mayor frecuencia en los pacientes con inmunocompromiso severo y en individuos que han recibido deferoxamina 29. De los pacientes con mucormicosis rino-órbito-cerebral o pulmonar, el 40-50 % presenta diseminación de la enfermedad, con una tasa de mortalidad entre el 90 % y el 100 % y una media del 96 % 5,22,29.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico es complejo, su agente etiológico hace parte de la flora habitual en vías respiratorias 8,10,22,29. Se requiere un alto índice de sospecha clínica, realización de cultivos e histopatología para identificar la presencia de hifas características del microorganismo, que pueden ser la única evidencia de infección 29. Es necesario el cultivo en repetidas ocasiones para evitar resultados en falso 30. Los resultados del cultivo se deben contextualizar con la enfermedad subyacente para determinar la administración de tratamiento antimicótico 8,28,30.
Utilizar técnicas basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en muestras histológicas, parece ser una opción prometedora para establecer el diagnóstico de mucormicosis cuando los cultivos son negativos 22,31,32. La espectrometría de masas con tiempo de vuelo de ionización por desorción láser asistida por matriz (MALDI-TOF) se puede utilizar para identificar las especies en muestras de cultivo 31,32.
Otras pruebas como el 1,3-beta-D-glucano y el galactomanano de Aspergillus, usadas con frecuencia ante la sospecha de infección fúngica invasiva, suelen ser negativas en la mucormicosis debido a los componentes propios de los mucorales que no comparten características medidas en dichas pruebas. Una evaluación endoscópica de los senos paranasales en busca de necrosis tisular favorece la obtención de muestras e hifas características, sin embargo, su ausencia no debe disuadir el diagnóstico cuando el cuadro clínico sea muy sugestivo 31,32.
Las imágenes diagnósticas pueden determinar el impacto sobre los senos paranasales y evaluar estructuras contiguas como los ojos y el encéfalo 4,5,8,22. La tomografía computarizada (TC), por su fácil acceso y mayor sensibilidad que la resonancia magnética (RM) para detectar erosiones óseas, será el estudio inicial. Los hallazgos en TC incluyeron: edema severo de la cavidad nasal (cornetes, pared y piso nasal lateral y tabique), engrosamiento mucoperióstico de los senos paranasales, erosión ósea, invasión orbitaria y en menor medida tumefacción de los tejidos blandos faciales y engrosamiento de la grasa retroantral 8,22,25,29. La RM mejorará la detección de la afectación intracraneal, intraorbitaria y de los senos cavernosos 25,29.
TRATAMIENTO
Se fundamenta en la reducción o control de los factores de riesgo, la administración precoz y segura de fármacos antimicóticos y la eliminación completa de todos los tejidos infectados, a través de diversas técnicas quirúrgicas 21-23,25,28,29. Debido a las dificultades y el retardo para establecer un diagnóstico definitivo, muchos pacientes serán tratados empíricamente, tan solo con factores de riesgo de infección y cultivos positivos o síndromes clínicos compatibles 2,8,22. El inicio tardío de una terapéutica podría impactar desfavorablemente el pronóstico de los pacientes 21-23,25,28,29.
ANTIFÚNGICOS
La anfotericina B liposomal intravenosa (IV) es considerada inicialmente el fármaco de elección 8,14,21,22,28. De forma alternativa, por intolerancia a la anfotericina B o de inicio gradual por vía oral, se tiene disponibilidad de posaconazol o isavuconazol 8,14,21,22,28.
El esquema con anfotericina B liposomal se inicia a dosis de 5 mg/kg/día, que se puede aumentar a 10 mg/ kg/día, en un intento por controlar la infección; no se han realizado estudios controlados que indiquen dosis totales de anfotericina B liposomal. Sin embargo, son de tener en cuenta los posibles efectos adversos y las consecuencias del uso crónico de este fármaco. Pese a ello, se prefieren las formulaciones lipídicas de anfotericina B (en lugar de des-oxicolato de anfotericina B ) para administrar una dosis alta con menos nefrotoxicidad 8,14,21,22,28.
