Interacción de los factores asociados a enfermedad úlcero péptica

Interaction of factors associated to an ulcer-pelvic disease

Mónica Bejarano Castro MD, MSc. (1), Fabián Méndez Paz MD, PhD. (2)

(1) Cirujana General - Clínica Rafael Uribe Uribe, Cali, Colombia.

(2) Escuela de Salud Pública - Universidad del Valle. Cali, Colombia.

Fecha recibido: 31-01-06 / Fecha aceptado: 01-03-06

RESUMEN

La literatura describe que la úlcera péptica ocurre asociada con la presencia de Helicobacter pylori y el consumo de AINES, sin embargo, muchos aspectos de la etiopatogénesis de la enfermedad úlcero péptica aún se desconocen.

Se realizó un estudio de casos y controles, incluyendo 1157 individuos que consultaron por sintomatología digestiva a la Clínica Rafael Uribe Uribe en Cali (Colombia). Se identificaron como casos los individuos con úlcera péptica (n=161) y como controles aquellos con dispepsia no ulcerosa (n=996).

Se encontraron asociados a ulcera péptica infección por H. pylori (OR:3,28) y consumo de AINES (OR:1,75), además de edad (mayores de 70 años OR:1,95), sexo masculino (OR:2,99), antecedente de úlcera (OR:4,65), hábito de fumar (OR:2,49), ingesta de bebidas alcohólicas (OR:1,74) y consumo de anticoagulantes (OR:3,88).

Se sugiere que la relación entre consumo de AINES y úlcera péptica se modifica por el sexo y la ingesta de bebidas alcohólicas.

Palabras Clave

Úlcera péptica, Dispepsia no ulcerosa, Helicobacter pylori, antiinflamatorios no esteroideos (AINES), interacción.

ABSTRACT

Previous publications described that peptic ulcer disease is associated with Helicobacter pylori infection and non-steroidal anti-inflammatory drugs intake. However, many aspects of peptic ulcer disease ethiopatogenesis are still unknown.

A hospital-based case-control study was carried out based on 1,157 individuals who consulted at a general practice clinic in Cali, Colombia, because of gastrointestinal symptoms. Cases were individuals with endoscopic diagnosis of ulcer (n=161) while controls had diagnosis of non-ulcer dyspepsia (n=996).

Factors positively associated with peptic ulcer were H. pylori infection (OR:3.28) and NSAID intake (OR:1.75), besides age (>70 years OR:1.95), male sex (OR:2.99), peptic ulcer history (OR:4.65), smoking habits (OR:2.49), alcohol consumption (OR:1.74) and anticoagulants (OR:3.88).

Our study suggests that the association between NSAID and peptic ulcer is modified by male sex and alcohol consumption.

Key Words

Peptic ulcer, Non-ulcer dispepsia, Helicobacter pylori, Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), Interaction.

INTRODUCCIÓN

En la actualidad no se conoce exactamente la interrelación entre los diferentes factores asociados con enfermedad úlcero péptica (EUP), que llevan a un aumento en su incidencia y en el riesgo de complicaciones. Según el grupo de Roma, la infección por H. pylori, la hipersecreción de ácido gástrico y el consumo de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), son los principales factores involucrados en la lesión gastroduodenal (1-6). En un metanálisis, Kurata (7) sugirió que el 95% de todos los casos de úlcera hospitalizados en los Estados Unidos se atribuyen a infección por H. pylori, uso de AINES y hábito de fumar; sin embargo, en otras publicaciones se ha estimado que sólo 1% de las personas expuestas a estos factores de riesgo desarrollan la enfermedad (8-10). Aunque la infección por Helicobacter pylori y el uso de AINES son factores críticos en la patogénesis de la EUP, otros elementos patogénicos deben entrar en juego para que la úlcera se desarrolle (11).

Los objetivos del presente trabajo de investigación fueron determinar la prevalencia de infección por Helicobacter pylori y consumo de AINES en pacientes a quienes se realiza endoscopia digestiva alta en la clínica Rafael Uribe Uribe (CRUU) de Cali (Colombia) e identificar factores sociodemográficos, médicos y de hábitos, que modifican el efecto de estos dos factores de riesgo principales en enfermedad úlcero péptica.

