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Revista Colombiana de Gastroenterologia

versión impresa ISSN 0120-9957

Rev Col Gastroenterol vol.28 no.4 Bogotá oct./dic. 2013

 

Helicobacter pylori y enfermedades hematológicas

José Augusto Urrego Díaz, (1), William Otero Regino, MD. (2), Martín Gómez Zuleta, MD. (3)

(1) Estudiante de medicina, Universidad Nacional de Colombia. Bogotá, Colombia.

(2) Profesor de medicina, Unidad de Gastroenterología, Universidad Nacional de Colombia; gastroenterólogo, Clínica Fundadores. Bogotá, Colombia.

(3) Profesor de medicina, Unidad de Gastroenterología, Universidad Nacional de Colombia; gastroenterólogo, Hospital El Tunal, Hospital de Kennedy. Bogotá, Colombia.

Fecha recibido:    17-06-13     Fecha aceptado:  27-08-13

Resumen

Helicobacter pylori es una bacteria Gram negativa espiralada que coloniza el epitelio gástrico humano. Su asociación a múltiples enfermedades gástricas es bien conocida, y tiene un papel en la patogénesis de la gastritis crónica, la úlcera péptica, la dispepsia, el cáncer gástrico y el linfoma MALT. Adicionalmente, ha habido cada vez más evidencia de su asociación a diversas entidades extragástricas, como el cáncer de colon, las enfermedades neurodegenerativas, las hepatopatías, la enfermedad arterial coronaria y las enfermedades hematológicas, entre otras. De las mencionadas, es en tres enfermedades hematológicas donde su asociación ha sido más clara y la evidencia, hasta el momento, es más fuerte: la anemia ferropénica (AF) sin otra explicación, el déficit de cobalamina y la púrpura trombocitopénica inmune. Son muchos los mecanismos patogénicos que han sido propuestos en estos tres desórdenes, y son muchos, así mismo, los estudios que soportan dichas asociaciones. En el presente artículo se revisa el papel de Helicobacter pylori y sus mecanismos patogénicos en el desarrollo de estas tres enfermedades hematológicas.

Palabras clave

Helicobacter, púrpura, anemia, hierro.

INTRODUCCIÓN

Helicobacter pylori (H. pylori) acompaña al ser humano desde hace por lo menos 58 000 años (1), pero su papel como patógeno solo se estableció en 1984, cuando fue exitosamente cultivado en Australia por Warren y Marshall, y asociado a gastritis crónica y úlceras pépticas (2).

En la actualidad se considera que H. pylori infecta al 50% de la población mundial (3,4). Sin embargo, la prevalencia oscila de forma significativa entre diferentes poblaciones, pues alcanza valores tan altos como el 91% en ciertas poblaciones africanas (5), o tan bajos como el 7% en algunos estudios realizados en Estados Unidos (6). Así mismo, hay evidencia de marcadas diferencias según el grupo étnico, etario o económico dentro de mismas zonas geográficas; es mayor en hispanos, afroamericanos y pacientes de edad avanzada, y en poblaciones de bajos ingresos económicos (7-9).

Diez años después del descubrimiento de H .pylori la Organización Mundial de la Salud (OMS) lo catalogó como carcinógeno tipo I, o carcinógeno definido (10). En la actualidad se lo considera la principal causa demostrada de gastritis crónica, úlceras pépticas, linfoma MALT gástrico y cáncer gástrico (CG) (11,12).

En todos las personas infectadas esta bacteria produce gastritis crónica (13); sin embargo, en la mayoría de los pacientes dicha inflamación gástrica es asintomática, y en menos del 20% se produce una entidad clínica manifiesta: úlceras pépticas en el 15%-18% de los casos; CG, en el 2%-3%, y cáncer gástrico y linfoma MALT gástrico en menos del 0,1% (11-13).

Si bien no se sabe con exactitud por qué solo la quinta parte de los infectados tendrá una enfermedad causada por la infección, se considera que podría deberse a factores genéticos del individuo infectado, a la virulencia de la bacteria y a diversos factores ambientales. El riesgo atribuible para CG es del 75%; es decir, la infección es responsable de por lo menos el 75% de dichos tumores.

