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INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Parkinson (EP), el segundo trastorno neurodegenerativo más común en el mundo después del Alzheimer 1,2, afecta a todas las culturas, con discreto predominio en el sexo masculino 3. La EP experimenta una curva en ascenso como consecuencia del número creciente de personas mayores, la duración más prolongada de la enfermedad y factores ambientales 4. Para el año 2040 se estima que a escala mundial habrá alrededor de 17 millones de afectados. En un metaanálisis reciente se observó una prevalencia general de 315 por 100.000 habitantes, con incidencias que varían entre 10 y 18 por 100.000 persona-año en diferentes localizaciones geográficas 5. En el año 2016 la tasa de prevalencia estandarizada por edad en Venezuela se ubicó entre 70 y 80 casos por 100.000 habitantes 4.
La EP cursa con síntomas motores (bradicinesia, temblor, rigidez, alteraciones de la marcha) 6-8, los cuales han permitido clasificarla desde el punto de vista de su fenotipo motor en 3 grupos: a) tremórica dominante (TD), b) dificultad para la marcha/inestabilidad postural (DMI) y c) fenotipo indeterminado 9,10, siendo posible dividir a los pacientes de acuerdo con la puntuación calculada a partir de la escala MDS-UPDRS 11.
Mas del 90 % de los pacientes con EP muestran algún síntoma no motor durante el curso de la enfermedad, tales como alteraciones psiquiátricas, trastornos del sueño, fatiga, pérdida de peso, disfunción sexual y manifestaciones disautonómicas (cardiovasculares, genitourinarias gastrointestinales, termorregulación y pupilo-motoras) 12-14.
La disautonomía se define como el desbalance o respuesta lenta del sistema nervioso autónomo 15,16. A nivel del sistema nervioso central de los pacientes con EP hay gran pérdida de neuronas colinérgicas del núcleo pedúnculo-pontino y en el núcleo motor dorsal del vago, que podría ser tan importante como la observada en la sustancia nigra, lo que se ha relacionado directamente con los síntomas autonómicos 17. También se han encontrado trastornos en varios puntos del circuito barorreflejo 18, situación que trae como consecuencia alteraciones nora-drenérgicas simpáticas, del sistema nervioso parasimpático, del sistema colinérgico y adrenomedular simpático 19.
Entre el 30 % y el 50 % de los pacientes con EP cursan con hipotensión ortostática, siendo sintomática en un tercio de ellos 20. También se ha descrito hipertensión supina, hipotensión postprandial, alteraciones de la respuesta simpática con la maniobra de valsalva y edema en miembros inferiores 21. Por otra parte, la inervación simpática cardíaca en pacientes con EP se encuentra alterada desde sus fases iniciales, lo cual ha sido comprobado con técnicas de imagen cardíaca con 123-I-metayodobencilguanidina (123-I-MIBG) 22 que refleja la captación noradrenérgica neuronal y la integridad de las terminaciones presinápticas postganglionares 23.
Aunque en Venezuela no tenemos disponible dicho radiotrazador, existe una técnica creada en el año 1981 denominada Rines Valcardi 24, una herramienta diagnóstica de fácil y rápida interpretación para establecer la presencia de neuropatía autonómica cardiovascular 25.
Por lo anteriormente expuesto, la presente investigación se planteó como objetivo determinar la influencia del fenotipo motor en la presencia de disautonomía en el paciente con EP que acudió a la consulta de neurología del hospital "Dr. Patrocinio Peñuela Ruiz", con énfasis en la esfera cardiovascular.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se efectuó un estudio observacional, descriptivo, transversal -mediante la recolección de datos en un momento único 26-, de sujetos tipo, en pacientes mayores de 40 años con EP idiopática que acudieron a la consulta de neurología del Hospital IVSS "Dr. Patrocinio Peñuela Ruiz", estado Táchira, Venezuela, entre el 1.o de mayo del 2015 y el 30 de abril del 2016, mediante muestreo no probabilístico de modalidad intencional.
