Se reevalúa el caso, con los nuevos datos de laboratorio y se interpreta como un hiperparatiroidismo primario sintomático con compromiso renal, probablemente secundario a un adenoma de paratiroides. Se inicia manejo con bifosfonato vía oral, adecuada hidratación y se solicita gamagrafía de paratiroides con Tc99 Sestamibi (figura 6), evidenciando adenoma paratiroideo izquierdo, actualmente en manejo por endocrinología.

Figura 6. Gamagrafía paratiroides. Concentración anormal del radioelemento por debajo del polo inferior del lóbulo izquierdo del tiroides, compatible con adenoma paratiroideo izquierdo.

Discusión

El hiperparatiroidismo primario (HPTP) dejó de ser una enfermedad infrecuente en las últimas décadas debido a la amplia utilización de autoanalizadores en la década del 70; actualmente es una enfermedad endocrina relativamente frecuente con una incidencia en USA de 1 en 1.000 (2), ocurre en todas las edades pero es más frecuente en la sexta década de la vida; las mujeres son afectadas 3 veces más que los hombres. Aproximadamente la mitad de todos los pacientes son mujeres posmenopáusicas.

La sintomatología es muy variada afectando muchos sistemas incluyendo el sistema esquelético, el renal, cardiovascular, neuropsiquiátrico, gastrointestinal (como es el caso de nuestra paciente) y otros.

Fisiopatología

Las glándulas paratiroides, a través de la secreción de paratohormona (PTH), regulan las concentraciones de calcio sérico y el metabolismo óseo. El principal regulador de la secreción de PTH es la concentración de calcio iónico en el espacio extracelular.

El HPTP es causado por una excesiva secreción de hormona paratiroidea (PTH). Esta enfermedad es causada, la mayoría de las veces, por un adenoma paratiroideo solitario benigno (80%) (3, 4) y menos frecuentemente por una hiperplasia paratiroidea o relacionado con la neoplasia endocrina múltiple (MEN tipo 1 y 2). El HPTP causado por un carcinoma paratiroideo es raro (menos del 0,5%) (5).

La mayoría de pacientes son asintomáticos, sólo el 20% son sintomáticos presentando generalmente cálculos renales (6), enfermedad ósea y debilidad muscular proximal (7).

En el HPTP presenta un incremento de la proliferación de las células paratiroideas y una hipersecreción de hormona independiente del nivel del calcio sérico.

El receptor sensible al calcio (RSCa) está localizado en la superficie de las células paratiroideas, así como en la pared celular de las células de otros órganos en todo el cuerpo, cuya función consiste en unirse la calcio extracelular y producir una liberación de calcio de los depósitos intracelulares; este aumento de calcio iónico dentro de la célula desacelera la secreción de PTH, por lo tanto juega un papel fundamental en la homeostasis del calcio sérico regulando la producción de PTH. La disfunción del RSCa resulta de una alteración en su set point, (disminuyendo su sensibilidad para el calcio) conduciendo a mayor síntesis de PTH (8), el grado de alteración en éste está correlacionado directamente con el aumento en el calcio sérico. Además, las células adenomatosas tienen una baja concentración del RSCa funcionando normalmente, aumentando aún más las anormalidades bioquímicas.

Dos anormalidades genéticas han sido identificadas en los casos de adenomas esporádicos (no familiares). El oncogen Ciclin D1/PRAD1 y el gen supresor relacionado con la MEN I.

La sobreproducción de Ciclin D1 resulta en la activación del oncogen Ciclin D1/PRAD1, que se ha visto en el 20 al 40% de los adenomas y en el 12 al 20% de los adenomas esporádicos. Ambos defectos producen una paratiroides hipercelular con una sensibilidad y concentración alterada de los RSCa resultando en HPTP (8). Estas alteraciones en genes implicados en la regulación del ciclo celular desencadenan una proliferación descontrolada de las células sin necesidad de que éstas alcancen un fenotipo maligno. Los síndromes hereditarios son causantes de alrededor del 5% de los casos de HPTP.

