Introducción
Las mioclonías son típicamente definidas como sacudidas musculares paroxísticas de corta duración (100 mseg) 1. Se pueden clasificar en mioclonías positivas y negativas, siendo más frecuentes las positivas en el ámbito intra y extrahospitalario. Se ha estimado una incidencia de 1,3 casos por 100.000 personas/año en entornos hospitalarios, y una pre-valencia de 8,6 casos por 100.000 personas en población general 2. Las mioclonías pueden manifestarse en las extremidades, el tronco o la cara y son capaces de mover una articulación en el caso de las positivas, o causar pérdida abrupta de tono muscular como en las negativas 3. Presentamos el caso de un hombre de 33 años con ERC estadio 5 dialítica, que presentó mioclonías positivas y negativas, de origen multifactorial.
Presentación del caso
Paciente masculino de 35 años con historia de diabetes mellitus tipo 1 desde los 12 años, retinopatía diabética y ERC por diabetes con requerimiento de hemodiálisis. Acudió a urgencias por cuadro clínico de dos días de evolución caracterizado por picos febriles de 39° C, asociado a edema, rubor y calor en sitio de inserción de catéter de diálisis tunelizado insertado en vena yugular interna derecha. No había recibido terapia dialítica en los cinco días previos a su ingreso. Sus signos vitales se listan a continuación: presión arterial: 158/80 mmHg, pulso 108 por minuto, frecuencia respiratoria: 21 por minuto, temperatura: 37,4° C, peso: 65 kg, talla: 1,76 m, índice de masa corporal: 20,8 kg/m2.
Los laboratorios realizados mostraban un nitrógeno ureico de 87 mg/dl, una creatinina de 9 mg/dl, el hemograma sin leucocitosis pero con neutrofilia y anemia grave, así como una proteína C reactiva marcadamente elevada. El ionograma y las pruebas hepáticas eran normales.
Ante la sospecha de bacteriemia asociada a catéter se tomaron cultivos y se inició manejo antibiótico empírico con vancomicina y cefepime, se realizó hemodiálisis y se retiró el catéter tunelizado. Dada la presencia de dolor de características nocicepti-vas y neuropático se añadió manejo analgésico con tramadol y gabapentina. En los cultivos se obtuvo crecimiento de Staphylococcus aureus con patrón fenotípico de resistencia a la meticilina, por lo que se continuó el tratamiento con vancomicina. En los días subsiguientes, el proceso infeccioso mejoró, no se había realizado hemodiálisis y los azoados habían ascendido, pero no se encontraban criterios de urgencia dialítica. Al quinto día de estancia hospitalaria inició con cuadro de contracciones musculares asincrónicas en las 4 extremidades y pérdida súbita del tono muscular en manos, lo cual generó caídas de los objetos, así como sacudidas musculares frecuentes durante el sueño.
A la evaluación física se observaron mioclonías tanto positivas como negativas e hiperreflexia generalizada, el resto del examen neurológico fue normal. Se identificaron factores promioclónicos como medicamentos que el paciente estaba recibiendo; ante la sospecha de mioclonías de origen cortical o espinal se solicitó resonancia magnética contrastada cerebral y de columna cervical. La resonancia de cerebro mostró un evento isquémico subagudo en núcleo caudado izquierdo, y se muestra en la figura 1. Adicionalmente, un estudio electroencefalográfico descartó actividad epileptiforme.
Nota: Secuenc¡a de cortes ax¡ales: A. T2; B. FLAIR; C. ¡soB1000; D. Imagen ponderada en d¡fus¡ón (DWI), compatibles con evento ¡squém¡co subagudo en terr¡tor¡o de núcleo caudado ¡zqu¡erdo.
Fuente: los autores.
Se decidió entonces iniciar levetiracetam a dosis de 500 mg cada 8 horas y refuerzo postdiálisis, con escalonamiento hasta 2.000 mg al día y refuerzo de 1.000 mg en días de diálisis. Se reevaluaron las indicaciones de los fármacos promioclónicos identificados en conjunto con el grupo multidisciplinario y todos fueron suspendidos o reemplazados. Con los cultivos control donde se demostró depuración de la bacteriemia por Staphylococcus aureus, se procedió a colocar nuevo catéter de diálisis y reinicio de la terapia de soporte renal. Se documentó disminución notable de mioclonías con el inicio de la diálisis. El egreso se dio en buenas condiciones.
