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Introducción
La criptococosis es una micosis sistémica, causada por el complejo de especies patógenas del género Cryptococcus sp, principalmente C. neoformans y en menor proporción C. gattii1,2. Esta micosis ha pasado de ser un patógeno infrecuente para el ser humano a ser un patógeno oportunista de distribución universal, debido al aumento de la población inmunodeficiente 3, y ha llegado a ser la principal causa de meningitis en el adulto 4. En el contexto latinoamericano, Colombia cuenta con una de las incidencias más altas descritas, entre 1000 y 2500 casos/año y una mortalidad entre 30 y 60 % 4,5, siendo los departamentos de Norte de Santander y Bogotá los que presentan una mayor prevalencia de la enfermedad 6,7.
La mortalidad de esta micosis varía entre 30 y 50 %, dependiendo de la región de presentación al igual que de sus factores pronósticos 8. Dado que en Colombia la notificación de la criptococosis meníngea no es obligatoria, se conoce poco sobre los factores que condicionan un pronóstico desfavorable. Por lo anterior, se decidió caracterizar la presentación clínica, los antecedentes médicos, de laboratorio y la prevalencia de estos factores en los pacientes con diagnóstico de criptococosis meníngea que fallecieron al final de la hospitalización entre diciembre del 2016 y diciembre del 2021 en la Unidad de Servicios de Salud Occidente de Kennedy (Bogotá, Colombia).
Materiales y métodos
Se realizó un estudio observacional descriptivo, de corte transversal, a partir de la revisión de historias clínicas tanto físicas como digitales de pacientes hospitalizados en la Unidad de Servicios de Salud Occidente de Kennedy con diagnóstico de criptococosis meníngea, entre diciembre del 2016 y diciembre del 2021. El diagnóstico se definió por la positividad de tinta china o cultivo específico para el hongo en líquido cefalorraquídeo o la presencia de antígeno capsular sérico positivo asociado con síntomas neurológicos. En una base de datos se registraron las siguientes variables: edad, sexo, síntomas presentados al momento del ingreso, duración de los síntomas, inmunosupresión y presión de apertura del LCR; se consideró hipertensión intracraneal cuando la presión de apertura fue mayor de 25 cmH2O. Se describieron también las características del citoquímico, y se definió pleocitosis como la presencia de más de 5 cel/µl en LCR, hiperproteinorraquia como proteínas en LCR > 50 mg/dl e hipoglucorraquia como glucosa en LCR < 50 mg/dl. Se documentaron además pruebas adicionales del LCR como: cultivo, tinta china, VDRL (por sus siglas en inglés: Venereal Disease Research Laboratory), antígeno capsular en suero, esquema de tratamiento utilizado y desenlace clínico al final de la hospitalización.
Los pacientes con VIH fueron diagnosticados mediante prueba de ELISA y prueba confirmatoria de Western blot; se registró información sobre carga viral, conteo de células T CD4+ y TARV. Se realizó estadística descriptiva de las variables incluidas, las cuantitativas se presentan en forma de medidas de tendencia central y dispersión (según su distribución) y las cualitativas en forma de frecuencias absolutas y relativas. Se llevó a cabo un análisis de los factores prevalentes en el grupo de pacientes que fallecieron al final de la hospitalización, para lo cual se usó la prueba de Chi-cuadrado. Todos los cálculos se realizaron con SPSS 22.
El protocolo se presentó en el comité de ética en investigación de la Subred Integrada de Servicios de Salud Sur Occidente E.S.E y fue aprobado para su realización según se registra en el Acta 04 del 2022.
Resultados
Se obtuvieron datos de 54 historias clínicas de pacientes con diagnóstico de criptococosis meníngea. Dentro de las características sociodemográficas se encontró una mediana de edad de 38 años, con un 85,2 % de pacientes de sexo masculino. En las variables clínicas, el promedio de duración de los síntomas hasta el momento de la consulta fue de 30 días. El principal síntoma manifestado en dicha oportunidad fue cefalea, en 40 pacientes (74,1 %), seguido de alteración de la conciencia con 7 casos (13 %). Al ser la criptococosis meníngea una infección oportunista, se exploraron variables relacionadas con algún tipo de disfunción inmunitaria, y se encontró una prevalencia del 83,3 % de infección por VIH en estos pacientes, en los cuales la coinfección más frecuente fue la sospecha de meningitis tuberculosa (que se definió como aquel paciente con síntomas respiratorios, baciloscopia en esputo positiva y no mejoría clínica con el uso de anfotericina B y fluconazol). Con respecto a los pacientes que no cursaron con infección por VIH, la principal causa de disfunción inmunitaria se atribuyó al uso de inmunosupresores/ inmunomoduladores; esteroides en dos casos y ritu-ximab en uno (tabla 1).
