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INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Fabry (EF) es un trastorno hereditario del catabolismo de los glicoesfingolípidos. Fue descrita en 1898, de forma independiente, por los dermatólogos Johannes Fabry en Alemania y William Anderson en Inglaterra, quienes observaron la presencia de angioqueratomas asociados con una enfermedad sistémica 1. La EF es causada por el déficit de la enzima alfa galactosidasa A (α-Gal A), con un consecuente almacenamiento lisosomal de globo-triaosilceramida (GL-3) 2. El déficit enzimático se debe a una mutación del gen GLA localizado en Xq.22.1 3. El almacenamiento de GL-3 se produce en varios tejidos: vasos sanguíneos, ríñones, miocardio, sistema nervioso, entre otros 4. El tipo de herencia de la enfermedad es recesivo, ligado al cromosoma X, por lo cual los individuos heterocigotos tienen un estado de portador. De esta forma, los hombres presentarán la enfermedad, ya que cuentan con un solo cromosoma X, y las mujeres serán portadoras 5.
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad son variables y dependen del órgano en el que se presenta la acumulación de glicoesfingolípidos. Sin embargo, se ha descrito que la sintomatología neurológica es la más frecuente 6. La manifestación neurológica característica es el dolor neuropático que afecta principalmente la punta de los dedos, las plantas y las palmas, aunque puede presentarse en cualquier parte del cuerpo 3. Existe evidencia creciente de que un porcentaje de mujeres heterocigotas para EF presentan déficits enzimáticos parciales, debido a la inactivación aleatoria de un cromosoma X (efecto Lyon), lo que genera sintomatologia clínica 7,8. Según lo anterior, el dolor neuropático puede observarse tanto en hombres enfermos como en mujeres heterocigotas para EF 3.
En un estudio realizado por Üçeyler y colaboradores, los autores reportaron que 19 de 77 mujeres heterocigotas (25 %) presentaron dolor neuropático desde la infancia 9. En una publicación diferente, en el 2014, Uçeyler y colaboradores desarrollaron y validaron el primer cuestionario que evalúa dolor neuropático en EF en pacientes adultos (Fabry Pain Questionnaire, FPQ) 10. Se ha descrito que este tipo de dolor en individuos con EF se relaciona con la lesión de fibras nerviosas amielínicas de pequeño calibre 11.
Entre los estudios que permiten la evaluación de fibras nerviosas amielínicas se encuentra la prueba cuantitativa sensorial (Quantitative Sensory Testing, QST) 12. El QST es un método psicofísico diseñado para detectar los umbrales de sensaciones cutáneas de tacto, vibración, dolor mecánico y estímulos térmicos de frío y calor para el diagnóstico de la neuropatía periférica de fibra pequeña 13.
Es de gran importancia documentar la presencia de neuropatía de fibra pequeña en mujeres heterocigotas para EF. Las guías de tratamiento recomiendan iniciar manejo con terapia de reemplazo enzimático a las mujeres heterocigotas en las que se evidencie lesión de un órgano susceptible, por ejemplo, el sistema nervioso periférico 14. Esta terapia se asocia con mejores resultados clínicos y disminuye la morbilidad y la mortalidad en estas mujeres 3. Los estudios sobre neuropatía de fibra pequeña en mujeres heterocigotas para EF son limitados. La mayoría de los estudios publicados evalúan hombres sintomáticos, y no está claro el comportamiento de la fibra pequeña en las mujeres heterocigotas para EF.
MATERIALES Y MÉTODOS
El objetivo de esta investigación fue determinar la presencia de neuropatía de fibra pequeña en una muestra de mujeres heterocigotas para EF por medio del QST. Un objetivo secundario fue establecer la relación del QST con los síntomas de dolor neuropático. Para ello, se realizó un estudio analítico, descriptivo, de tipo casos y controles.
Población
Se realizó un muestreo por conveniencia, en el que los sujetos se clasificaron en dos grupos de individuos con características demográficas similares: 1) el grupo control, conformado por mujeres sanas en función de su historia clínica, sin antecedentes familiares de neuropatía, y 2) el grupo de casos, conformado por mujeres con análisis genético molecular por secuenciación del gen GLA que confirma su estado de heretocigotas para la EF. Para el estudio genético se realizó extracción de ADN proveniente de células sanguíneas del individuo, a través de la toma de sangre total en tubo con EDTA; posteriormente, se amplificaron los exones y los limites exón-intrón del gen GLA. El producto amplificado fue secuenciado por tecnología Sanger (técnica estándar de oro para secuenciación). Los casos fueron pacientes tomadas de las bases de datos sobre enfermedades de depósito lisoso-mal en Colombia. Se contactó a las mujeres candidatas para el estudio quienes se citaron para evaluación en el Centro de Investigación en Fisiatría y Electrodiagnóstico (CIFEL) en Bogotá, Colombia.
Previamente al ingreso al estudio, todos los individuos firmaron consentimiento informado. Este estudio cuenta con la aprobación del Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia.