Además de las mencionadas enfermedades gastroduodenales, hay fuertes indicios de que H. pylori se asocia positivamente a la aparición de pólipos adenomatosos y al cáncer de colon (14-20), y la asociación es aún mayor para los cánceres distales (figura 1).

Junto con la participación de la infección en las patologías mencionadas, hay cada vez mayor evidencia de la relación entre esta y diversas patologías extragástricas, tales como enfermedades hematológicas, coronarias, hepáticas y neurodegenerativas, e, incluso, con el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (21-27). Por otra parte, sin embargo, la evidencia actual solo respalda una asociación causal a la AF (28), el déficit de vitamina B12 (DB12) (29) y la púrpura trombocitopénica inmune (PTI) (30), y por ello se ha recomendado erradicar la infección en dichos escenarios, como recientemente ha sido ratificado en el consenso de Maastricht (31).

Teniendo en cuenta la importancia de este microorganismo en las patologías mencionadas, el presente artículo se propone revisar su relación y los mecanismos fisiopatológicos implicados.

METODOLOGÍA

Se hizo una búsqueda de literatura en la base de datos PubMed, usando la siguiente estrategia: (((((Vitamin B 12 OR B 12, Vitamin OR Vitamin B12 OR B12, Vitamin OR Cyanocobalamin OR Cobalamins OR Cobalamin OR Eritron[Title/Abstract])) OR (Anemia, Iron-Deficiency OR Anemia, Iron Deficiency OR Iron-Deficiency Anemia OR Iron Deficiency Anemia OR Iron-Deficiency Anemias OR Iron Deficiency Anemias OR Anemias, Iron-Deficiency OR Anemias, Iron Deficiency[Title/Abstract])) OR (Purpura, Thrombocytopenic, Idiopathic OR Idiopathic Thrombocytopenic Purpura OR Idiopathic Thrombocytopenic Purpuras OR Purpura, Idiopathic Thrombocytopenic OR Purpuras, Idiopathic Thrombocytopenic OR Thrombocytopenic Purpura, Idiopathic OR Thrombocytopenic Purpuras, Idiopathic OR Werlhof›s Disease OR Disease, Werlhof›s OR Werlhofs Disease OR Purpura, Thrombocytopenic, Autoimmune OR Thrombocytopenic Purpura, Autoimmune OR Werlhof Disease OR Disease, Werlhof OR Autoimmune Thrombocytopenic Purpura OR Autoimmune Thrombocytopenic Purpuras OR Purpura, Autoimmune Thrombocytopenic OR Purpuras, Autoimmune Thrombocytopenic OR Immune Thrombocytopenic Purpura OR Autoimmune Thrombocytopenia OR Autoimmune Thrombocytopenias OR Thrombocytopenia, Autoimmune OR Thrombocytopenias, Autoimmune[Title/Abstract])) AND (Helicobacter pylori OR Campylobacter pylori[Title/Abstract])).

Se limitó la búsqueda a los artículos de los últimos cinco años. De estos se revisaron el título y el resumen, y, según el criterio de los autores, se seleccionaron los que eran pertinentes y aportarían información útil para la revisión, con el fin de, posteriormente, revisarlos en su totalidad.

Se excluyeron, entre otros, los artículos cuya información era redundante respecto a la de otros. Adicionalmente, los autores agregaron a la revisión algunos de los artículos mencionados en las referencias de las publicaciones seleccionadas de la búsqueda inicial.

PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA INMUNE (PTI)

La prevalencia de H. pylori en pacientes con púrpura trombocitopénica inume (PTI) es similar a su prevalencia en controles apareados según la edad y el área geográfica (32); oscila entre niveles tan bajos como el 20% hasta niveles tan altos como el 80%, en diferentes edades y zonas (33-36). Sin embargo, múltiples estudios han mostrado una clara asociación entre la erradicación de H. pylori en pacientes con PTI y la mejoría en sus recuentos de plaquetas (30,37,38).