Tabla 1 Características demográficas y clínicas de pacientes con diagnóstico de criptococosis meníngea (n = 54)
Med: med¡ana, RIQ: rango ¡ntercuartíl¡co, X: med¡a, DE: desv¡ac¡ón estándar, TB: tuberculos¡s, VIH: v¡rus de ¡nmunodefic¡enc¡a humana.
Fuente: elaborac¡ón prop¡a.
En cuanto al manejo terapéutico, 53 de 54 casos recibieron tratamiento farmacológico, el principal esquema utilizado en el 57,4 % de los pacientes fue anfotericina B desoxicolato + fluconazol. Solo en un caso, el paciente falleció antes de poder iniciar el manejo terapéutico.
Al analizar las características clínicas y paraclínicas de los pacientes con infección por VIH, la mediana de edad del diagnóstico fue de 35 años (rango inter-cuartílico 17-53), cerca del 15 % de estos pacientes se encontraban en terapia antirretroviral al momento de la valoración y, adicionalmente, casi el 50 % de estos pacientes tenían un conteo de CD4+ por debajo de 50 células/mm3, y ningún paciente contó con una carga viral considerada como indetectable (< 50 copias/ml) (tabla 2).
Tabla 2 Características demográficas y paraclínicas de pacientes con VIH y de criptococosis meníngea (n = 45)
Med: med¡ana, RIQ: rango ¡ntercuartíl¡co, VIH: v¡rus de ¡nmunodefic¡enc¡a humana.
Fuente: elaborac¡ón prop¡a.
En el análisis del líquido cefalorraquídeo, la mediana de presión de apertura fue de 35 cmH20 (rango intercuartílico 17-53); más del 50 % de los pacientes presentaron hipertensión intracraneal. En las características del citoquímico de LCR, se documentó pleocitosis en 34 casos (63 %), con un predominio linfocitario en el 61,8 %; adicionalmente, hubo hiper-proteinorraquia e hipoglucorraquia en más del 80 % de estos pacientes.
Con respecto a otras pruebas realizadas en LCR, el 52 % de los cultivos para hongos realizados fueron positivos. De estos, el tipo de especie aislada más frecuente fue el C. neoformans var. neoformans (31,5 %), seguido de C. neoformans var. grubii (18,5 %). En la tabla 3 se describen otros tipos de pruebas realizadas en LCR.
Tabla 3 Características del citoquímico de LCR en pacientes con diagnóstico de criptococosis meníngea (n = 54)
| Parámetros del LCR | n | % |
|---|---|---|
| Pres¡ón de apertura (cmH20) (MED;RIQ) | 35 | (17-53) |
| H¡pertens¡ón ¡ntracraneal (PA >25 cmH20) | 28 | 51,8 % |
| Leucoc¡tos en LCR (X;DE) | 67,0 | 476,6 |
| Pleoc¡tos¡s (>5 cel/ul) | 34 | 63,0 |
| T¡po de pleoc¡tos¡s | ||
| L¡nfocít¡ca | 21 | 61,8 |
| Neutrofíl¡ca | 7 | 20,6 |
| Ind¡ferenc¡ado | 6 | 17,6 |
| Proteínas en LCR, mg/dl (MED;RIQ) | 99 | (9-190) |
| Presentía de h¡perprote¡norraqu¡a (> 50 mg/dl) | 45 | 83,3 |
| Glucosa en LCR, mg/dl (X;DE), | 31,6 | 18,5 |
| H¡poglucorraqu¡a (< 50 mg/dl) | 45 | 83,3 |
| VDRL en LCR | ||
| React¡vo | 2 | 3,7 |
| No react¡vo | 52 | 96,3 |
| T¡nta ch¡na | ||
| Pos¡t¡va | 39 | 72,2 |
| Negat¡va | 15 | 27,8 |
| Cult¡vo para hongos | ||
| Pos¡t¡vo | 28 | 51,9 |
| Negat¡vo | 17 | 31,5 |
| S¡n datos | 9 | 16,6 |
| Patógeno a¡slado | ||
| C. gatt¡¡ | 1 | 1,9 |
| C. neoformans var. grub¡¡ | 10 | 18,5 |
| C. neoformans var. neoformans | 17 | 31,5 |
| No apl¡ca | 17 | 31,5 |
| S¡n dato | 9 | 16,6 |
| Antígeno capsular (látex) | ||
| Negat¡vo | 26 | 48,1 |
| Pos¡t¡vo | 15 | 27,8 |
| S¡n datos | 13 | 24,1 |
Med: med¡ana, RIQ: rango ¡ntercuartíl¡co, PA: pres¡ón de apertura, LCR: líqu¡do cefalorraquídeo, VDRL: por sus s¡glas en ¡nglés, Venereal D¡sease Research Laboratory.