Metodología propuesta

Se realizó un estudio analítico de tipo casos y controles (de base hospitalaria) en la Clínica Rafael Uribe Uribe (CRUU) de Cali (Colombia). Se incluyeron los pacientes mayores de 10 años, con sintomatología digestiva, que consultaron a la CRUU y se les realizó endoscopia digestiva alta entre febrero y agosto de 2003. Se definió como Caso el individuo al que se le diagnosticó enfermedad úlcero péptica (EUP) por endoscopia digestiva alta y como Control el individuo al que se le diagnosticó dispepsia no ulcerosa (DNU). Se excluyeron los individuos con cirugía abdominal previa que alterara la fisiología gastroduodenal, los que consultaron por sensación de cuerpo extraño en vía digestiva con endoscopias normales y aquellos con diagnóstico endoscópico de neoplasia en tracto digestivo alto, anomalías esofágicas o lesiones vasculares gastroduodenales.

El cálculo de la muestra se realizó según exposiciones publicadas (6, 12-18), considerando una proporción de consumo de AINES entre los casos de 20% y entre los controles de 10% y fijando por lo menos un OR de 3 para encontrar diferencias entre las proporciones. El tamaño de muestra necesario más alto fue de 147 casos, con una confianza de 95% y un poder de 80%; este tamaño de muestra incluso mediría asociación con OR de 2 para la prevalencia de H. pylori esperada o para prevalencias mayores de consumo de AINES. Para el análisis de asociación, con el fin de obtener una relación de tres controles por cada caso, se seleccionó al azar una muestra de 483 individuos con DNU.

Para la recolección de datos se diseñó un cuestionario donde se incluyeron preguntas cerradas con opciones múltiples teniendo en cuenta variables descritas como factores de riesgo para EUP, entre ellas: edad, sexo, estrato socioeconómico, síntomas, enfermedades asociadas, hábito de fumar, ingesta de bebidas alcohólicas, consumo de AINES, medicamentos “para la gastritis” (antiácidos, bloqueadores de receptores de histamina, inhibidores de bomba de protones o mucoprotectores) y anticoagulantes. Por tratarse de investigaciones con riesgo mínimo, se autorizó que el Consentimiento Informado se obtuviera sin formularse por escrito.

El interrogatorio se realizó antes de practicar la endoscopia digestiva alta para evitar sesgos. Se utilizó un equipo de fibra óptica Olympus Excera CV 145, con una fuente de luz halógena Olympus Excera CLE 145 y un monitor Olympus OEV 143 Trinitron. Para estandarizar los diagnósticos endoscópicos se aplicó la Clasificación Endoscópica de Gastritis y de Duodenitis de Sydney (1991) (19) y la Nomenclatura OMED en Endoscopia Digestiva (1994) (20).

A todos los pacientes que fueron sometidos a endoscopia digestiva alta se les debía realizar biopsia de antro gástrico, a menos que los riesgos excedieran los beneficios (como en el caso de sangrado), pues ha sido considerado por varios autores como el mejor método diagnóstico para H. pylori (10, 21, 22). En el Laboratorio de Patología de la CRUU como norma, las biopsias obtenidas mediante endoscopia digestiva alta, además de la coloración usual de Hematoxilina Eosina, son tratadas con Azul de Toluidina, para permitir a los médicos patólogos otro método para el diagnóstico histopatológico del H. pylori, facilitando así la confirmación de infección por este microorganismo, sobre todo en casos en que el número de bacterias no es alto (11).