Clínica

El cuadro clínico florido, como lo describió Albrigth hace más de 50 años clasificando los signos y síntomas en óseos (Ej. osteítis fibrosa, hoy una curiosidad radiológica), renales (Ej. cálculos renales) o secundarios a la hipercalcemia (1) actualmente son raros, más bien se diagnostica la mayoría de las veces de forma asintomática, por el hallazgo de hipercalcemia, durante un análisis de rutina para la osteoporosis o en la evaluación de un paciente con nefrolitiasis o hipertensión arterial.

Signos y síntomas

Enfermedad ósea

Las clásicas manifestaciones de la osteítis fibrosa quística con groseras alteraciones en huesos largos, particularmente falanges, metacarpo y clavículas con tumores pardos, quedan reducidas a casos excepcionales de enfermedad prolongada y severa, casi siempre por carcinoma de paratiroides. Muchos estudios (pero no todos) mostraron un incremento del riesgo de fracturas vertebrales en antebrazo y pelvis en pacientes con HPTP (9).

Sin duda que estos datos contradictorios se deben en parte a lo multifactorial de la incidencia de fracturas y también al hecho de que la PTH actúa en el hueso en forma catabólica o anabólica, dependiendo de la edad del paciente, el sitio del esqueleto considerado y el patrón de concentración sérica del PTH en el tiempo, así, niveles persistentemente altos tienen efectos catabólicos, mientras que elevaciones leves e intermitentes tienen efectos anabólicos. En la práctica, un 25% de los pacientes con hiperparatiroidismo asintomático tienen osteopenia u osteoporosis y un aumento del riesgo de fracturas vertebrales, y la corrección quirúrgica de la enfermedad es seguida de un rápido incremento de la masa ósea en un período de 6 a 12 meses y continuos aumentos durante muchos años posteriores a la cirugía (10).

Efectos renales

Históricamente, la nefrolitiasis ha sido la mayor manifestación clínica del HPTP. Si bien la PTH aumenta la reabsorción tubular del calcio, el aumento de la concentración de calcio en el filtrado glomerular determina un efecto neto de aumento de la calciuria. El aumento de la excreción de fosfatos y bicarbonato y en parte también el aumento del ácido úrico, favorecen la precipitación de oxalato y fosfato de calcio y sus consecuencias: nefrocalcinosis y litiasis renal.

La poliuria inducida por la hipercalcemia, que es debida a una resistencia al efecto de la hormona antidiurética, puede conducir a deshidratación y caída del filtrado glomerular.

La frecuencia de estos efectos renales se redujo mucho en las últimas décadas y se ubica en este momento entre 15 y 20% de los casos de hiperparatiroidismo primario (11, 12). Además un 5% de los pacientes con nefrolitiasis tiene hiperparatiroidismo.

Manifestaciones neuromusculares

Debilidad y fatiga son muy frecuentes. En pocos casos se produce una miopatía proximal con marcada atrofia de las células musculares tipo 2 (13, 14).

La mejoría que se produce después de un tratamiento exitoso es marcada y sostenida. Igualmente los trastornos cognitivos, la depresión y la ansiedad relacionadas con el HPTP mejoran sustancialmente con la cirugía (15).

Manifestaciones cardiovasculares

La prevalencia de hipertensión arterial es superior en pacientes con hiperparatiroidismo que en el resto de la población (16).

Es difícil establecer una relación causal y, además, el tratamiento quirúrgico en general no mejora las cifras tensiónales. Sin embargo, se puede observar una mayor frecuencia de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) que es independiente de la hipertensión y que sí revierte al normalizar el desorden hormonal (17). Es probable que esta HVI se deba a un endurecimiento arterial con un aumento de la onda de pulso y en la poscarga (18).

Compromiso gastrointestinal

Los síntomas dispépticos son comunes en estos pacientes, las náuseas, los vómitos, la constipación dependen de los niveles de calcemia.

La pancreatitis está vinculada a las crisis hipercalcémicas. La úlcera péptica es rara fuera del síndrome MEN (19).

En estudios recientes se ha encontrado una asociación entre la infección por H. pylori y el HPTP, con una frecuencia hasta del 85,7%, por esto se recomienda que todo paciente con HPTP y dispepsia sea evaluado y tratado para esta infección bacteriana independientemente de si se va a realizar o no cirugía para corregir el HPTP (20).