Fuente: elaborac¡ón prop¡a.
Se llevó a cabo un análisis enfocado en las características del LCR de pacientes con infección por VIH (tabla 4), donde más del 50 % presentó hipertensión intracraneal, con un promedio de leucocitos en LCR de 62,9 cel/µl. El tipo de pleocitosis más frecuente fue la linfocitaria (70,4 %), con una mediana de proteínas en LCR de 78,5 mg/dl y de glucosa en LCR de 32,9 mg/dl, considerando que más del 80 % de estos pacientes cumplió con los criterios de hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia en el LCR. Con relación a otras pruebas aplicadas, más del 50 % presentó tinta china y cultivos positivos; en este último caso, el patógeno aislado con mayor frecuencia fue C. neoformans var. Neoformans (31,1 %).
Tabla 4 Características del citoquímico de LCR en pacientes VIH y criptococosis meníngea (n = 45)
| Parámetros del LCR | n | % |
|---|---|---|
| H¡pertens¡ón ¡ntracraneal (PA >25 cmH20) | 25 | 55,6 |
| Leucoc¡tos en LCR (X;DE) | 62,9 | 517,9 |
| Pleoc¡tos¡s | 27 | 60,0 |
| T¡po de pleoc¡tos¡s | ||
| L¡nfocít¡ca | 19 | 70,4 |
| Neutrofíl¡ca | 4 | 14,8 |
| Ind¡ferenc¡ado | 4 | 14,8 |
| Proteínas en LCR (MED;RIQ) | 78,5 | (5,5-151,5) |
| Presenc¡a de h¡perprote¡norraqu¡a (X;DE) | 36 | 80,2 |
| Glucosa en LCR (X;DE) | 32,9 | 18,1 |
| H¡poglucorraqu¡a (X;DE) | 37 | 82,2 |
| VDRL en LCR | ||
| React¡vo | 2 | 4,4 |
| No react¡vo | 43 | 95,6 |
| Levaduras/m¡cel¡os en LCR | ||
| Presentes | 25 | 55,6 |
| Ausentes | 20 | 44,4 |
| T¡nta ch¡na | ||
| Pos¡t¡va | 33 | 73,3 |
| Negat¡va | 12 | 26,7 |
| Cult¡vo para hongos | ||
| Pos¡t¡vo | 23 | 51,1 |
| Negat¡vo | 14 | 31,1 |
| S¡n datos | 8 | 17,8 |
| Patógeno a¡slado | ||
| C. gatt¡¡ | - | -- |
| C. neoformans var. grub¡¡ | 9 | 20,0 |
| C. neoformans var. neoformans | 14 | 31,1 |
| No apl¡ca | 14 | 31,1 |
| S¡n dato | 8 | 17,8 |
| Antígeno capsular (látex) | ||
| Negat¡vo | 21 | 46,6 |
| Pos¡t¡vo | 12 | 26,7 |
| S¡n datos | 12 | 26,7 |
X: med¡a, DE: desv¡ac¡ón estándar, Med: med¡ana, RIQ: rango ¡ntercuartíl¡co, PA: pres¡ón de apertura, LCR: líqu¡do cefalorraquídeo, VDRL: por sus s¡glas en ¡nglés, Venereal D¡sease Research Laboratory.
Fuente: elaborac¡ón prop¡a.
Finalmente, se compararon las diferentes características clínicas y paraclínicas entre los pacientes que fallecieron o que continuaban vivos al final de la hospitalización, y se encontró que las variables más prevalentes en el grupo de pacientes qué fallecieron durante la estancia hospitalaria fueron: presencia de pleocitosis en LCR (p = 0,025; OR 0,25; IC 0,070,86), presencia de cultivo para hongos positivo (p = 0,02; OR 0,25; IC 0,07-0,87) y presencia de C. neoformans, var neoformans como patógeno aislado (p = 0,03;OR = 0,19; IC 0,03-0,98).