Se construyó la base de datos en el programa EPInfo 2002 (versión enero 2003) y el análisis estadístico se realizó con el programa de STATA 8.2. El grado de asociación entre las variables se evaluó mediante el cálculo de OR y su IC95%. Se ajustó para las variables edad, sexo, H. pylori, hábito de fumar, ingesta de bebidas alcohólicas y consumo de AINES. Para evaluar la interacción (o modificación del efecto) entre algunas variables se realizó análisis estratificado y adicionalmente se calculó el valor esperado de OR para interacción multiplicativa basado en los efectos independientes (OR11 esperado= OR10 * OR01) y se comparó con el OR estimado para los efectos simultáneos (21, 23). Finalmente se evaluó la significancia de esta interacción con el Test de homogenicidad de Mantel y Haenszel.

Mediante un análisis de regresión logística, se construyó un modelo que permitiera estimar la asociación con EUP (probabilidad de retiro >= 0,2) y se incluyeron los términos de interacción entre consumo de AINES y sexo. Finalmente, se construyó un segundo modelo, incluyendo la interacción entre consumo de AINES e ingesta de bebidas alcohólicas, que fue ajustado por sexo. Se hizo el diagnóstico de la regresión con una prueba de Bondad de Ajuste de Hosmer & Lemeshow.

RESULTADOS

Entre febrero y julio de 2003 se realizaron 1360 endoscopias digestivas altas en el Servicio de Endoscopia de la CRUU y se aplicó la encuesta a las personas que no tenían criterios de exclusión. Todos los individuos contactados aceptaron participar en el estudio y estuvieron dispuestos a contestar la encuesta. Finalmente, se incluyeron en el estudio 1157 individuos (85% de las endoscopias realizadas) que cumplían los criterios de inclusión. Según los hallazgos endoscópicos, en 161 (13,9%) pacientes se encontró úlcera péptica (i.e.; casos) y en 996 (86,1%) pacientes se diagnosticó dispepsia no ulcerosa (i.e.; controles). El síntoma referido con mayor frecuencia fue ardor o dolor epigástrico (77,0%), seguido por náuseas (55,2%), dolor abdominal cólico (44,7%) y vómito (27,1%).

Para determinar la presencia de H. pylori en el estómago, se realizó estudio histopatológico a 932 pacientes (80,5% de las endoscopias). Entre ellos se diagnosticó H. pylori en 674 individuos, que corresponde a una prevalencia de infección de 72,5% de las biopsias (IC95% 69,5-75,3%). Para los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), 214 pacientes informaron su consumo en el mes anterior a la endoscopia, que corresponde a una prevalencia de 19,0% (IC95% 16,7-21,4%). De ellas, 148 (69,2%) refirió consumo más de 3 veces por semana, 28 (13,1%) entre 1-2 veces por semana, 20 (9,3%) entre 1-2 veces por mes y 18 (8,4%) sin dato. Los medicamentos más frecuentemente utilizados fueron ibuprofeno (43,0%), aspirina (29,9%) y diclofenaco (22,4%).

Después de realizar una selección aleatoria entre los controles, 483 individuos fueron incluidos para el análisis de asociación. La tabla 1 resume la distribución de frecuencia de las variables evaluadas para cada uno de los grupos diagnósticos y su asociación con EUP.

Tabla 1. Factores asociados con úlcera péptica en CRUU, Cali. 2003

El presente estudio sugiere que el hallazgo histológico de H. pylori (OR crudo: 3,28; IC95% 1,66-7,07) y el consumo de AINES (OR crudo: 1,75; IC95% 1,10-2,75) incrementan el riesgo de encontrar EUP. Al estratificar el efecto de la variable H. pylori según consumo de AINES, se encontró que el OR de H. pylori para los individuos que negaban consumo de AINES fue de 3,39 (IC95% 1,53-8,51) y para los individuos que referían consumo de AINES fue de 3,85 (IC95% 0,79-36,81), con un OR crudo para H. pylori de 3,28 (IC95% 1,66-7,07) y un OR combinado de Mantel y Haenszel de 3,48 (IC95% 1,74-6,96). El valor de p para el test de homogeneidad fue de 0,88 y para el OR combinado fue de 0,0002.