Parece ser que la hipercalcemia además de estimular la secreción de gastrina y ácido por el estómago, por un mecanismo poco claro, induce la producción de citoquinas proinflamatorias reforzando así el ataque a la mucosa gástrica por el H. pylori (21).

Manifestaciones reumatológicas

Son múltiples. Además de las alteraciones óseas ya mencionadas es frecuente encontrar gota, pseudogota y condrocalcinosis (22).

Historia natural del HPTP asintomático

En la mayoría de los pacientes seguidos sin cirugía, se puede comprobar que los niveles de calcio y PTH se mantienen estables por períodos de hasta 10 años. La masa ósea medida por DEXA se mantiene estacionaria y la hipercalciuria no empeora. Sin embargo, en un 25% de estos pacientes hay evidencia de enfermedad progresiva incluyendo aumentos en la calcemia y calciuria y una reducción de la masa ósea. El único elemento que permite predecir la evolución en uno u otro sentido es la edad en el momento del diagnóstico. Pacientes menores de 50 años tienen tres veces mayor riesgo de desarrollar complicaciones(23).

Enfoque diagnóstico

Dado que en nuestro medio no es común la realización de pruebas bioquímicas multicanal de rutina, debemos estar atentos a todos los casos de pacientes que consultan por síntomas inespecíficos tan comunes como fatiga, debilidad, depresión o ansiedad y debemos incluir en ellos una calcemia como rutina de laboratorio inicial.

Es obvio que esta determinación ya es de rutina en pacientes con nefrolitiasis, hipertensión arterial o patología ósea. Pero como en tantos otros capítulos de la Medicina Interna, el solo tener en cuenta la existencia de esta patología, frecuentemente asintomática o con síntomas desconcertantes, nos permitirá hacer diagnósticos que pueden adelantarse en años al desarrollo de complicaciones y, además, en muchos casos, mejorar la calidad de vida.

Laboratorios

Para poner en marcha los estudios para el diagnóstico diferencial de las hipercalcemias se debe obtener un valor de calcio sérico ionizado superior a 10,5 mg/dL en dos muestras. Si no es ionizado sino total debe realizarse la corrección en función de la cifra de albúmina (Calcio - albúmina + 4).

Un cociente cloro/fósforo de 33 o más se describe también en más del 90% de los pacientes.

La fosfatasa alcalina sérica y la hidroxiprolina urinaria sólo están elevadas en presencia de afectación ósea importante.

La excreción urinaria de calcio está aumentada en esta enfermedad, encontrándose más de 300 mg/día en el varón y de 250 mg/día en la mujer.

En el HPTP, los niveles de PTH sérica (normal: 10-25 pg/mL) suelen estar claramente elevados (en menos del 10% se hallan en el límite superior de la normalidad), pero siempre inapropiadamente altos para la hipercalcemia.

Los radioinmunoanálisis (RIA) que reconocen las regiones media y carboxiterminal (fragmentos inactivos) y sobre todo la hormona intacta son los que mejor detectan los niveles elevados de PTH. Los RIA para la región intermedia e inmunométricos para PTH intacta son los más sensibles y tienen mayor especificidad, sobre todo estos últimos, en la discriminación entre hiperparatiroidismo e hipercalcemia maligna, con valores disminuidos en estos últimos. Desde el punto de vista práctico, niveles de PTH superiores al doble del límite superior de la normalidad junto con hipercalcemia, son altamente sugestivos de hiperparatiroidismo, en ausencia de insuficiencia renal.

El AMPc nefrogénico en orina está elevado en más del 90% de los pacientes. El potasio y el magnesio séricos son bajos en una minoría de pacientes. También puede haber hiperuricemia.

La reabsorción subperióstica, presente en el 8-10% de los casos, debe estudiarse en radiografías de mano, hombros, cráneo y en cualquier deformación ósea. Se debe buscar la pérdida de la corteza en la superficie radial de las falanges, especialmente en el dedo índice, y erosiones en los extremos distales de la clavícula y en el cráneo.