Discusión
La criptococosis meníngea es una infección micótica oportunista en pacientes con diferentes tipos de inmunosupresión adicionales a la causada por la infección por VIH, debido a la creciente aplicación de terapias inmunomoduladoras. Desde un enfoque epidemiológico, esta enfermedad presenta cerca de 220.000 casos anuales y aproximadamente 181.000 muertes a nivel mundial 1, lo que no es ajeno al contexto continental ya que Latinoamérica se ubica como la tercera región más afectada en el mundo por esta micosis con cerca de 5300 casos anuales. En el contexto nacional, Colombia se encuentra dentro de los primeros 2 países con mayor incidencia (10002500 casos/año) y mortalidad más alta (30-60 %) 4. Según el Grupo Colombiano para el Estudio de la Criptococosis, para Bogotá se calculó una incidencia anual de 3,2 casos por millón de habitantes, la segunda más alta después de los departamentos de Santander y Norte de Santander 9, cifras similares a enfermedades de interés en salud pública como la malaria y la tuberculosis, enfermedades qué son de notificación obligatoria a diferencia de la criptococosis 8.
Entre las características demográficas, en regiones como Sudáfrica la edad promedio de pacientes infectados con criptococosis meníngea e infección por VIH fue de 34 años 10, y en pacientes inmuno-competentes de 38 años en un estudio chino 11. En esta serie, de manera similar a lo documentado en otros países, la mediana de edad fue de 38 años para la totalidad de los pacientes y de 35 años en infectados por VIH. Con respecto a la variable sexo, en países como Senegal el 53,8 % de los casos correspondieron a hombres, a diferencia de Colombia, donde se ha reportado casi un 77 % de casos en el sexo masculino 6,12, porcentaje similar al hallado en esta serie, donde se documentó un 85,2 % de los casos en hombres; este hecho refleja el comportamiento demográfico del VIH en el país, con un 80,7 % de los casos para el 2020 registrados en hombres, principalmente en grupos etarios comprendidos entre la tercera y la cuarta década de la vida 13.
De los 54 pacientes con criptococosis meníngea, casi un 84 % tuvieron infección por VIH, un porcentaje superior a lo reportado en la literatura global (60 %) y en otros municipios del país, como Cúcuta (Norte de Santander), con un 70 % 1,6,14. Lo anterior podría estar relacionado con el bajo porcentaje de pacientes con terapia antirretroviral: 14,8 % vs. 40 % de lo reportado en la literatura 4; un bajo conteo de CD4+ (< 50 cel/mm3) (42,2 %) y una carga viral elevada (64,5 % de los pacientes). Hubo una baja proporción de coinfecciones, siendo la sospecha de meningitis tuberculosa la principal causa (16,7 %). En pacientes con otro tipo de inmunosupresión diferente al VIH, fue más frecuente el uso de inmunosupresores/inmunomoduladores de forma crónica (esteroides o rituximab) (5,7 %) y en segundo lugar el antecedente de neoplasia (3,7 %), causas que también han sido descritas en la literatura como factores predisponentes a la infección 11. Con respecto al tipo y al tiempo de evolución de los síntomas (días transcurridos hasta el momento de la consulta), la cefalea fue el motivo de consulta principal en el 74 % de los pacientes, con un tiempo de síntomas promedio de 30 días, hallazgos que no difieren con el curso clínico de infección subaguda-crónica reportada en la literatura 1,6,15.
En las variables que evalúan los parámetros del ci-toquímico del LCR, se encontró hipertensión intracraneal en el 51,8 % de los casos, pleocitosis en el 63 %, predominio celular de tipo linfocitario en el 61,8 %, hipoglucorraquia en el 83 % e hiperproteinorraquia en el 83 %; estos porcentajes fueron similares en aquellos pacientes con infección por VIH y a lo documentado en otros estudios nacionales 16. En otros paraclínicos evaluados, se encontraron tinta china positiva (72,2 %) y cultivo para hongos positivo (51,9 %); en estos cultivos el tipo de criptococo aislado más frecuentemente fue el C. neoformans var neoformans (31,5 %), a diferencia de lo encontrado en Cúcuta (Norte de Santander), donde se aisló más frecuentemente el C. neoformans var grubii16. El C. neoformans var gatti solo fue aislado en un paciente inmunocompetente (1,9 %). Adicionalmente, el látex sérico fue positivo en el 27,8 %. Al comparar estos parámetros en pacientes con infección por VIH, se observaron porcentajes más altos de pleoci-tosis linfocitaria en líquido cefalorraquídeo, porcentajes más altos de látex sérico y valores más bajos de proteínas, lo que podría estar relacionado con la mayor carga micótica y el deterioro marcado de la respuesta inmune de los pacientes 11,17.
