Aspectos generales

Los productos biológicos se utilizan para diagnosticar, prevenir, tratar y curar enfermedades y condiciones médicas. Son una categoría diversa de productos y generalmente son moléculas grandes y complejas. Se pueden obtener mediante biotecnología en un sistema vivo, como un microorganismo, una célula vegetal o una célula animal, y suelen ser más difíciles de caracterizar que los fármacos de molécula pequeña. Hay muchos tipos de productos biológicos aprobados para su uso clínico, incluidas proteínas terapéuticas (como filgrastim), anticuerpos monoclonales (como adalimumab) y vacunas (como las de la influenza y el tétanos) ².

La naturaleza de los productos biológicos, incluidas las variaciones inherentes que pueden resultar del proceso de fabricación, puede presentar desafíos en la caracterización y fabricación de estos productos que a menudo no existen en el desarrollo de fármacos de molécula pequeña. Ligeras diferencias entre lotes fabricados del mismo producto biológico (es decir, variaciones aceptables dentro del producto) son normales y esperadas dentro del proceso de fabricación. Como parte de su revisión, las agencias reguladoras como la FDA en los Estados Unidos, evalúan el proceso de fabricación y la estrategia del fabricante para controlar las variaciones dentro del producto. Estas estrategias de control se implementan para ayudar a garantizar que los fabricantes elaboren productos biológicos con un rendimiento clínico constante ².

Una vez vence el periodo de protección por patente de un medicamento de referencia, surge la oportunidad de desarrollar competidores. En todo el mundo, la competencia de medicamentos se promueve como una manera de obtener productos más económicos, y la aprobación de estos competidores tiende a seguir estándares definidos que permiten obtener productos genéricos de moléculas pequeñas y biosimilares de productos biológicos.

Un medicamento genérico es un medicamento bioquímicamente idéntico que tiene los mismos ingredientes activos y brinda los mismos beneficios clínicos que un medicamento de referencia de una molécula pequeña o de síntesis química. Está creado para tener una forma de dosificación, seguridad, potencia, vía de administración, calidad, características de rendimiento y uso previsto idénticos. Sin embargo, los biosimilares no son una versión genérica de los biológicos, ya que no es factible demostrar identidad con certeza absoluta entre moléculas grandes de origen vivo. Por ello, se prefiere usar el término altamente similar, debido principalmente a la complejidad inherente de las proteínas y los carbohidratos terapéuticos, incluida su naturaleza tridimensional, así como sus específicos procesos de fabricación ³.

En ocasiones, el fabricante de un medicamento genérico también busca demostrar que su producto es bioequivalente con respecto al medicamento de referencia. Sin embargo, los fabricantes de biosimilares deben demostrar comparativamente que el producto es muy similar al producto de referencia, en términos analíticos, funcionales, preclínicos y clínicos, aceptando diferencias menores en los componentes clínicamente inactivos ².

A diferencia de los biosimilares, los genéricos no requieren estudios clínicos extensos. Hasta el momento, con este ejercicio comparativo se han aprobado al menos 29 biosimilares para diversas indicaciones en los Estados Unidos, y 64 biosimilares en Europa. La Agencia Médica Europea (EMA) fue la primera en aprobar un biosimilar (en el 2006) y en brindar orientación para el desarrollo y la aprobación de biosimilares ^4-7.

En la tabla 1 se puede apreciar una comparación resumida de las características estructurales, farmacocinéticas, farmacodinámicas, económicas y de perfil de seguridad entre los productos de síntesis química y los biológicos ⁸.

Mecanismo de acción de las toxinas botulínicas

El mecanismo original propuesto de BoNT era un simple bloqueo de la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular, que se producía mediante la escisión y la inhibición de las proteínas implicadas en la fusión de vesículas presinápticas en la sinapsis, lo cual debilita la contracción muscular. Modos de acción adicionales y factores modificadores están implicados por la disociación entre debilidad, alivio del dolor y eficacia en la distonía. La BoNT es captada preferentemente por axones más altamente activos y también inhibe las motoneuronas gamma aferentes de las fibras musculares de estiramiento intrafusales y los aferentes del huso que conducen al reflejo tónico de estiramiento. Finalmente, la BoNT se transporta retrógradamente en su estado activo, lo que puede producir una acción central tanto a nivel de la médula espinal como del cerebro ^9-15.

