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INTRODUCCIÓN
La distonía mioclónica es un trastorno del movimiento poco prevalente, caracterizado por una combinación de mioclonías de inicio subcortical y distonía, con grados variables de severidad y discapacidad. Por lo general, comienza durante la infancia o la adolescencia 1. Las mioclonías positivas son la característica más prominente e incapacitante, afectan principalmente a las extremidades superiores proximales y la musculatura axial. Por otro lado, con frecuencia, la distonía es leve, y las más de las veces se manifiesta como distonía cervical o del escribano. Es desencadenada por el movimiento o el estrés emocional y mejora con el consumo de alcohol 2. Su patrón de herencia es autosómico dominante, aunque es una condición genéticamente heterogénea. Las mutaciones en el gen épsilon sarcoglicano (SGE, MIM 604149; DYT11) representan la principal causa genética, aunque hay otros genes asociados con la enfermedad, y en una proporción de pacientes no se encuentra alteración genética 3.
Esta entidad suele ser benigna, pero puede causar una discapacidad significativa debido a las mioclonías, que pueden ser refractarias al tratamiento médico. La mioclonía-distonía también puede estar asociada con algunas condiciones psiquiátricas, incluidos los trastornos obsesivo-compulsivos, la ansiedad y la depresión, que pueden requerir tratamiento. No existe un tratamiento específico para la mioclonía-distonía. A menudo se utilizan varios fármacos, de diferentes clases, para el alivio sintomático, pero con poca eficacia o con efectos secundarios intolerables. Se han considerado medicamentos que reducen la excitabilidad neuronal con un mecanismo GABAérgico, y se ha informado que las benzodiazepinas, en particular el clonazepam, el ácido valproico y el topiramato podrían mejorar las mioclonías 3.
La estimulación cerebral profunda se ha ofrecido para pacientes con síntomas discapacitantes refractarios y permite la reducción de la dosis de medicamentos. Reportes de casos sugieren beneficio de la estimulación cerebral profunda en globo pálido interno bilateral y en el núcleo intermedio ventral del tálamo, siendo la primera, en la actualidad, la técnica más prometedora para el tratamiento de estos pacientes, con efectos benéficos sobre los trastornos del movimiento 2,4. Por no ser una patología tan prevalente, no hay ensayos clínicos, por lo que el conocimiento del beneficio de la estimulación cerebral profunda en este contexto se basa en reportes de caso. En la presente revisión se presentan 3 pacientes tratados con estimulación cerebral profúnda en globo pálido interno y se describen los desenlaces en escalas motoras y de discapacidad.
MÉTODOS
Se presenta el caso de 3 pacientes de diferentes familias con distonía mioclónica tratados con estimulación cerebral profúnda del globo pálido interno bilateral en una unidad de trastornos del movimiento en Colombia. El diagnóstico se estableció con base en los criterios vigentes para esta entidad 3. No se hicieron pruebas de genotipificación en estos pacientes. Se presentan 3 casos con fenotipo clínico de mioclonías severas incapacitantes y distonía asociada, refractarios a medicamentos y toxina botulínica. Las características clínicas de los pacientes, el tratamiento farmacológico recibido previamente y el tipo de estimulación cerebral profunda utilizada se describen más adelante.
Las mioclonías se evaluaron usando los puntajes en total y el porcentaje final de mejoría en la escala unificada de mioclonías (UMRS, por sus siglas en inglés), en tanto que la distonía se evaluó por medio de la escala Burke-Fahn-Marsden (BFMRS, por sus siglas en inglés), considerando el impacto y el porcentaje de mejoría obtenido en dicha escala para movilidad y discapacidad. Los parámetros y los datos de estas últimas se obtuvieron antes y después de la cirugía a los 3 años para el primer caso, a los 5 años en el segundo caso, y finalmente en evaluación a los 6 meses del tercer paciente descrito.
En los 3 pacientes presentados se llevó a cabo estimulación cerebral profunda bilateral del globo pálido interno con planeación estereotáxica y registro con microelectrodos según protocolo institucional. Se utilizó un sistema recargable direccional octopolar, con evaluación y ajuste de los parámetros durante el periodo de seguimiento.
Caso clínico 1
Paciente femenina de 23 años, sin antecedentes relevantes. A los 5 años inició con movimientos involuntarios de flexión cefálica, a los 7 años presentó movimientos cefálicos en "no-no" y, posteriormente, a los 10 años presentó movimientos involuntarios constantes, generalizados en sacudida, que aumentaban con el estrés y comprometían la voz y la escritura. La paciente refirió alivio parcial de los síntomas con el consumo de alcohol. Al examen neurológico se observaron mioclonías en cara, cuello, tronco y miembros superiores, además de postura distónica del cuello.