Uno de los posibles mecanismos para el desarrollo de PTI en pacientes infectados por H. pylori es la reactividad cruzada entre anticuerpos dirigidos contra esta bacteria; específicamente, contra su proteína CagA, y proteínas en la superficie de las plaquetas (39); de hecho, la diferencia en el éxito del tratamiento en pacientes con PTI mediante la erradicación de H. pylori entre países como Japón y Estados Unidos (mayor en el primero) podría ser explicada por este mecanismo, pues el primero tiene prevalencias de H. pylori CagA + mayores que el segundo (30,40).

Adicionalmente a lo anterior, se ha encontrado que la infección por esta bacteria disminuye los niveles del receptor Fcγ inhibidor IIB en los monocitos mientras aumentan los niveles del receptor Fcγ, y lleva así a un fenotipo monocítico con mayor actividad fagocítica (41); un estudio demostró que los elementos de H. pylori, particularmente la ureasa, promueven la activación de células B-1, una subpoblación de linfocitos B asociada a la producción de autoanticuerpos (42), los cuales podrían lesionar las plaquetas durante la infección por H. pylori (figura 2).

TRATAMIENTO DE H. PYLORI EN PTI

La erradicación de H. pylori en pacientes con PTI aumenta los recuentos de plaquetas en aproximadamente el 50% de los pacientes (30,37,38). El metaanálisis de Stasi et al. (37) demostró que la respuesta es más exitosa en poblaciones con altas prevalencias de H. pylori o en los pacientes con niveles leves de trombocitopenia. En este metaanálisis, de los estudios realizados en Japón el 57,9% de los pacientes tuvo una respuesta en su conteo de plaquetas, mientras solo lo tuvo el 38,3% de los pacientes de otros países. Por otro lado, el 35,2% de pacientes con recuentos < 30 × 109/L tuvo una respuesta en sus recuentos, en tanto la mejoría se produjo en el 50,3% de los pacientes cuando el valor era superior a ese nivel.

En un metaanálisis sobre los efectos de la erradicación de H. pylori en los pacientes con PTI, que incluyó 11 estudios, la erradicación fue exitosa en 166 (81,0%) de 205 pacientes H. pylori positivos (30). El tratamiento se dio con amoxicilina 750-1500 mg dos veces al día, claritromicina 200-400 mg dos veces al día y un IBP por 7 días, excepto en un estudio donde se dio tratamiento por 14 días.

ANEMIA FERROPÉNICA (AF)

La reducción del hierro férrico a hierro ferroso, o forma como es absorbido en el intestino, es promovida por el pH ácido del estómago y potenciado por el ácido ascórbico (43-45). La disminución en los niveles de ácido ascórbico y de acidez en el estómago, secundaria a los cambios inflamatorios histopatológicos producidos por H. pylori, puede estar de por medio en una inadecuada absorción de hierro, y, por ende, en la patogénesis de la AF (46-51).

Así mismo, es bien sabido que la gastritis, independientemente de su grado, lleva al predominio de la forma oxidada, biológicamente inactiva, del ácido ascórbico en el jugo gástrico (45), lo cual también disminuye la absorción del hierro. Por otro lado, las bacterias necesitan hierro para su crecimiento; de hecho, en ocasiones llegan a competir con el hospedero por dicho mineral (52). Así, La misma presencia de H. pylori, incluso cuando es asintomática, puede disminuir el hierro absorbido de la dieta, al tomarlo directamente de esta, y así disminuir la cantidad disponible para el huésped (53-56).

Adicionalmente a lo anterior, se ha demostrado que H. pylori puede llevar al secuestro de lactoferrina en la mucosa gástrica del huésped (principalmente, en glándulas y neutrófilos) (57), y que puede expresar un receptor para lactoferrina en su membrana, a través del cual puede tomar directamente el hierro (58-60). Otro posible mecanismo para la deficiencia de hierro sería el sangrado, bien sea por úlceras pépticas, por gastritis hemorrágica o por tumores (49,53).