Discusión
Los trastornos del movimiento hacen parte de las complicaciones neurológicas que se presentan en pacientes con ERC, y más aún en aquellos con pérdida total de la función excretora que dependen de terapias de soporte renal. La uremia puede producir mioclonías espontáneas o también sensibles a estímulos externos.
En los pacientes con ERC y uremia, las mioclonías son producidas por mecanismos como: 1) hiperex-citabilidad cerebral de origen cortical o subcortical, debido a la acumulación de toxinas urémicas como los compuestos de tipo guanidino, entre los que se encuentran el ácido guanidinosuccinico, la metilguanidina y la guanidina, los cuales producen inhibición de receptores GABAergicos y activación de receptores N-metil-D-aspartato en la corteza cerebral, con el potencial de generar mioclonías focales o multifocales de corta duración (< 50 milisegundos); 2) alteraciones metabólicas graves, como las producidas durante estados urémicos avanzados con desequilibrio acido-base; o 3 irritación refleja del tronco encefálico producido por las toxinas urémicas, que genera mioclonías subcorticales generalizadas, con compromiso de grupos musculares proximales y distales. Las mioclonías del tronco encefálico se caracterizan por ser breves, pero de mayor duración que las corticales y muchas veces con compromiso axial o generalizado, principalmente. La teoría actual sitúa su génesis en el núcleo gigantocelular del tronco encefálico, justo por debajo del mesencéfalo 4. Este mecanismo anteriormente descrito es una buena explicación para la aparición de mioclonías positivas.
En diversas series de casos se ha descrito la gabapentina (GBP) como un fármaco con potencial para generar mioclonías 5,6. En pacientes con ERC avanzada tratados por diversas entidades con dicha molécula; las hipótesis en torno a su mecanismo f¡siopatológico incluyen el aclaramiento disminuido de GBP que lleva a alteraciones en el sistema serotoninérgico, el cual ha sido implicado en la físiopatología de las mioclonías 7. También se reportó que los pacientes tratados con GBP exhibían mioclonías más severas y mayores grados de encefalopatía cuando se compararon con pacientes de similares características no expuestos al fármaco. Se ha planteado una respuesta dosis dependiente para la aparición de mioclonías; la dosis descrita en el trabajo de Asconape et al. 8, fue de 32 mg/kg; mucho mayor a la que recibía este paciente. Algunos otros autores han sugerido que la aparición de las mioclonías está más ligada a los niveles séricos de GBP que a la dosis total diaria suministrada al paciente 9; en nuestro caso, no disponíamos de la medición de niveles de GBP. Se han descrito estados epilépticos mioclónicos en pacientes sin historia de epilepsia, y dentro de la etiología se ha documentado también a la GBP y la uremia 10. En la tabla 1 se resumen algunos grupos farmacológicos asociados con la aparición de mioclonías, sus mecanismos promioclónicos y algunas características distintivas de cada uno.
Categoría de fármacos | Posibles mecanismos | Características de las mioclonías |
---|---|---|
Op¡áceos | Act¡vac¡ón de glutamato en vías NMDA* Antagon¡smo GABA** en médula | Focales general¡zadas y mult¡focales |
Ant¡depres¡vos 1. ISRS*** 2. Tr¡cícl¡cos 3. L¡t¡o |
Aumento de la act¡v¡dad y l¡berac¡ón pres¡nápt¡ca de seroton¡na |
1. Mult¡focales 2. Focales (pr¡nc¡palmente mand¡bulares), mult¡focales y general¡zadas 3. Mult¡focales y general¡zadas |
Ant¡ps¡cót¡cos | Vías seroton¡nérg¡cas, dopam¡nérg¡cas y GABA-erg¡cas | Mult¡focales con comprom¡so en cara, tronco y extrem¡dades |
Ant¡b¡ót¡cos 1. Betalactám¡cos 2. Qu¡nolonas 3. Sulfonam¡das |
1. Antagon¡zan select¡vamente los receptores GABA 2. Inh¡b¡c¡ón completa de receptores GABA 3. Alterac¡ón del metabol¡smo de la dopam¡na |
Por lo general, se acompañan de otros síntomas como alterac¡ón del estado mental, convuls¡ones, afas¡a, corea, erupc¡ón cutánea. 1. Espasmos per¡oculares sut¡les hasta m¡oclonías general¡zadas 2. General¡zada o mult¡focales 3. Mult¡focales y general¡zadas |
Agon¡stas de NMDA | Mecan¡smo no claro, probable ¡ncremento de l¡berac¡ón de dopam¡na, seroton¡na y/o glutamato | M¡oclonías mand¡bulares y general¡zadas |
Nota: *NMDA (N-met¡l-D-aspartato); **GABA (ác¡do gamma am¡nobutír¡co); ***ISRS (¡nh¡b¡dores select¡vos de la recaptac¡ón de seroton¡na).