Los pacientes fueron invitados a participar en el estudio y se les indicaron los objetivos de este. El consentimiento informado se obtuvo siguiendo las recomendaciones de la declaración de Helsinki 27. Se incluyeron pacientes mayores de 40 años, con diagnóstico de EP según criterios del Banco de Cerebros de la Sociedad de la EP del Reino Unido 28,29 que firmaran el consentimiento informado. Se excluyeron menores de 40 años, EP estadío Hoehn y Yahr 5, parkinsonismo secundario (vascular, atípico, farmacoinducido, demencia por cuerpos de Lewy, variante Wetsphal de la enfermedad de Huntington), enfermedad aguda, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus, intervención quirúrgica en las últimas 4 semanas, neoplasias, sida u otras condiciones severas debilitantes, insuficiencia renal severa, insuficiencia cardíaca, cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular, asma bronquial moderada a severa, EPOC, arritmias cardíacas, uso de fármacos (beta-bloqueantes, calcioantagonistas no dihidropiridínicos, digitálicos, amiodarona, hormonas tiroideas, antipsicóticos, estabilizadores del humor, ansiolíticos o fármacos con efectos neurotóxicos), uso de drogas ilícitas, hepatopatía, arteriopatía obstructiva carotídea, alcoholismo, disfunción tiroidea, trastornos cognitivos o mentales que dificulten la comprensión y colaboración o que el paciente no consienta por escrito su participación en el estudio.
Posteriormente se aplicó el instrumento, en el que fueron recolectados:
Características clínicas: edad, sexo, tiempo de evolución de la enfermedad, medicamentos actuales, dosis equivalente de levodopa, Hoehn y Yahr y fenotipo motor.
Escala Unificada de evaluación de EP de la Sociedad de Movimientos Anormales (MDS-UPDRS) en español 30,31: para determinar el fenotipo motor del paciente con EP se consideran ítems de las subescalas II y III, calificados como: 0 = normal, 1 = ligero, 2 = leve, 3 = moderado y 4 = severo. El promedio de las puntuaciones de los ítems 2.10, 3.15a, 3.15b, 3.16a, 3.16b, 3.17a, 3.17b, 3.17c, 3.17d y 3.18 se divide entre el promedio de los ítems 2.12, 2.13, 3.10, 3.11 y 3.12. Puntuación ≥ 1,15: fenotipo TD; ≤0,90: fenotipo DMI; > 0,90 y < 1,15: fenotipo indeterminado.
Escala Hoehn y Yahr 32: consta de 5 grados: 0 = Asintomático, 1 = afectación unilateral únicamente, 2 = afectación bilateral sin alteración del equilibrio, 3 = afectación leve a moderada, cierta inestabilidad postural pero físicamente independiente, necesita ayuda para recuperarse en el test del empujón; 4 = discapacidad grave, todavía es capaz de caminar o permanecer de pie sin ayuda; 5 = confinado en silla de ruedas o encamado si no tiene ayuda.
Escala Scopa-AUT en español 33: para establecer la presencia y el grado de la disautonomía. Consta de 25 ítems que interrogan problemas en el mes pasado, evaluando las esferas: gastrointestinal, urinaria, cardiovascular, termorreguladora, pupilomotora y sexual (hombres y mujeres). La puntuación (entre 0 y 69 puntos) se obtiene de calificar la frecuencia del problema con cuatro opciones: 0 (nunca), 1 (rara vez), 2 (ocasionalmente) y 3 (frecuentemente).
Evaluación de hipotensión ortostática (HO) 34: posteriormente a reposo en decúbito dorsal durante 5 minutos, se midió la presión arterial basal. Luego se solicitó bipedestación y se repitió la toma de tensión arterial. La HO se definió como una caída sostenida de PA > 20 mmHg para la tensión arterial sistólica o > 10 mmHg para la diastólica, tras al menos 3 minutos de ponerse de pie.
Prueba de Rines-Valcardi 24: para determinar la presencia de neuropatía autonómica cardíaca (NAC). Se inicia con el paciente en reposo (al menos 3 minutos) en decúbito dorsal. Se realizó un electrocardiograma, empleando un electrocardiógrafo (Medinova 9803) en derivación DII, 10 mm/mV y 50 mm/seg. Se efectuó el registro ECG durante 6 fases: 1) reposo, 2) inspiración profunda, 3) espiración profunda, 4) maniobra de val-salva, 5) masaje suave del seno carotídeo derecho y 6) masaje suave del seno carotídeo izquierdo. Se registraron 15 complejos QRS por cada fase. Entre cada una de estas se permitió un periodo de reposo de al menos 2 minutos.