Tratamiento

Tratamiento médico

Todos los pacientes que no reúnan los criterios para someterse a cirugía, o aquellos que tengan contraindicaciones quirúrgicas importantes deben ingresar en un plan de seguimiento clínico estrecho, así podrán beneficiarse en alguna medida con las siguientes pautas de tratamiento. En todos los casos se debe instruir al paciente sobre una adecuada hidratación.

Las comidas con altos niveles de calcio deben ser evitadas en especial en los pacientes con altos niveles de vitamina D. Evitar las dietas bajas en calcio porque teóricamente podrían aumentar los niveles de PTH (24). Los episodios de vómitos o diarreas requieren asistencia inmediata.

Se debe estimular la actividad física y evitar el reposo prolongado. Se debe controlar estrictamente la presión arterial y corregir los trastornos metabólicos que puedan agravar el posible deterioro de la función renal, se deben evitar los diuréticos tiazídicos, por el riesgo de aumentar la calcemia.

El uso de estrógenos puede ser útil debido a que producen una reducción de calcio sérico y aumento de la densidad ósea aún con niveles estables de PTH (25, 26). El raloxifeno, un modulador selectivo del receptor de estrógenos, es una alternativa. Produjo mejorías significativas en mujeres posmenopáusicas (27).

Los bifosfonatos son otra alternativa que produce un significativo incremento de densidad ósea en columna pero no modifica los niveles de calcio y PTH (28-32).

Actualmente están en investigación drogas calcimiméticas como el Cinacalcet que aumenta la sensibilidad del receptor calcio sensible de las células paratiroideas, mejorando notablemente los parámetros bioquímicos (33). Posiblemente estas drogas ocupen un lugar importante en futuros tratamientos. Es importante evaluar los costos, ya que en general las drogas utilizadas son caras y su uso es por tiempo prolongado.

Tratamiento quirúrgico

Aunque la cirugía estándar es la exploración de las 4 glándulas bajo anestesia general, hay varias alternativas que dependen de la situación en particular de la infraestructura disponible y de la experiencia del cirujano.

Las complicaciones son muy infrecuentes. Puede producirse injuria del nervio recurrente o hipoparatiroidismo. En pacientes con hiperparatiroidismo muy severo con operaciones exitosas se puede producir una hipocalcemia sintomática postoperatoria debido al llamado síndrome del "hueso hambriento". Fuera de estas situaciones excepcionales, el resultado de la remoción del adenoma o de las glándulas hiperactivas es muy gratificante (11).

La tasa de recurrencia de litiasis renal se reduce un 90% y las concentraciones de calcio y PTH vuelven rápidamente a lo normal (12). En un período de tres a cuatro años, la densidad ósea, especialmente en columna lumbar y cadera, se incrementa entre un 12 a un 20% sin necesidad de tratamiento antirresortivo (10). La mayoría de los pacientes con síntomas neuropsíquicos refieren sentirse mejor luego de la cirugía (15).

Indicaciones

En los pacientes con síntomas evidentes de la enfermedad (Ej. cálculos renales, osteítis fibrosa quística) la cirugía está indicada. La decisión en aquellos pacientes con pocos o ningún síntoma es más complicada. Las guías actuales del NIH publicadas en el 2002 para los pacientes asintomáticos nos presentan las siguientes indicaciones (34):

1. Calcio sérico > 1 mg/dl del normal

2. Calciuria en 24 horas > 400 mg/día

3. Reducción de la depuración de creatinina del 30%

4. Densidad mineral ósea, T-score < -2,5 en cualquier sitio

5. Edad < 50 años.

Monitoreo de pacientes asintomáticos que se decide no operar (34)

1. Calcio sérico cada 6 meses

2. Creatinina sérica anual

3. Depuración de creatinina anual (dudoso)

4. Calciuria de 24 hrs anual (dudoso).

Conclusiones

Aunque el hiperparatiroidismo primario se asocia de forma infrecuente a trastornos gastrointestinales, es una causa que hay que tener en cuenta cuando nos enfrentamos ante un paciente con sintomatología dispéptica de presentación atípica y/o de difícil manejo, con o sin infección asociada por H. pylori; por lo que planteamos la necesidad de que a este tipo especial de pacientes, se les deba solicitar niveles de calcio séricos, como screening para descartar esta enfermedad como posible etiología.

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