El esquema de tratamiento más usado fue el de an-fotericina B + fluconazol (72,2 %), tanto en el total de los pacientes registrados como en el grupo de VIH. Este esquema de tratamiento es uno de los más usados en la literatura 11 y probablemente esté relacionado con la poca disponibilidad de flucitosina en la mayoría de las instituciones. En cuanto al desenlace clínico al final de la hospitalización, la mortalidad fue de casi 32 %, un porcentaje similar tanto en el grupo de pacientes con infección por VIH (n = 14; 31,1 %) como en el grupo de pacientes sin dicha infección (n = 3; 33,3 %); esta letalidad fue similar a la reportada en países con ingresos medio-altos (3060 %) 8.
Con respecto al análisis comparativo, se exploró la presencia de variables más prevalentes en el grupo de pacientes fallecidos al final de la estancia hospitalaria, y se encontró una menor mortalidad en pacientes con una mayor celularidad en LCR (OR 0,25; p = 0,025), hallazgo que podría estar relacionado con una mayor respuesta inmune del huésped. También hubo una asociación con respecto a la presencia de un cultivo positivo en LCR (OR 0,25; p = 0,02) o el aislamiento del C. neoformans, var neoformans (OR 0,19; p = 0,03), que podría estar asociado a una mayor carga fúngica. En la literatura científica existente se han reportado diversos factores pronósticos de la enfermedad, tales como: baja celularidad, hi-poglucorraquia, tinta china positiva en líquido cefalorraquídeo, látex para criptococo mayor a 1:1024, compromiso del estado de conciencia, cultivos positivos en sitios diferentes al sistema nervioso e hipertensión intracraneal 18. Sin embargo, estos factores pueden variar dependiendo de las características específicas de la población estudiada; por ejemplo, en Taiwán los factores asociados con mayor letalidad fueron criptococosis diseminada, alteración de la conciencia, presión de apertura de LCR > 20 cmH20, niveles de glucorraquia < 40 mg/dl, leucocitos en LCR < 20 cel/ul, títulos elevados de látex sérico y tinta china en LCR positiva 17. En Sudá-frica, en pacientes con diagnóstico de criptococosis meníngea e infección por VIH, se encontraron como factores de mal pronóstico: alteración del estado de conciencia, edad avanzada, bajo peso, carga fúngica basal elevada, bajo recuento de CD4+ y anemia 15. Por el contrario, en un estudio francés con 230 pacientes, el pronóstico se asoció con la alteración de la conciencia al ingreso, comorbilidad con neoplasia hematológica y presencia de neuroimagen anormal 10. En el municipio de Cúcuta los factores asociados con letalidad fueron tener infección por VIH, alteración del estado de conciencia, convulsiones, ausencia de terapia antirretroviral y un conteo de leucocitos (LCR) < 20 células/ml 16 (figura 1).
Fuente: elaboración propia.
Figura 1 Factores pronósticos en criptococosis meníngea, según la región geográfica
Limitaciones y fortalezas
Se trató de un estudio descriptivo llevado a cabo en un hospital de referencia para patologías neurológicas, en una población con condiciones de vulnerabilidad, que puede reflejar el comportamiento real de los pacientes inmunocomprometidos en otros territorios del país. Sin embargo, al ser un estudio de corte transversal, basado en los datos recolectados de historias clínicas (algunas manuales), pudo haber un sesgo de información (no esencial para el diagnóstico de criptococosis meníngea) para evaluar en las variables definidas en la metodología. No pudo establecerse cuáles de las condiciones de inmuno-supresión diferentes a la infección por VIH estaban asociadas a disfunción de la inmunidad celular y por ende a predisposición a desarrollar criptococosis meníngea. Sin embargo, no se documentó otro tipo de alteración en la inmunidad que explicara la predisposición a la infección en estos pacientes. Con respecto al análisis comparativo, se exploró la presencia de variables más prevalentes en el grupo de pacientes fallecidos al final de la estancia hospitalaria, análisis que incluyó tanto pacientes con infección por VIH como pacientes sin infección por VIH, dado el bajo número de pacientes registrados en este subgrupo, lo qué limitó establecer posibles diferencias entre los grupos.
Conclusiones
Este estudio mostró que la criptococosis meníngea es más frecuente en individuos jóvenes, de sexo masculino, con infección por VIH, sin TARV, con una morbilidad elevada a pesar del manejo farmacológico. Por lo anterior, esta patología debe sospecharse en todo paciente con factores de riesgo para inmunosupresión y cefalea de curso subagudo-crónico, para lo cual debe evaluarse la posibilidad de un inicio temprano del tratamiento antimicótico, apoyado en pruebas complementarias de LCR como el cultivo y el aislamiento del patógeno específico. Un posible marcador de respuesta de inmunidad celular asociado con un mejor desenlace podría ser la presencia de pleocitosis en LCR.