En el caso de la migraña crónica, el mecanismo de acción de BoNT aún no está completamente dilucidado, pero sí se reconoce que puede incluir el transporte axonal a los ganglios del trigémino y de la raíz dorsal, la modulación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina, la sustancia P y otros neuro-transmisores, así como la modulación de la expresión superficial de receptores nociceptivos y citocinas ^9,16-18.

Generalidades de la manufactura de las toxinas botulínicas

El complejo de BoNT se envasa en viales estandarizados y se seca al vacío (en el caso de onabotulinumtoxin A) o se liofiliza (en el caso de abobotulinumtoxin A e incobotulinumtoxin A), lo que requiere una reconstitución con solución salina normal sin conservantes, o en solución lista para usar (en el caso de rimabotulinumtoxin B). Los prospectos de cada vial proporcionan instrucciones específicas, pero vale la pena destacar algunos puntos. Al reconstituir hay que tener en cuenta que la falta de vacío puede indicar una pérdida de la esterilidad. El "botulínico desecado" es difícil de visualizar, y la solución salina debe inyectarse y agitarse suavemente hasta el fondo del vial. Después de mezclar, se debe evitar invertir el vial al aspirar en una jeringa de administración, ya que pequeños volúmenes del "botulínico reconstituido" pueden atascarse a lo largo de las paredes o la tapa del vial ^9,19.

Tipos de toxinas botulínicas

Hay 7 serotipos de la bacteria anaerobia gram positiva Clostridium botulinum (A, B, C, D, E, F y G), cada uno de los cuales produce una neurotoxina única, también designada de la A a la G, que se distingue por antisueros animales. Los serotipos A y B se utilizan habitualmente en la práctica médica. El análisis de secuenciación más reciente ha identificado muchos genes que codifican nuevas BoNT con secuencias de aminoácidos variables; estos "subtipos" se organizan bajo los serotipos tradicionales seguidos de números (p. ej., BoNT / A1, BoNT / A2). Cada serotipo se dirige a diferentes componentes del complejo proteico de unión a vesículas presinápticas. Estas diferencias mecánicas conducen a una conversión de dosis no lineal de un serotipo al siguiente ^9,19.

Sin embargo, existen intentos aproximados y empíricos en la literatura para guiar los rangos de las proporciones de "conversión" (por ejemplo, en comparación con la onabotulinumtoxin A [OnaA], las proporciones estimadas son 1:1 para la incobotulinumtoxin A [IncoA], 1:2,5 a 4 para la abobotulinumtoxin A [AboA], y 1:50 a 100 para rimabotuli-numtoxin B [RimaB]) ^9,20,21.

Potencia biológica (el proceso es el producto, la relación potencia-dosis es específica de un producto)

A la luz de la evidencia actual existen varios argumentos que justifican que las unidades de potencia NO son equivalentes entre las diferentes toxinas, entre las que se resaltan las siguientes:

Es importante recalcar que las formulaciones químicas de las toxinas, su potencia clínica, su dosis y su perfil de seguridad son diferentes. Las marcas individuales de BoNT / A no deben tratarse como intercambiables, debido a los diferentes métodos de purificación y las diferencias en el producto final, las diferentes formas de evaluar la actividad, así como las diferentes unidades en las que se expresa su actividad ^22-24.

En otras palabras, la potencia de diferentes BoNT se mide en Unidades (U), en algunos casos derivadas de un ensayo de protección en ratones (mouse protection assay o MPA, por sus siglas en inglés): 1U es la cantidad de toxina inyectada por vía intraperitoneal capaz de matar el 50 % (LD50) de un grupo de ratones. La dosis de producto para el tratamiento de pacientes está determinada por cada resultado del ensayo de potencia LD50 del fabricante. Estos ensayos utilizan diferentes diluyentes y estándares, por lo que la unidad de medida para las preparaciones de BoNT / A disponibles comercialmente son exclusivas para cada fabricante. Ninguna fórmula predice de forma fiable qué dosis de una marca producirá efectos idénticos en un paciente ya tratado con otra marca ^23,25-30.

Concepto de biosimilaridad e intercambiabilidad

Un biosimilar es un producto biológico que es muy similar y no tiene diferencias clínicamente significativas con respecto a un producto de referencia existente (conocido como el biológico original o producto de referencia). Los biosimilares se elaboran con los mismos tipos de fuentes naturales que el medicamento original con el que se compararon, se administran de la misma manera, tienen la misma concentración y dosis, y tienen los mismos efectos secundarios potenciales. Un biosimilar proporciona los mismos beneficios de tratamiento que el biológico original.