De los registros ECG obtenidos por fase se midieron los intervalos R-R en milímetros, tomándose el intervalo de mayor duración y el de menor duración. Se calculó la diferencia entre estos, posteriormente se sumaron las diferencias y se obtuvo una puntuación total. Puntuaciones < 15 corresponden a presencia de NAC. Las mediciones de las distancias entre ondas R antes y después de extrasístoles no se incluyeron en los registros.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Las variables se describieron mediante porcentajes, media y desviación estándar. Se analizaron las diferencias entre grupos por medio de test de Mann-Whitney, ANOVA de 1 factor y Kruskall Wallis. Se analizó la relación entre variables continuas mediante coeficiente de correlación de Pearson, y entre variables categóricas con chi cuadrado y la razón de verosimilitudes para chi cuadrado (LR-X2), así como la V de Cramer para establecer la fuerza de asociación entre variables. Se calculó odds ratio para establecer el riesgo de HO y NAC de acuerdo con el fenotipo clínico. Se evaluó el intervalo de confianza del 95 % y se consideraron significativos los valores de p < ,05. Los datos se analizaron con el programa IBM SPSS™ versión 20.0
RESULTADOS
Durante el periodo del estudio acudieron 57 pacientes, de los cuales se excluyeron 20 luego de aplicarse los criterios (figura 1). Se incluyeron 37 pacientes, con una edad media de 62,84 años (DE = 11,84, mínima: 34 años, máxima: 86 años); 67,6 % fueron del sexo masculino, 40,5 % pertenecían al grupo etario de 60-69 años, 48,3 % tenían un tiempo de evolución de la enfermedad entre uno y cinco años, y 40,5 % estaban en estadio 2 en la escala Hoehn y Yahr (tabla 1). La dosis equivalente de levodopa promedio fue de 616,86 mg/ día (DE = 455,82, mínima 0 mg/día, máxima 1.375 mg/día).
Fuente: Elaboración propia.
Figura 1 Distribución de los pacientes evaluados al ingreso del estudio.
Tabla 1 Características clínicas de los pacientes de acuerdo con el fenotipo.
Nota: TDT: tremórica dominante; DMI: dificultad para marcha/inestabilidad; LD/CD: levodopa/carbidopa; LD/BZ: levodopa/benserazida; LD/CD/EC: levodopa/carbidopa/entacapone; PMX: pramipexol; AMT: amantadina; BPD: biperideno.
Fuente: Elaboración propia.
SCOPA-AUT DE ACUERDO A FENOTIPO CLÍNICO
La aplicación de la escala Scopa-AUT demostró que todos los pacientes presentaban algún grado de disautonomía, con una puntuación media de 24,7 (DE = 11,714, mínima: 7, máxima: 49). Hubo correlación positiva moderada entre la puntuación Scopa-AUT y el tiempo de evolución clínica, r (35) = ,429, p = ,008 (tabla 2). Mediante Kruskal-Wallis se observó que no hubo diferencias del Scopa-AUT de acuerdo con el Hoehn y Yahr, X2 (3) = 3,963, p = ,265 N = 37. Tampoco se observó diferencia significativa de la puntuación de Scopa-AUT según sexo, U = 146,500, p = ,911.
Tabla 2 Correlaciones entre Scopa-AUT y características clínicas
| Variables | Media | DE | 1 | 2 | 3 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1. Scopa-AUT | 24,7 | 11,7 | |||
| 2. Edad (años) | 62,8 | 11,8 | -,126 | ||
| 3. DEL (mg/día)* | 616,9 | 455,8 | ,147 | -,112 | |
| 4. Tiempo de evolución (años) | 6,1 | 3,7 | ,429** | -,003 | ,281* |
Nota: N = 37. a DEL= dosis equivalente de levodopa.
** p < ,01 (unilateral). * p < ,05 (bilateral).
Fuente: Elaboración propia.
La prueba de Kruskall-Wallis de muestras independientes no mostró diferencias significativas de las medias de la puntuación del Scopa-AUT entre los diferentes fenotipos, X2 (2) = ,742, p = ,690, N = 37, ni tampoco de las medias de la subescala cardiovascular entre fenotipos, X2 (2) = ,112, p = ,945, N = 31. El Anova de un factor tampoco demostró efecto del fenotipo clínico sobre la puntuación del Scopa-AUT, F (2,34) = ,631, p= ,538. N = 37.
El test de Mann Whitney indicó que la puntuación del Scopa-AUT fue mayor para los pacientes con HO (Mdn = 26,46) que en aquellos sin HO (Mdn = 15,42), U = 239,500, p = ,003. Asimismo, la puntuación de la subescala cardiovascular fue mayor en los pacientes con HO (Mdn = 21,61) que en aquellos sin HO (Mdn = 13,70) U = 149,500, p = ,026 (tabla 3).
Tabla 3 Diferencias de Scopa-AUT total y subescala cardiovascular de acuerdo con hipotensión ortostática.
| Hipotensión ortostática | |||
|---|---|---|---|
| Ausente | Presente | ||
| Escala | Rango promedio | Rango promedio | Z |
| Scopa-AUT total* | 15,42 | 26,46 | -2,906** |
| Scopa-AUT Cardiovascularb | 13,7 | 21,61 | -2,273* |
Nota: * n = 37. b n = 31.