El posaconazol y el isavuconazol son azoles de amplio espectro, activos in vitro contra los agentes de la mucor-micosis y que están disponibles en formulaciones tanto parenterales como orales 22. Para los pacientes que han respondido a una formulación liposomal de anfotericina B, se puede utilizar posaconazol o isavuconazol para la terapia de reducción oral. Se considera que la anfotericina B debe usarse hasta que el paciente haya mostrado signos de mejoría, lo que suele tardar varias semanas 14,22,28,33.
La dosis recomendada para posaconazol oral es de 300 mg cada 12 horas en las primeras 24 horas, continuando con 300 mg cada 24 horas en presentaciones de liberación retardada o IV. Esta última debe ser evitada en paciente con aclaramiento renal < 50 ml/minuto, debido al potencial de acumulación de betadex sulfobutil éter sódico, componente altamente nefrotóxico 22. El objetivo de las concentraciones séricas de posaconazol deberá ser > 1 mcg/ml, tras una semana de medicación, e incluso podrían llevarse a niveles superiores en mucormicosis grave 22.
Por otra parte, el isavuconazol se formula a dosis de carga durante las primeras 48 horas, administrando 200 mg (es decir, dos cápsulas) cada 8 horas por 6 dosis, y se continúa 24 horas después de la última dosis del esquema de carga con 200 mgs cada 24 horas 22. En algunas series multicéntricas se mostró una eficacia similar y una tasa de mortalidad equiparable a esquemas de anfotericina B, lo cual pudiera sugerir cierta eficacia clínica en el tratamiento de la mucormicosis; sin embargo, no es una recomendación firme 14,22,33.
Se considera que la terapia farmacológica debe continuar hasta que haya resolución clínica e imagenológica de los signos y síntomas de enfermedad activa y se logre el control del inmunocompromiso, o bien los factores de riesgo concomitantes cuando sea posible 14,22.
En algunos casos puede indicarse de forma indefinida debido a la falta de control de los factores de riesgo asociados 22.
En la actualidad no se considera que haya datos concluyentes o firmemente convincentes que respalden alguna forma de terapia farmacológica combinada, por lo que no se recomienda en las principales pautas de tratamiento 22.
Cirugía
Las técnicas quirúrgicas deben considerar el desbrida-miento agresivo con extirpación de la totalidad del tejido necrótico 8,22,31. En ocasiones es factible el desbrida-miento endoscópico con una extracción limitada de tejido, conservando ciertos grados estéticos, especialmente en las presentaciones rino-órbito-cerebrales 8,14,21,22,31. Por otra parte, en infección extensa que no se considere susceptible de extirpación completa, es fundamental la instauración de la terapia farmacológica de forma oportuna 8,14,21,22,28.
Otras terapias
En la actualidad no se tiene evidencia fiable sobre otras alternativas terapéuticas, se han encontrado reportes anecdóticos de tratamiento con equinocandinas y oxígeno hiperbárico, sin que se pueda generalizar. Otros agentes antifúngicos no fueron efectivos 22. El uso de agentes quelantes de hierro podría generar algún tipo de beneficio, con excepción del deferasirox, el cual ha presentado aumento del riesgo de complicación en mucormicosis 34-37.
CONCLUSIONES
La mucormicosis es un síndrome emergente de curso agudo, causado por agentes fúngicos ante factores predisponentes relacionados con el inmunocompromiso, la hiperglucemia y la acidosis. En la mayoría de los casos, a pesar del diagnóstico precoz y el tratamiento multimodal con terapia farmacológica y quirúrgica extensa, continúa teniendo altas tasas de mortalidad. Una excepción es la afectación cutánea, que rara vez genera diseminación 5,34,38.
Los estudios complementarios establecen un mejor abordaje para diagnóstico y plan terapéutico oportuno en la infección rino-órbito-cerebral, sin embargo, el pronóstico es especialmente desfavorable para los pacientes con afectación encefálica, debut de hemiplejia, alteración profunda del estado de conciencia, del seno cavernoso o de la carótida 2,5,8,34,39.
Se requiere mayor investigación en este tipo de agentes infecciosos para direccionar terapias farmacológicas más específicas, seguras y con mayor impacto en el pronóstico de los pacientes.