Evaluación clínica
Con anterioridad a la toma del QST, todas las mujeres heterocigotas para EF diligenciaron el cuestionario autosu-ministrado de síntomas sensitivos neuropáticos positivos (Positive Neuropathic Sensory Symptoms, PNSS) 15, el cual consta de cinco preguntas que evalúan la presencia, el tipo, la intensidad, la frecuencia y la localización del dolor neuropático 15,16. Adicionalmente, se registró la función renal mediante la tasa de filtración glomerular (TFG) de las mujeres heterocigotas para EF. Se definió función renal normal como TFG ≥ 90 ml/min/1,73 m2.
Examen cuantitativo
A los individuos de ambos grupos se les realizó la prueba cuantitativa sensorial. Se evaluó la percepción sensorial de umbrales de vibración (Vibratory Detection Threshold, VDT), térmico de frío (Cold Detection Threshold, CDT), de calor (Warm Detection Threshold, WDT), y de dolor por calor (Heat-Pain Detection Thresholds, HPDT), este último discriminando las categorías HPDT 0,5 y HPDT 5,0. Se utilizó un sistema asistido por computador versión IV (CASE IV, WR Medical Electronics Co., Stillwater, MN). Los estímulos térmicos de frío, calor y dolor por calor se aplicaron en la piel del dorso de la mano y del pie izquierdo. El estímulo de vibración se aplicó en el dorso del grueso artejo izquierdo y del segundo dedo de la mano izquierda. El equipo permite aplicar 25 intensidades de estímulo, y el protocolo para aplicar los estímulos fue el 4,2,1 con estímulo nulo 17. La medición de los umbrales se realizó en JND (Just Noticeable Differences), que representa el nivel mínimo de estimulación que una persona puede detectar el 50 % de las veces. Los individuos fueron instruidos para presionar un dispositivo conectado al computador con dos opciones de respuesta: "SÍ" o "NO", según percibieran o no el estímulo suministrado. El tiempo de realización de la prueba fue de aproximadamente 60 minutos por individuo. Los valores de la prueba se compararon con el grupo de mujeres sanas.
Análisis estadístico
Se calcularon medidas de tendencia central y de dispersión para las variables cuantitativas. El análisis de las variables cualitativas se realizó por medio de frecuencias y porcentajes. Se hicieron pruebas de bondad de ajuste normal (p = 0,05) (Kolmogorov-Smirnov y ShapiroWilk). Para comparar las variables cuantitativas con distribución normal se utilizó la prueba t de student, y para las que tengan distribución no normal se empleó la prueba no paramétrica de MannWhitney. Se determinó la correlación de PNSS y QST por medio del coeficiente Rho de Spearman. Se consideró significativa una p < 0,05, y para el análisis de los resultados se utilizó el software SPSS para Windows versión 23.0.
RESULTADOS
Se evaluaron 33 mujeres heterocigotas para EF y 33 mujeres sanas. El promedio de edad fue de 30 años en el grupo control y 31 años en el grupo de EF. Las características demográficas de los individuos de ambos grupos se presentan en la tabla 1. Todas las mujeres portadoras de la EF tenían TFG normal (TFG ≥ 90 ml/min/1,73 m2). Los resultados de la prueba cuantitativa sensorial se presentan en la tabla 2.
Tabla 1 Características demográficas de la población del estudio
| Grupo control (N = 33) Promedio (rango) | Portadoras de EF (N = 33) Promedio (rango) | Valor p | |
|---|---|---|---|
| Edad (años) | 30,2 (18-52) | 31,0 (18-56) | 0,6 |
| Estatura (cm) | 159,5 (152-170) | 158,8 (152-173) | 0,5 |
| Peso (kg) | 60,1 (48.2-74,9) | 59,8 (48,7-71,7) | 0,7 |
| Índice de masa corporal (kg/m2) | 23,6 (19,2-30,4) | 23,7 (19,5-29,7) | 0,9 |
Tabla 2 Resultados de la prueba cuantitativa sensorial
Los datos se presentan en promedios, desviación estándar y rangos. Las unidades se presentan en JND (Just Noticeable Differences).
VDT: Vibratory Detection Threshold, CDT: Cold Detection Threshold, WDT: Warm Detection Threshold, HPDT: Heat-pain Detection Thresholds.
Se evidenció que existe diferencia estadísticamente significativa en los resultados de las pruebas de vibración (p = 0,008), calor (p = 0,017) y dolor inducido por calor en la categoría HPDT 0,5 (p = 0,04) en el miembro inferior entre los dos grupos.
Adicionalmente, se encontró una correlación inversa entre la intensidad del dolor quemante manifestado por el paciente y el umbral sensitivo de dolor por calor en miembro inferior (p = 0,018, r = -0,48), como también entre la intensidad del dolor al ser rozado o tocado, manifestado por el paciente, y el umbral sensitivo de dolor por calor en miembro inferior (p = 0,006, r = -0,49).
DISCUSIÓN
Nuestro estudio, mostró que las mujeres heterocigotas para EF presentan pruebas cuantitativas sensoriales anormales (vibración, calor y dolor inducido por calor 0,5) en miembros inferiores. Estos resultados se correlacionan con los síntomas medidos por el PNSS en miembros inferiores. En miembros superiores los síntomas fueron menos frecuentes y el resultado de la QST fue similar al grupo control.