Dentro de las ayudas diagnósticas, la resonancia cerebral fue normal, mientras que en la acelerometría XYZ de la extremidad superior derecha se registraron mioclonías con patrón arrítmico, sin pico definido en la transformada de Fourier. Adicionalmente, en la electromiografía (EMG) de extensores y flexores de la muñeca derecha se observó un patrón sincrónico y descargas prolongadas evidenciadas frecuentemente en la distonía.
La paciente recibió tratamiento farmacológico, el cual no fue efectivo, con propranolol, primidona, levodopa, clonazepam, toxina botulínica, ácido valproico y biperideno. Por lo anterior, se consideró candidata a tratamiento quirúrgico, el cual se realizó mediante estimulación cerebral profunda bilateral del globo pálido interno con planeación estereotáxica y registro con microelectrodos. Se describen los parámetros de estimulación en promedio en la cuarta-sexta evaluación, 2-3 meses luego del procedimiento quirúrgico (terapia optimizada):
Globo pálido interno izquierdo: -2 (20 %)-3 (50 %)-4 (30 °%) / 3,5 mA/90 mcseg/130 Hz
Globo pálido interno derecho: -10 (35 (40 °%)-12 (25 °%) / 3,8 mA/ 100 mcseg/130 Hz
En la tabla 1 se describen con detalle las escalas de evaluación pre y 5 años después del procedimiento.
Caso clínico 2
Paciente femenina de 55 años que desde los 8 años presenta postura anormal y dolor en las manos durante la escritura. A los 25 años experimentó movimientos involuntarios súbitos, de corta duración, que describe como sacudidas, y se le caen las cosas. Compromete todas las actividades manuales y mejora parcialmente con el consumo de alcohol. Al examen neurológico presenta mioclonías en manos, postura distónica al escribir con la mano derecha y al extender los miembros superiores.
Dentro de las ayudas diagnósticas, la resonancia magnética de cerebro fue normal. El tratamiento farmacológico recibido por la paciente incluyó divalproato de sodio, clonazepam y propranolol, sin adecuada respuesta. Se consideró candidata a tratamiento quirúrgico, mediante estimulaciòn cerebral profunda bilateral del globo pálido interno, con planeación estereotáxica y registro con microelectrodos. Se describen los parámetros de estimulación en promedio en la cuarta-sexta evaluaciòn, 2-3 meses luego del procedimiento quirúrgico (terapia optimizada):
Globo pálido interno izquierdo: -1 (17 %)-2 (17 %)-3 (66 °%) / 4,7 mA/ 90 mcseg / 130 Hz
Globo pálido interno derecho: -9 (100 °%) / 3,9 mA /90 mcseg / 130 Hz.
En la tabla 1 se describen con detalle las escalas de evaluación pre y 3 años luego del procedimiento.
Caso clínico 3
Paciente femenina de 29 años, sin antecedentes relevantes. Desde los 19 años presenta movimientos involuntarios, tipo sacudidas en miembros superiores, con postura anormal en cuello y tronco. Los síntomas mejoran parcialmente con el consumo de alcohol. Al examen neurológico se observaron mioclonías en miembros superiores y postura distónica de cuello y tronco. Se realizó resonancia magnética cerebral normal. La paciente recibió tratamiento farmacológico con ácido valproico, propranolol y clonazepam, además de aplicación de toxina botulínica. Por falla terapéutica con dichos tratamientos, se considerò candidata a terapia quirúrgica mediante estimulación cerebral profunda bilateral del globo pálido interno, con planeación estereotáxica y registro con microelectrodos. Se describen los parámetros de estimulaciòn en promedio en la cuarta-sexta evaluaciòn, 2-3 meses luego del procedimiento quirúrgico (terapia optimizada):
Globo pálido interno izquierdo: -1 (50 °%)-2 (50 °%) / 3,7 mA/ 90 mcseg / 130 Hz.
Globo pálido interno derecho: -9 (60 °%)-10 (40 °%) / 4 mA / 100 mcseg / 130 Hz.
En la tabla 1 se describen con detalle las escalas de evaluaciòn pre y 6 meses luego del procedimiento.
Tabla 1 Resultados en escalas de evaluación: comparativos básales y postquirúrgicos
Fuente: propia de los autores.
RESULTADOS
La estimulación cerebral profunda del globo pálido interno como opción terapéutica para los pacientes con síndrome de distonía mioclónica ha mostrado impacto clínico en reportes de casos en escalas motoras y de calidad de vida.
Se presentan 3 casos con fenotipo de mioclonías severas incapacitantes y distonía asociada, que comprometen el hemicuerpo superior. Estos trastornos del movimiento son refractarios a terapia convencional (medicamentos y toxina botulínica). Se realizó estimulación cerebral profunda del globo pálido interno con resultados favorables en las escalas motoras y de calidad de vida (tabla 1). No se reportaron complicaciones en el postoperatorio.