En la tabla 2 se compara el OR esperado para interacción multiplicativa con el OR estimado para los efectos simultáneos. Por ejemplo, los datos muestran que cuando se compara con las mujeres que no refieren consumo de AINES, el efecto esperado para la exposición simultánea a sexo masculino y consumo de AINES (OR 5,2) es menor que el efecto observado en el estudio (OR 8,74), sugiriendo interacción entre estas dos variables. Aunque fue más frecuente el consumo de AINES entre las mujeres, en los hombres que consumían AINES aumentó la oportunidad de UP en casi nueve veces. Adicionalmente los datos en la tabla sugieren que existe interacción entre la ingesta de bebidas alcohólicas y el consumo de AINES.

Tabla 2. Evaluación de interacción entre consumo de AINES o H. pylori con otras variables para el desarrollo de úlcera péptica.

Se obtuvo un modelo de regresión múltiple que incluyó variables asociadas a UP y algunos términos de interacción (tabla 3). En todos los casos no se observaron diferencias significantes entre el modelo reducido y los modelos que incluían los términos de interacción evaluados. Se encontró asociación positiva con sexo masculino, mayores de 70 años, bajo nivel socioeconómico, antecedente de úlcera péptica, hábito de fumar, ingesta de bebidas alcohólicas, consumo de AINES y presencia de H. pylori, además de la interacción entre consumo de AINES y sexo masculino.

Tabla 3. Modelo de regresión logística para el diagnóstio de úlecra péptica, incluyendo la interacción de AINES y sexo.

Otro modelo (tabla 4) se creó incluyendo los términos de interacción entre consumo de AINES e ingesta de bebidas alcohólicas, sugiriendo un efecto sinérgico entre estas dos variables en la población estudiada. Adicionalmente se ajustó este modelo para sexo y los resultados sugieren que la interacción entre consumo de AINES e ingesta de bebidas alcohólicas se debe por lo menos en parte al efecto del sexo.

Tabla 4. Modelo de regresión logística para el dignóstico de úlecra péptica, incluyendo la interacción entre AINES y bebidas alcohólicas.

DISCUSIÓN

El presente estudio fue realizado entre la población que consulta a la sala de endoscopia de una de las clínicas más grandes en el suroccidente colombiano buscando evaluar los factores asociados al diagnóstico endoscópico de úlcera péptica y explorar la interacción entre ellos.

La endoscopia se recomienda como la primera herramienta para estudiar un paciente con dispepsia (24). Entre los individuos incluidos en el estudio se observó que 86,1% tenía diagnóstico endoscópico de DNU y 13,9% de EUP. Se asume que el grupo control de DNU es el que más se asemeja a la población general, y por eso las comparaciones con este grupo son más representativas de lo que ocurre generalmente en la consulta del clínico. Adicionalmente, si se considera que la DNU es un síndrome clínico que se encuentra en la vía causal de la úlcera, los factores que comparativamente se encuentran asociados a EUP podrían se entendidos como inductores de enfermedad o determinantes de severidad.

Se encontró una asociación positiva para desarrollar úlcera péptica con el sexo masculino. Es posible que esta asociación refleje diferencias comportamentales entre los dos géneros no adecuadamente medidas en el estudio (confusión residual) o que el mayor riesgo en los hombres sea consecuencia de diferencias biológicas reales (8).

En el estudio se describió cómo la edad es un factor asociado al diagnóstico de EUP, pues los individuos mayores de 70 años tienen el doble de oportunidad que los menores. Es posible que los pacientes adultos mayores tengan algunas características diferentes que los hacen más propensos a desarrollar ulceración de la mucosa gastroduodenal, independientemente de la presencia de H. pylori o consumo de AINES, como la menor concentración de prostaglandinas en la mucosa y la mayor frecuencia de enfermedades asociadas (5, 10, 11, 25).

Se encontró que a menor nivel socioeconómico fue mayor la oportunidad de desarrollar EUP. Esto podría ser explicado en parte por la relación con el estado de infección de H. pylori. Con el desarrollo socioeconómico, menos niños adquieren H. pylori, pues la infección por H. pylori ocurre casi universalmente en personas que viven en condiciones no sanitarias de hacinamiento (26, 27).