** p < ,01; * p < ,05.
Fuente: Elaboración propia.
HO DE ACUERDO CON FENOTIPO
De los sujetos evaluados, 32,4 % presentaban HO, la mayor parte de los casos en el fenotipo DMI (tabla 4).
Tabla 4 Distribución de hipotensión ortostática y neuropatía autonómica cardíaca según fenotipo motor.
Nota: TDT: tremórica dominante; DMI: dificultad para marcha/inestabilidad; HO: hipotensión ortostática; NAC: neuropatía autonómica cardíaca.
Fuente: Elaboración propia.
Se calculó la prueba de independencia de chi cuadrado para comparar la frecuencia de HO, de acuerdo con el fenotipo motor, y se encontró una interacción significativa, X2 (2) = 6,112, p = ,047, LR-X2 (2) = 6,334, p= ,042 (tabla 4). La V de Cramer mostró asociación relativamente fuerte, V = ,406, p= ,047, por lo que se aceptó la hipótesis alternativa de que existe relación entre el fenotipo motor y la presencia de HO.
Se observó que la probabilidad de que un paciente con fenotipo DMI tenga HO es de 6 veces mayor al compararse con los otros fenotipos, OR = 6,375, IC 95 % [1,348-30,142], X2 (1) = 6,036, p = ,014, LR-X2 (1) = 6,210 , p = ,013, a diferencia de lo observado para fenotipo TDT (OR = 0,185, IC 95 °% [0,033 -1,020] , X2 (1) = 4,199, p = ,040, LR-)/2 (1) = 4,530, p = ,033 ) o fenotipo indeterminado (OR = 0,477, IC 95 °% [0,047-4,806], X2 (1) = ,408, p = ,523, LR-X2 (1) =,439, p = ,508) (tabla 5).
Tabla 5 Riesgo de hipotensión ortostática y neuropatía autonómica cardíaca de acuerdo con fenotipo
Nota: HO: hipotensión ortostática; NAC: neuropatía autonómica cardíaca; TDT: tremórica dominante; DMI: dificultad para marcha/ inestabilidad.
Fuente: Elaboración propia.
NAC DE ACUERDO CON FENOTIPO
De los 37 pacientes evaluados, el 43,2 °% tenía NAC, y se observó que la mayor proporción de casos se encontró en el grupo DMI (tabla 4).
Se calculó la prueba de independencia de chi cuadrado para comparar la frecuencia de NAC de acuerdo con el fenotipo motor, y se evidenció una interacción significativa, X2 (2) = 9,582, p = ,008; LR-X2 (2) = 10,002, p = ,007 (tabla 4). La V de Cramer mostró asociación relativamente fuerte, V= ,509, p = ,008, por lo cual se aceptó la hipótesis alternativa de que existe relación entre el tipo de fenotipo clínico y la presencia de NAC.
Finalmente, la probabilidad de que un paciente con fenotipo DMI tenga NAC es 9 veces mayor en comparación con los otros fenotipos, OR = 9,600, IC 95 °% [2,115 - 43,583], X2 (1) = 9,582, p = ,002, LR-X2 (1) = 10,002, p = ,002, a diferencia de lo observado para los pacientes con fenotipo TDT (OR= 0,173, IC 95 °% [0,038 - 0,795], X2 (1) = 5,553, p = ,018, LR-X2 (1) = 5,836 , p= ,016) o fenotipo indeterminado (OR = 0,283, IC 95 °% [0,028 - 2,822 ], X2(1) = 1,273, p = ,259, LR-X2 (1) = 1,375, p = ,241) (tabla 5).
DISCUSIÓN
Los síntomas no motores son comunes en la EP, contribuyen a la discapacidad en estos pacientes y tienen impacto negativo en su calidad de vida, incluso desde etapas tempranas; además, con frecuencia son poco reconocidos y no son tratados 35,36.
Durante el estudio se aplicó la escala Scopa-AUT para evaluar la presencia de disautonomía en el paciente con EP, la cual se halló en todos los sujetos evaluados, lo que se correlaciona con otras investigaciones 37,38 que también detectaron alteraciones autonómicas en todos los pacientes con EP.
También se evidenció que a mayor tiempo de evolución de la EP, mayor presencia de disautonomía, hallazgos similares a los de Stankovic et al. 38, quienes observaron que al menos un síntoma de disfunción autonómica estuvo presente al inicio de la enfermedad en el 71 % de los casos, vs. el 30,4 °% de los controles, lo cual afecta a la totalidad de los pacientes a los 3 meses.