Se observó mejoría a corto (3-6 meses) y largo plazo (5 años) mayor al 50 % (figura 1). En la evaluación y en el seguimiento luego de la cirugía funcional, se observó mejoría en todos los pacientes, tanto en la escala unificada de mioclonías (entre 80-90 %) como en la escala de distonía de Burke-Fahn-Marsden (66-80 % en movilidad y 67-78 % en discapacidad).
DISCUSIÓN
El síndrome de distonía mioclónica es una entidad poco frecuente y prevalente, por lo cual en la actualidad no se cuenta con ensayos clínicos que evalúen el impacto de la cirugía funcional en pacientes con pobre respuesta a terapia farmacológica, objetivando parámetros de función motora y de calidad de vida. Se incluyen pacientes con un rango de edad entre 23 y 55 años que fueron tratados en nuestro servicio, refractarios a terapia farmacológica, para los cuales se consideró realizar estimulación bilateral del globo pálido interno, teniendo en cuenta la mejoría en escalas motoras y de calidad de vida, puesto que lo descrito en artículos previos evidencia que el beneficio es mayor en pacientes que llevan menos de tiempo de evolución de la enfermedad (tabla 2).
Tabla 2 Resumen de pacientes con mioclonía distonía tratados con estimulación cerebral profunda reportados en la literatura
| Referenda | Pacientes n | Edad en la cirugía/ duración de la enfermedad (años) | Blanco | Distonía BFM (mejoría promedio, %, rango) | Mioclonía UMRS mejoría promedio %, rango) | Seguimiento (meses) | Gen SGCE anormal |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Azoulay-Zyss y colaboradores, 2011 5 | 5 |
|
GPi |
|
UMRS (reposo + acción) 83 (73-93) | 6-9 | Positivo |
| Gruber y cols., 2010 7 | 10 |
|
GPi/ NVI |
|
UMRS (total) 61-66 | 6-128 | Positivo en 9/10 |
| Beukers y cols., 2012 8 | 3 | 29/NR 48/NR 48/NR | GPi | BFM (total) 55,3 (23-78) | UMRS (total) 66-7 (17-100) | 12-27 | Positivo |
| Cif y cols., 2004 9 | 1 | 8/7 | GPi |
|
UMRS (total/ reposo/acción) 81/ 94/90 | 20 | Positivo |
| Contarino y cols., 2011 10 | 5 | Promedio 37 (18-50)/ NR | GPi | BFM (mov) 56 (17-76) | UMRS (total) 72 (23-89) | 12 | Positivo |
| Foncke y cols., 2007 11 | 2 | 18/11 | GPi | BFM (mov) 60 (59-60) | UMRS (rest/ action) 87 | 6 | Positivo |
| Jog y Kumar, 2009 12 | 1 | 26/24 | GPi | BFM (mov) 50 | UMRS (total) 66 | 12 | Positivo |
| Kim y cols. 2014 13 | 1 | 37/29 | GPi | BFM (mov) 81,6 | UMRS (total) 58,1 | 36 | Negativo |
| Kuhn y cols., 2014 14 | 1 | 17/15 | GPi | BFM (mov) 83 | UMRS (total) 89 | 9 | Positivo |
| Kuncel y cols., 2009 15 | 1 | 74/NR | NVI | NR | UMRS (acción) 53 | 9 | Positivo |
| Kurtis y cols., 2010 16 | 1 | 63/61 | GPi | BFM (mov) 41 | NR | 14 | Positivo |
| Liu y cols., 2002 17 | 1 | 28/13 | GPi | NR | NR | NR | NR |
| Magarinus-Ascone y colaboradores, 2004 18 | 1 | 26/23 | GPi BFM (mov) | 4B | NR | 24 | NR |
| Oropilla y cols., 2D1D 19 | 1 | 23/10 | GPi/ NVI | NR | NR | 24 | NR |
| Papuc y cols., 2011 20 | 1 | 31/27 | GPi | BFM (mov) 62 | NR | 6 | Positivo |
| Sidiropoulos y colaboradores, 2014 21 | 2 | 14/12 49/34 | GPi | BFM (mov) 57,1 | UMRS (items 2-5) 50 (31-69) | 4 | Negativo |
| Trottenberg y cols., 2001 22 | 1 | 60/54 | NVI | NR | NR | 24 | NR |
| Uruha y cols., 2014 23 | 1 | 42/37 | GPi | BFM (mov) 72 | UMRS (reposo/ acción) 69/71 | 2 | Positivo |
| Vercueil y cols., 200124 | 1 | 36/24 | GPi | BFM (mov) 7D BFM (dis) 50 | NR | 6 | NR |
| Wang y cols., 2006 25 | 2 | NR/NR | GPi | BFM (mov) 7D | NR | 12 | NR |
| Yianni y cols., 2003 26 | 3 | 28/13 51/18 20/5 | GPi | NR | NR | 6-24 | NR |
BFM = escala de calificación de distonía de Burke-Fahn-Masden, dis = subscore de discapacidad, GPi = globo pálido interno, mov = sub score de movimiento, NR = no reportado, SGCE = Sarcoglicano-e, UMRS = escala de calificación unificada de mioclonías, NVI = núcleo ventral intermedio.