Un producto intercambiable es un biosimilar que necesita información adicional para demostrar que produce el mismo resultado clínico que el producto de referencia en cualquier paciente dado. Además, para productos administrados a un paciente más de una vez, se habrá evaluado el riesgo en términos de seguridad y eficacia reducida de alternar entre un intercambiable y uno de referencia ².

Un producto intercambiable puede ser sustituido de forma segura por el producto de referencia, sin la participación del prescriptor. Pero ello, debe estar soportado en evidencia aportada por los mencionados estudios adicionales ².

Implicaciones de la no intercambiabilidad

Debido a las diferencias en el rendimiento clínico (duración, dosis, eficacia, inmunogenicidad, etc.) y a la ausencia de estudios de intercambiabilidad, en la actualidad los productos BoNTA no pueden considerarse intercambiables. Estas diferencias clínicas son el resultado de diferencias subyacentes en los procesos de fabricación básicos, la formulación y los métodos de prueba de potencia que dan como resultado distintas potencias unitarias y curvas de respuesta a la dosis para cada producto ^22,31-33.

La no intercambiabilidad tiene implicaciones directas para la eficacia clínica y la seguridad del paciente. Estas dos dimensiones entrelazadas no son independientes, ya que cada producto establece un perfil riesgo-beneficio específico. Estos factores también están influenciados por la calidad del producto ^22,34-36.

La propuesta de riesgo-beneficio de un producto no se puede aplicar a otro producto. Por ejemplo, si un producto con menor actividad biológica se administrara en dosis unitarias basadas en un producto más potente, los pacientes no experimentarían una reducción adecuada de los síntomas. Por tanto, los productos utilizados en dosis subóptimas pueden no cumplir con las expectativas del paciente, lo que podría generar insatisfacción. Además, los pacientes pueden necesitar visitas al consultorio más frecuentes para la reinyección, lo que puede ser un inconveniente y aumentar los costos. La frecuencia del tratamiento es una dimensión que contribuye a la formación de anticuerpos para las proteínas en general, con inyecciones más frecuentes que aumentan el potencial para neutralizar la formación de anticuerpos. Igualmente importante, si se administrara un producto con más actividad biológica en dosis unitarias basadas en un producto menos potente, los pacientes podrían experimentar un perfil de seguridad inaceptable ²².

Intercambiabilidad de las toxinas en migraña crónica

OnabolutinumtoxinA (OnaBoNTA) es la preparación que se ha utilizado en los estudios pivotales de migraña crónica y es la única preparación de BoNTA que ha sido aprobada para el tratamiento de esta condición por los organismos reguladores ³⁷,³⁸.

Existen estudios con otras toxinas que no han demostrado eficacia en el control de la migraña crónica. Hay un estudio aleatorizado doble ciego de 12 semanas de AboBoNTA (120 o 240 unidades) en seis centros en Tailandia, para evaluar la eficacia, la seguridad y la dosis óptima para la profilaxis de la migraña. Se incluyeron 127 pacientes. Los resultados no fueron concluyentes y los pacientes de Abo-BoNTA informaron una mejora en la intensidad de la cefalea, pero ningún cambio en la frecuencia general de la migraña comparada con placebo ³⁹.

En la actualidad, onabotulinumtoxinA es la única toxina botulínica recomendada para los pacientes con migraña crónica por la Academia Americana de Neurología, y es la única que tiene los estudios que respaldan su uso después de varios años de aprobación por los organismos reguladores ^40-43.

Inmunogenicidad con el uso de toxina botulínica

Es importante conocer algunos conceptos, y con base en estos, como también en la práctica clínica, tener una guía de uso adecuado de toxina botulínica. El primer concepto es el de primary non response (PNR), o respondedor no primario, que se refiere al paciente que no presenta ningún tipo de respuesta clínica desde la primera aplicación ni después de las posteriores. Los no respondedores primarios son casos raros clínicamente, y por ello es importante revisar otras explicaciones que se mencionan más adelante.

Algunos estudios han considerado como PNR aquellos pacientes con respuesta inferior al 25 % desde la primera aplicación.

Secondary non response (SNR), o no respondedor secundario, es cuando el paciente se beneficia al menos de una inyección, pero pierde ese beneficio en los ciclos posteriores. La pérdida de la respuesta puede ser parcial o completa. Existen muchas razones para que esto ocurra, una de las cuales es el desarrollo de anticuerpos neutralizantes o NAbs ⁴⁴.