Se encontró diferencia significativa en la puntuación total y en la subescala cardiovascular del Scopa-AUT según la presencia o ausencia de HO, lo cual es cónsono con los hallazgos de Merola et al. 39.
Sin embargo, no hubo diferencias de las medias según los fenotipos clínicos tanto para la escala total como para la subescala cardiovascular, hallazgos que contrastan con los de van der Heeden et al. 40, quienes vieron que el subtipo DMI estuvo asociado con peores calificaciones de funcionamiento autonómico al inicio, al ser comparado con el subtipo TD, y que mayores puntuaciones DMI se asociaron con peores calificaciones de Scopa-AUT.
En nuestro estudio, el 32,4 °% de los pacientes cursaron con HO, similar a lo descrito en la literatura, donde se expone que esta puede presentarse desde el 21 % al inicio de la enfermedad 38 y, según otros reportes, en un rango entre el 30 °% y el 60 % de los pacientes con EP 14. Sin embargo, dicha variabilidad posiblemente es consecuencia de la metodología para la toma de la presión arterial, el uso de fármacos, la relación con las comidas y las comorbilidades 41,42.
Es de notar que se observó que los sujetos con el fenotipo motor DMI tienen 6 veces más probabilidad de padecer HO en comparación con los otros fenotipos descritos, hallazgo acorde con el estudio de Allcock et al., quienes evaluaron síntomas autonómicos en 155 sujetos con EP y encontraron un porcentaje total de 50,3 % de sujetos con HO; además, observaron que el fenotipo DMI se asoció con mayores tasas de alteraciones autonómicas 43. De igual manera, Hiorth et al. hicieron seguimiento por 7 años a sujetos con EP y hallaron correlación entre el fenotipo DMI y la presencia de HO 44, lo cual reveló que dicho fenotipo y la dosis de levodopa se asociaron con HO clínicamente significativa. Por otra parte, otros estudios han encontrado una relación bidireccional, es decir, que la presencia de HO se relaciona con una progresión motora más rápida de la enfermedad, lo que induce cambios en las puntuaciones del UPDRS 45.
En el 43,2 % de los sujetos se observó la presencia de NAC mediante la prueba de Rines-Valcardi 24, lo cual es cónsono con lo expresado por Scorza et al., quienes exponen que una de las formas de diagnosticar la disfunción autonómica cardiovascular en pacientes con EP es a través de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, la cual resulta alterada cuando hay NAC 46. Strano et al. observan asimismo que puede haber un grado sutil de disautonomía cardíaca en pacientes al inicio del diagnóstico de la EP, demostrando el compromiso simpático mediante análisis espectral de la variabilidad cardíaca y CPET y la reducción del tono vagal 47. De igual forma, según lo expuesto por Haapaniemi et al., luego de monitorizar un grupo de sujetos con EP mediante registro de ECG de 24 horas, se concluyó que la variabilidad de la frecuencia cardíaca estaba disminuida en pacientes con EP, especialmente en aquellos con hipocinesia 48.
Posteriormente, se correlacionó el tipo de fenotipo con la presencia de NAC, y se encontró que la mayor parte de los sujetos estaban dentro del fenotipo DMI, situación observada previamente por Berganzo et al., quienes encontraron que los síntomas axiales (inestabilidad postural y trastornos de la marcha) tienen mayor prevalencia de síntomas no motores, dentro de los que destacan las disautonomías, la apatía y los trastornos del ánimo 49.
Uno de los puntos más interesantes de nuestro estudio es que dichos hallazgos se correlacionan con investigaciones previas, donde se expone que cuando la EP se manifiesta con fenotipo DMI, la discapacidad es más acentuada 50,51, hay mayor predominio de síntomas no motores 52 y la captación del radiotrazador 123-I-MLBG a nivel cardíaco está considerablemente disminuida en los pacientes con dicho fenotipo 53,54. También en este punto se ha demostrado una asociación bidireccional, existen estudios que han encontrado que aquellos pacientes con EP y presencia de disautonomías (sobre todo cardiovasculares), tienen un peor control postural 55,56. Sin embargo, debemos destacar como limitación el tamaño de la muestra y que al tratarse de una investigación de corte transversal no es posible establecer la causalidad.
CONCLUSIONES
En conclusión, la presencia de disautonomía es frecuente en los pacientes con EP, hubo diferencias en la puntuación total y en la subescala cardiovascular del Scopa-AUT, de acuerdo con la presencia de HO. Finalmente, los sujetos con fenotipo DMI tienen mayor riesgo de presentar HO y NAC.