Con respecto al H. pylori aún hay muchos mecanis-mos fisiopatológicos que no se terminan de precisar, pero hasta ahora se ha relacionado fuertemente por lo menos con dos enfermedades: la úlcera duodenal y el cáncer gástrico (2, 4). La tasa de infección por H. pylori varía considerablemente entre los continentes (10, 28, 29); la prevalencia de H. pylori en el presente estudio (72,5%) es menor que la descrita en otras publicaciones para países en vías de desarrollados como el nuestro (3, 6, 10, 22, 28).

La prevalencia de consumo de AINES encontrada en el estudio (19,0%) es similar a la descrita en la literatura para la población general e incluso más alta para los pacientes con úlcera péptica (27%) (6, 13, 25, 28). Aunque el tiempo de consumo varía ampliamente, la mayoría son consumidores frecuentes (70% de los entrevistados refirieron que los consumen más de tres veces por semana). Este estudio sugiere que el consumo de AINES aumenta la oportunidad de diagnosticar EUP (OR crudo: 1,75) independientemente de otros confusores (OR ajustado: 1,52), de acuerdo con publicaciones previas acerca de que el mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal varía ampliamente (RR 1,0-13,7) (8, 9, 16, 29).

El término modificación (o interacción) se usa en epidemiología para describir una situación en la cual dos o más factores de riesgo modifican el efecto de otro respecto a la ocurrencia de un resultado dado (23). Los hallazgos son contradictorios con respecto a la pregunta de si las personas infectadas por H. pylori son más susceptibles de desarrollar úlceras relacionadas con AINES que las personas no infectadas (10, 22, 29, 30). El presente estudio no sugiere modificación del efecto entre estas dos variables, consideradas los principales factores de riesgo para úlcera péptica.

Consistente con lo descrito en la literatura, en el estudio se encontró que es más frecuente el consumo de AINES entre las mujeres, pero se sugiere cómo el sexo masculino modifica el efecto de los AINES, incrementando varias veces la oportunidad de EUP. También se ha publicado que el consumo de alcohol puede intensificar el riesgo de sangrado en aquellos individuos que toman AINES (26) y en el estudio se sugiere que existe modificación del efecto de consumo de AINES entre quienes ingieren bebidas alcohólicas.

Como se refiere en otras publicaciones (5, 8-11, 13, 25, 27, 30, 31), el antecedente de úlcera péptica es un factor de riesgo estadísticamente significativo para desarrollar una nueva úlcera, cuyo efecto persiste después de realizar el ajuste. Sin embargo, los hallazgos sugieren que el antecedente de úlcera péptica no es el factor de riesgo per se para el desarrollo de una nueva úlcera, sino que la persistencia de los factores de riesgo que llevaron a la aparición de la primera úlcera es el evento desencadenante.

Aunque los casos de úlcera péptica involucran una alta probabilidad de infección por H. pylori, entre los pacientes infectados por H. pylori, la frecuencia de úlcera péptica es baja. La infección por H. pylori es un elemento necesario para una úlcera péptica, pero no es suficiente para explicar el desarrollo de la úlcera. Es posible que aunque una úlcera sea H. pylori positiva, haya sido causada por los mismos factores que causan una úlcera H. pylori negativa, y la úlcera y la infección por H. pylori pueden simplemente coexistir, y que el H. pylori sea un factor contribuyente importante en la génesis (32).

En resumen, el estudio muestra una asociación positiva para el diagnóstico de EUP con H. pylori y consumo de AINES, además de variables como sexo masculino, edad mayor de 70 años, bajo estrato socioeconómico, antecedente de úlcera, hábito de fumar y consumo de anticoagulantes orales, así como modificación del efecto de los AINES por el sexo masculino y la ingesta de bebidas alcohólicas.

Agradecimientos

Los autores agradecen a los doctores Diego Gómez, Alfredo Cienfuegos y Juan Ramón Abello, Gastroenterólogos que realizaron las endoscopias digestivas a los pacientes en la Clínica Rafael Uribe Uribe. Sin su colaboración no hubiera sido posible realizar este trabajo.

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