En una población de Alaska, un estudio atribuyó el déficit de hierro al sangrado gastrointestinal oculto (detectado por hemoglobina en las heces), producido por gastritis crónica en pacientes infectados por H. pylori (61); mientras, otros estudios han hallado ulceraciones endoscópicamente (62).

Finalmente, ha sido propuesto un mecanismo relacionado con la regulación del metabolismo del hierro a través de la hepcidina. La hepcidina es un péptido sintetizado en el hígado que actúa como regulador de la absorción intestinal del hierro y de la disponibilidad sistémica de este (63).

La hepcidina se une a la ferroportina, una proteína transmembrana hallada, principalmente, en macrófagos y enterocitos, y que permite el paso del hierro intracelular al espacio extracelular para su disponibilidad sistémica (64). Esta unión lleva a la internalización y la degradación intracelular de la ferroportina, lo que terminará en la retención del hierro tanto en los enterocitos como en los macrófagos (64).

Un posible mecanismo sería que la infección por H. pylori, por medio de una respuesta inflamatoria donde participaría principalmente la IL6 (65), aumente los niveles de hepcidina circulantes del huésped, y así lleve a anemia, tanto por disminución en la absorción de hierro como por bloqueo de la liberación de este por parte de las células inflamatorias, como sucede en las enfermedades inflamatorias crónicas.

En el estudio de Lee S. et al. (66) los niveles de prohepcidina, precursor de la hepcidina, disminuyeron tras el tratamiento de pacientes con AF e infección por H. pylori, independientemente de si recibieron tratamiento con hierro oral, erradicación de H. pylori o ambos.

Además de lo anterior, Beutler E. (67) sugirió que la respuesta inflamatoria sistémica ante H. pylori no era lo suficientemente intensa para generar un aumento de tanta importancia en la hepcidina como para la producción de anemia; por ello, sugirió que si bien no había aumento de la hepcidina se podrían producir algunas moléculas generadas por H. pylori que actúen como miméticas de la hepcidina. Sin embargo, evidencia más reciente sostiene, en efecto, una asociación positiva entre la infección por esta bacteria y el aumento de los niveles séricos de hepcidina (68,69). En cualquiera de los casos, parece factible un mecanismo por el cual H. pylori lleve a disminuir la disponibilidad del hierro sistémico a través de la regulación a la baja de la ferroportina.

Es necesario tener en cuenta que la anemia por deficiencia de hierro solo puede atribuirse a H.pylori cuando otras causas más comunes han sido descartadas (49). Por lo anterior, H. pylori no se considera una causa importante o habitual de AF (figura 3).

TRATAMIENTO DE H. PYLORI EN LA AF

Cinco ensayos clínicos aleatorizados (ECA) fueron seleccionados en el metaanálisis realizado por Qu et al. (28). Tras comparar los cambios en la hemoglobina y la ferritina sérica entre pacientes con AF que recibieron hierro y erradicación de H. pylori contra quienes solo recibieron hierro, se hallaron una diferencia de promedios ponderados (DPP) para la hemoglobina de 4,06 g/L y un DPP para la ferritina sérica de 9,47 μg/L; un aumento no muy importante.

El análisis por subgrupos demostró una mejor respuesta en los niveles de ferritina sérica y de hemoglobina entre los adolescentes y los adultos que entre los niños; así, el DPP para Hb fue de 0,65 g/L en niños y de 25,03 g/L en adolescentes y adultos, mientras que el DPP para la FS fue de 0,70 μg/L en niños y de 14,79 μg/L en adolescentes y adultos. Los 5 ECA utilizaron una terapia triple para la erradicación de H. pylori.

La terapia triple con bismuto mostró mejores resultados que la terapia triple con IBP; el DPP para la FS fue de 11,55 μg/L en la primera y de 7,15 μg/L en la segunda. Los autores del estudio atribuyeron tal diferencia tanto a la disminución en la concentración de ácido ascórbico en el jugo gástrico posterior al tratamiento con IBP (lo que disminuye la absorción de hierro no hem) como a la disminución en la absorción de cobalamina, que también contribuye a la absorción de hierro, con el uso de IBP (70,71).