En general, las inyecciones de toxina botulínica introducen una proteína extraña, capaz de actuar como antígeno, por lo cual la formación de anticuerpos ha sido una preocupación constante desde la introducción de esta terapia en la década de 1980. Las inyecciones repetidas de toxina botulínica tipo A conllevan el riesgo de inducción de NAbs. La incidencia de NAbs durante el tratamiento continuo de distonía o espasticidad con BoNT oscila entre 0,5 y 1,5 % por año. Esto indica que hasta un 15 % de los pacientes pueden desarrollar NAbs después de 10 años de tratamiento, pero su presencia no garantiza que esta sea la causa de la falla terapéutica. Es importante la evaluación de otras causas, antes de clasificar a un paciente como no respondedor, ya sea primario o secundario.

Además de la presencia de anticuerpos, se deben considerar cambios en el patrón de la enfermedad, dosis insuficientes de medicamento, esquema de aplicación inapropiado, mala técnica de aplicación, o incluso mala conservación de la toxina ^45-48.

En algunos pacientes, la progresión natural de su enfermedad puede explicar la pérdida de beneficio de la terapia con BoNT, lo que se ha confirmado en múltiples series de pacientes con SNR, que muestran que solo una parte de estos pacientes tienen NAbs. En los pacientes con SNR debido a NAb, el 81 % comienza con una pérdida parcial del efecto antes de progresar a una pérdida total, en un promedio de 2,5 inyecciones ⁴⁹.

En un metaanálisis de 8525 pacientes informado en 61 estudios, la prevalencia de NAbs fue del 3,5 % entre los pacientes con respuesta clínica y del 53,5 % en pacientes con SNR, pero la mitad de los pacientes con SNR no tenían NAbs ⁵⁰.

Todos los serotipos de BoNT pueden inducir tanto anticuerpos neutralizantes como no neutralizantes, lo que puede disminuir la eficacia del tratamiento. Los anticuerpos no se miden de forma rutinaria en la práctica clínica, pero las muestras de sangre se pueden analizar si existe una preocupación por la inmunidad adquirida.

Los factores relacionados con el tratamiento y el paciente para la existencia de NAbs son:

Sin embargo, la relación precisa entre los anticuerpos neutralizantes y la resistencia a la neurotoxina no está clara, ya que un título positivo no indica directamente falta de respuesta o fracaso del tratamiento. Se necesita más investigación para determinar la asociación de la formación de anticuerpos con la respuesta clínica ^9,51.

Si definitivamente se sospecha que el paciente es un SNR por causa de NAbs, existen pruebas in vivo e in vitro para realizar la medición de NAbs; las más utilizadas por seguridad y ética son las pruebas in vitro como las técnicas de Elisa. En un artículo de Srinoulprasert y Wanitphakdeedecha ⁵², publicado en el 2019, se propone un algoritmo de manejo con el objetivo de evitar la reexposición a BoNT/A en los pacientes y disminuir los efectos adversos.

Los autores en mención ⁵² utilizan dos técnicas, una de inhibición de Elisa para detectar anticuerpos contra todos los sitios activos de BoNT/A. Si el resultado de la inhibición es positivo, significa que hay niveles significativos de sitios antiactivos de BoNT/A en el suero del paciente, por lo que se sugiere que este último se someta a una prueba Elisa de inhibición en los próximos 6 meses. Si el resultado es negativo, cualquier formulación de BoNT/A (como BoNT/A complejada con proteínas accesorias) podría ser aplicada y evaluar respuesta clínica.

Si no hay respuesta clínica se recomienda la realización de Elisa de absorción, que detecta anticuerpos contra proteínas accesorias o complejantes. Si el resultado es positivo, significa que existe una presencia significativa de anticuerpos contra la BoNT/A completa; en este caso escoger su formulación es un desafío. Si el resultado es negativo, quiere decir que la mayoría de los anticuerpos en el suero del paciente son anticuerpos contra proteínas accesorias o complejantes, por lo que se recomienda la administración con la formulación pura de BoNT/A (BoNT/A sin proteínas accesorias) y evaluar la respuesta.

Algunos estudios han demostrado que alcanzar un estado negativo o indetectable de NAbs en el paciente previamente diagnosticado podría tardar hasta 5 o 6 años ⁵².

En Colombia, infortunadamente, no contamos con este tipo de pruebas. Es necesario tener en cuenta que aun cuando la probabilidad de formación de NAbs es baja se puede presentar y se debe sospechar.