Fuente: tomado y adaptado de Janssen et al. 20.
Por otro lado, la aparición de mioclonías negativas (asterixis) en este paciente recuerda que la encefalopatía hepática no es la única condición donde podemos encontrarlo. En el trabajo de Gian Pal et al., los autores analizaron las historias clínicas de 1.109 pacientes hospitalizados en clínica neurológica, y encontraron 97 casos de asterixis, con una prevalencia del 8,75 %; la mayoría presentaban compromiso bilateral (81,4 %); y los fármacos eran su principal etiología, siendo la fenitoína el más común, seguido de las benzodiacepinas. También evaluaron 614 pacientes de consulta ambulatoria, con 6 casos de asterixis (1 %), la mitad de ellos atribuidos a fármacos. A pesar de que no se describe el porcentaje exacto, varios casos fueron atribuidos a disfunción renal, e hicieron mención que la gravedad de la asterixis era directamente proporcional a los niveles de nitrógeno ureico y creatinina 11.
En nuestro caso, se había utilizado cefepime como terapia antibiótica empírica. Este antibiótico beta-lactamico del grupo de las cefalosporinas de tercera generación, ha sido descrito ampliamente como causal de neurotoxicidad; su espectro de manifestaciones va desde encefalopatía, cambios en el estado mental, mioclonías, convulsiones, estado epiléptico no convulsivo y coma; los pacientes con disfunción renal se encuentran dentro de los más susceptibles a la toxicidad, al igual que los de edad avanzada y enfermedad neurológica previa 12. Otra causa identificada es el tramadol, con reporte de asociación y causalidad con trastornos del movimiento, siéndole atribuidas un 25 % de las mioclonías inducidas por opioides 13. En Colombia se han descrito casos de mioclonías asociadas a fármacos opioides y agonistas adrenérgicos como el salbutamol 14,15. El tratamiento farmacológico, en este caso mediante el uso y titulación de levetiracetam, se consideró necesario en el paciente, debido a que se desconocía si las mioclonías obedecían a un origen epiléptico, su frecuencia y gravedad afectaban notoriamente el estado general del paciente, y, en tercer lugar, debido a que el implante de un nuevo catéter y el reinicio de la diálisis se retrasaría hasta que se confirmara la depuración de la bacteriemia, esto por el alto riesgo de infección de un nuevo dispositivo intravascular colocado prematuramente 16. Por último, en el estudio de la etiología de las mioclonías se identificó una lesión isquémica reciente en la cabeza del núcleo caudado izquierdo.
Posteriormente a un ataque cerebrovascular isquémico (ACV) se han descrito todo tipo de trastornos del movimiento, incluidas mioclonías 17. La aparición de mioclonías positivas ha sido descrita después de eventos talámicos, mesencefálicos, en protuberancia y cerebelo; pueden ser focales o segmentarios y se pueden desarrollar inmediatamente a la lesión isquémica o hasta semanas después de ella. Las mioclonías negativas se han encontrado luego de ACV del tálamo ventrolateral, corteza frontal medial y lóbulo parietal, pero también a nivel de los ganglios de la base; su incidencia se ha descrito entre el 0,08 y el 1,2 %; los eventos isquémicos son la principal lesión focal productora de mioclonías (75-95 %), identificada en algunas series 18,19, siendo el tálamo la región más comúnmente afectada. A pesar de ello, la etiología isquémica focal en la cabeza del núcleo caudado no explica la presencia de mioclonías positivas y negativas generalizadas y estaría asociada a otro tipo de trastornos del movimiento como coreas y distonías, por lo que consideramos que la etiología más probable, en este caso, obedece a un origen mixto de componente tóxico, metabólico e infeccioso.
Conclusión
En este caso, el control de todas las noxas promioclónicas permitió el control de la sintomatología y su disminución progresiva; es necesario tener en consideración todo el espectro de alteraciones neurológicas que se pueden presentar en pacientes con disfunción renal debido a la disminución de la depuración de tóxicos y metabolitos. Se hace necesaria una estructurada y cuidadosa escogencia de los medicamentos que se van a utilizar, siempre teniendo en cuenta su potencial de agravar condiciones desencadenadas por la uremia, como las mioclonías.