DEFICIENCIA DE VITAMINA B12

Como mecanismo para esta asociación se propone que la presencia de H. pylori disminuye la secreción de ácido gástrico, y lleva, por ende, a hipoclorhidria (72). Por un lado, se requiere la acción del ácido gástrico para liberar en el estómago la cobalamina ligada a proteínas, y por otro, la hipoclorhidria lleva en el estómago y el intestino al aumento de bacterias que pueden tomar la cobalamina para su propio uso (73). Este mecanismo es respaldado por la disminución en los niveles de cobalamina secundaria al uso crónico de IBP (71,74).

Además de lo anterior, se ha propuesto que la deficiencia de cobalamina es secundaria a la disminución en la producción de factor intrínseco, dada por la gastritis atrófica (anemia perniciosa) producto de la infección crónica por H. pylori (29,75,76). Sin embargo, un estudio concluyó que la asociación entre H. pylori y la deficiencia de cobalamina es independiente de si hay o no gastritis atrófica (77) (figura 4).

Por otro lado, en su revisión sistemática Lahner et al. concluyen que falta evidencia para asegurar cuáles son los posibles mecanismos para la deficiencia de cobalamina secundaria a la infección por H. pylori (29).

TRATAMIENTO DE H. PYLORI EN LA DEFICIENCIA DE COBALAMINA

Un metaanálisis incluyó 5 estudios que evaluaron los niveles de cobalamina antes y después de la erradicación de H. pylori en un total de 283 pacientes H. pylori positivos (29). El tratamiento fue eficaz en 173 pacientes (61,1%), con un período de seguimiento promedio de un mes (0,25-12 meses). El tratamiento fue dado con IBP, amoxicilina, claritromicina y metronidazol en uno de los estudios (78); con IBP, claritromicina y amoxicilina, en otros dos (77,79); IBP y claritromicina, en uno (80), y solo metronidazol, en uno (81). El metaanálisis demostró un aumento en los niveles de cobalamina entre quienes se erradicó H. pylori.

CONCLUSIONES

H. pylori es una bacteria que ha acompañado al ser humano a lo largo de gran parte de su historia (1). Desde hace tiempo se ha evidenciado su asociación a enfermedades gástricas (2), y más recientemente, a enfermedades extragástricas (21-27).

Entre este último grupo H. pylori se ha asociado causalmente, y se ha recomendado su búsqueda y su tratamiento en el caso de déficit de cobalamina, PTI y AF sin otra explicación (31). Sin embargo, adicionalmente a estas, son varias las patologías extragástricas donde dicha bacteria podría jugar un papel; tal es el caso del cáncer de colon, la diabetes mellitus tipo 2, las enfermedades neurodegenerativas, la enfermedad coronaria y la fibrosis hepática (14-24,26).

Para el caso de la PTI, uno de los principales mecanismos patogénicos propuestos es la producción de anticuerpos contra antígenos producidos por H. pylori; principalmente, la proteína CagA, que reaccionará de manera cruzada contra antígenos similares a CagA en la superficie de las plaquetas (39).

En la AF destacan 3 mecanismos a ese mismo respeccto: 1) La disminución en la reducción de hierro férrico a hierro ferroso, secundaria a cambios histopatológicos en el estómago, producidos por H. pylori, lleva a disminuir la absorción intestinal de este mineral (46-51); 2) H. pylori compite por apropiar el hierro que consume el huésped, pues lo necesita para su proliferación (53-56,58-60), y 3) H. pylori aumenta la producción de hepcidina, lo que disminuye la absorción intestinal de hierro y la liberación del hierro que se recicla desde los macrófagos (68,69).

Finalmente, para el caso del déficit de cobalamina, entre los principales mecanismos patogénicos involucrados destaca la disminución de la liberación de esta vitamina desde las proteínas ingeridas por el huésped, secundaria a la hipoclorhidria desencadenada por la infección por H. pylori (72,73).

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