Fuente: tomado de Rocha y colaboradores 2
Los hallazgos de nuestra serie concuerdan con lo reportado en la literatura. En un estudio de 5 pacientes llevado a cabo por Azoulay-Zyss J. y colaboradores, en el que se reclutaron pacientes sometidos a estimulación cerebral profunda bilateral del globo pálido interno, se hicieron evaluaciones antes de la cirugía, entre 6 y 9 meses, y entre 15 y 18 meses después de la estimulación cerebral, usando también como en nuestros pacientes la escala unificada de mioclonías y la escala de distonía de Burke-Fahn-Marsden. La mediana de mejoría fue similar para las mioclonías y para la distonía (83 % y 85 %, respectivamente), siendo ligeramente superior a la de nuestros resultados, aunque en estos pacientes se documentaron las mutaciones en el gen épsilon sarcoglicano 5.
En la literatura se ha descrito en diferentes series de casos la efectividad de la estimulación cerebral profunda en pacientes con distonía mioclónica confirmada genéticamente. Nuestros pacientes hacen parte del pequeño grupo de reportes en quienes no se ha podido hacer genotipificación de la enfermedad y, a pesar de no contar con esta, se han logrado buenos desenlaces basados en parámetros clínicos 6.
En una evaluación sobre la eficacia clínica de la estimulación cerebral profunda del globo pálido interno bilateral en dos pacientes con distonía- mioclonía que carecían de mutaciones en el gen épsilon sarcoglicano, en el que tuvieron en cuenta las mismas escalas de evaluación descritas previamente, en el último control postoperatorio (16 semanas para el primer paciente y 18 semanas para el segundo), hubo un 57 % de mejoría en la escala Burke-Fahn-Marsden y una mejoría del 31 % y el 69 %, respectivamente, para los dos pacientes en la escala unificada de mioclonías 21. La estimulación cerebral profunda del globo pálido interno bilateral puede ser eficaz en pacientes sin mutación en el gen épsilon sarcoglicano. Si bien, en nuestra serie de casos no se pudo realizar el estudio genético dirigido, también se obtuvieron buenos desenlaces como lo reportado en la literatura. Queda por dilucidar en próximos estudios si un estado negativo para la mutación en el gen épsilon sarcoglicano representa un factor pronóstico menos favorable para la estimulación cerebral profunda palidal.
Dentro de las posibles complicaciones relacionadas con el procedimiento, durante el periodo de observación de 10 pacientes, Gruber y colaboradores (media de seguimiento de 62 meses) documentaron cuatro eventos adversos graves relacionados con el sistema y que requirieron ingreso y manejo intrahospitalario (infección y explantación, ruptura y revisión del cable, hemorragia intracerebral reversible) 7.
En nuestra serie de casos no se presentaron complicaciones asociadas con la estimulación cerebral profunda, lo cual está más de acuerdo con lo reportado en la literatura, donde la mayoría de las cirugías han mostrado ser eficaces con bajas tasas de complicaciones.
La estimulación palidal bilateral mejora los síntomas de la distonía mioclónica de etiología incierta con neuroimagen normal. En los pacientes descritos en la presente revisión, en el seguimiento a 5 años se evidenció una evolución clínica favorable luego de la intervención quirúrgica funcional, similar a la descrita en otras series de casos. Hasta el momento, esta es la primera serie de casos colombiana que reporta los resultados de la estimulación cerebral profunda en pacientes con síndrome de mioclonía-distonía, que además no contaban con genotipificación. Dentro de las debilidades, al ser un estudio eminentemente descriptivo, no permite realizar asociaciones estadísticas por la ausencia de un grupo de comparación y por el número de casos.
CONCLUSIONES
Los resultados evidencian una mejoría en las escalas motoras, de discapacidad y de calidad de vida en pacientes con síndrome de distonía-mioclónica llevados a estimulación cerebral profunda bilateral del globo pálido interno, lo cual es concordante con lo descrito en la literatura. Además, los hallazgos en nuestros pacientes sugieren que con un adecuado abordaje clínico se pueden lograr desenlaces favorables, a pesar de no contar con la realización de pruebas de genotipificación en el síndrome distonía mioclónica.