Estos hallazgos sugieren que en las mujeres heterocigotas para EF se presenta una neuropatía de fibra pequeña, longitud dependiente, que puede ser detectada mediante la prueba cuantitativa sensorial, ya que el compromiso de las fibras nerviosas parece iniciar en miembros inferiores. Este resultado, si bien es similar al reportado por otros autores en pacientes con EF, amplía el conocimiento sobre los hallazgos en mujeres portadoras sintomáticas, que no estaban documentados con anterioridad 9. En un estudio realizado por Luciano y colaboradores, los autores reportaron que los umbrales de detección de calor y frío fueron significativamente mayores en individuos con EF, en comparación con individuos sanos, tanto en la mano como en el pie 18. En nuestro estudio se encontraron diferencias entre los grupos para los umbrales térmicos de calor medidos en el pie, y no se encontraron diferencias en los umbrales térmicos para frío.
En nuestro estudio, los umbrales de detección de dolor por calor 0,5 (Heat-pain Detection Thresholds 0,5) también se encontraron alterados en las mujeres heterocigotas para EF, en comparación con los controles. Dütsch y colaboradores reportaron este hallazgo en 25 de 30 pacientes con EF, siendo esta la alteración sensitiva más frecuente en el grupo enfermo 11. No encontramos diferencias en la percepción de los umbrales de detección de dolor por calor 5,0 (Heat-pain Detection Thresholds 5,0) entre los dos grupos, que habían reportado Dütsch y colaboradores 11. La HPDT 5,0 evalúa la percepción de niveles intermedios de dolor.
Llama la atención la anormalidad en los umbrales de detección de vibración (Vibratory Detection Threshold) del miembro inferior, ya que esta prueba evalúa las fibras de conducción rápida mielinizadas Aβ y receptores intradérmicos. En el 2004, Hilz y colaboradores reportaron resultados anormales en la prueba de vibración en miembros inferiores en individuos con EF. En ese mismo estudio, mediante el QST, se determinaron los efectos terapéuticos de la terapia de reemplazo enzimático y se encontró que después de 18 a 23 meses de tratamiento mejoró el valor promedio del umbral vibratorio. En ese momento, los valores de vibración de los pacientes ya no diferían de los valores de vibración de los sujetos control 19.
Según Hilz, la alteración en la sensación vibratoria podría explicarse por el almacenamiento de glicoesfingolípidos en las células de Schwann, responsables de la producción de las vainas de mielina. La conducción de los estímulos vibratorios depende de la transmisión altamente sincronizada de descargas de impulsos a lo largo de los internodos del nervio. Según el mismo autor, no solo el daño de la estructura de la vaina de mielina y de los internodos es responsable de la alteración de la sensación vibratoria, sino también el daño de la terminación nerviosa muy distal no mielinizada o de los mecanorreceptores intradérmicos. De esta manera, la alteración de la sensación vibratoria podría ser un indicador temprano y sutil de neuropatía para estos pacientes 19. La anomalía en la vibración también podría explicarse por una reducción en el número de fibras mielinizadas en individuos con EF. Este hallazgo ha sido documentado en algunos estudios histopatológicos de biopsia de nervio periférico en individuos homocigotos y heterocigotos 20.
En nuestro estudio, se encontró que 7 de 33 mujeres heterocigotas para EF (21 %) manifestaron dolor neuropático, hallazgo similar al del estudio realizado por Üçeyler et al., quienes reportaron dolor neuropático desde la infancia en 19 de 77 mujeres (25 %) con EF 9. Se desconoce qué pueda suceder en el futuro con esta alteración del nervio periférico, y por ello que las mujeres portadoras para EF deberían tener evaluaciones clínicas rigurosas de estas complicaciones. Se sugiere el seguimiento de estos individuos con el QST.
Las guías de manejo recomiendan la administración de la enzima exógena agalsidasa en mujeres heterocigotas para EF con alteración neurológica 14. El diagnóstico de neuropatía de fibra pequeña con los métodos cuantitativos sensoriales permite el inicio de la administración de la enzima, lo que repercute en menores complicaciones por la enfermedad en estos individuos.
Nuestro estudio tiene limitaciones, como es el hecho de que se haya realizado una única prueba cuantitativa sensorial. Desconocemos la reproducibilidad de la prueba. Por otra parte, no se llevaron a cabo pruebas de conducción nerviosa suplementarias, teniendo en cuenta que algunos autores han reportado una leve alteración en las neuroconducciones sensitivas y motoras convencionales en pacientes con EF 11. Por último, no se utilizó un cuestionario de medición de síntomas sensitivos específico para EF.
CONCLUSIONES
En conclusión, nuestro estudio muestra que las mujeres heterocigotas para EF presentan pruebas cuantitativas sensoriales anormales en los miembros inferiores que se correlacionan con los síntomas sensitivos. Esto sugiere la presencia de neuropatía de fibras pequeña longitud dependiente, ya que el compromiso de las fibras nerviosas parece iniciar en miembros inferiores.
