Epidemiología y factores de riesgo

Epidemiology and risk factors

John Edison Prieto Ortíz MD. (1), Juan Carlos Restrepo Gutiérrez MD. PhD. MSc. (2)

(1) Hepatólogo gastroenterólogo, Clínica Colombia Organización Sanitas, Bogotá, Colombia.

(2) Especialista en Medicina Interna y Hepatología Clínica. Universidad de Antioquia, PhD en Ciencias Clínicas. UB MSc. Trasplante de órganos y tejidos. UAB, profesor titular del Departamento de Medicina Interna, jefe de sección de Gastrohepatología, coordinador del Posgrado en Hepatología Clínica, de la Universidad de Antioquia. Coordinador del Programa de Trasplante de Hígado, del Hospital Pablo Tobón Uribe y la Universidad de Antioquia. Miembro del Grupo de Gastrohepatología, de la Universidad de Antioquia; miembro de la Unidad de Hepatología (HPTU). Correos electrónicos: jcrestrepo@une.net.co, jcrestrepo@hptu.org.co.

Fecha recibido:    11-09-13   Fecha aceptado:  16-10-13

Resumen

La distribución geográfica del carcinoma hepatocelular (CHC) depende de la incidencia y prevalencia de sus agentes etiológicos en los diferentes lugares. Esto ha llevado a la realización de un mapa que muchas veces puede coincidir con las características de dichas entidades causales; las más importantes son la hepatitis B, la hepatitis C e incluso el alcohol en algunas regiones del mundo. Las estadísticas informadas en cuanto a raza, edad y sexo también dependen mucho de estas causas, y por eso en algunos casos los datos pueden ser similares, pero bien vale la pena recordarlos.

Palabras clave

Factores de riesgo, virus B, virus C, factores protectores.

Abstract

The geographical distribution of hepatocellular carcinoma (HCC) depends on the incidence and prevalence of related etiological agents in different places. This has led to the creation of a map upon which the characteristics of these causal entities can often be matched. The most important are hepatitis B, hepatitis C and even alcohol in some regions. The statistics are also reported in terms of race, age and sex and are heavily relied upon in these cases as well. In some cases the data may be similar which is well worth remembering.

Keywords

Risk factors, Hepatitis B virus, Hepatitis C virus, Protective factors.

EPIDEMIOLOGÍA

El carcinoma hepatocelular (CHC) es una patología que cada vez se diagnostica más, posiblemente por una mayor búsqueda y disponibilidad de tecnología en nuestro medio. En el 2009, 1.584 muertes en Colombia fueron atribuidas a tumores malignos del hígado. En Antioquia, en el 2003 se reportó una tasa de mortalidad de 6,9/100.000, correspondiente a tumores malignos de hígado y de vías biliares intrahepáticas; mientras que los datos de 2005 corresponden a una tasa de mortalidad de 33/100.000 habitantes.

El número de muertes por este tipo de tumores ha mostrado una tendencia ascendente en el país, según lo descrito en el último decenio por el Departamento Administrativo Nacional de Estadística (DANE), cifras que coinciden con el aumento de la incidencia de cáncer primario de hígado a escala mundial. Sin embargo, la epidemiología de la cirrosis y el CHC ha sido poco explorada en Colombia. Un reciente informe en una unidad de hepatología de Medellín demostró que el consumo crónico de alcohol fue el principal factor de riesgo de casos de cirrosis y/o carcinoma hepatocelular. Mientras que en un estudio retrospectivo en hospitales de tres ciudades del país, el principal factor de riesgo fue la infección por VHB, como era lo esperado según el perfil epidemiológico de esta infección en el país.

El CHC hoy en día es la causa de cerca de un millón de muertes en el mundo cada año, es el quinto cáncer más frecuente en todo el mundo y la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo. En las mujeres, es el séptimo cáncer más comúnmente diagnosticado y la sexta causa de muerte por cáncer (2-4).

La mayoría de casos (cerca del 80%) se deben a hepatitis B crónica en países con alta prevalencia de ella, mientras que la infección por el virus C y alcohol en países desarrollados son una causa importante (5-7).

El riesgo de CHC varía según el grado de compromiso hepático, menor al 1% anual en personas con hepatitis crónica sin fibrosis importante, y aumenta al 3-7% anual en sujetos con cirrosis (7); de hecho, la cirrosis hepática por cualquier causa debe considerarse un factor de riesgo para CHC.

El síndrome metabólico con la diabetes mellitus, obesidad y dislipidemia (8-12) se asocian con un incremento de muerte relacionada con CHC, igualmente el tabaquismo. Su prevalencia varía en las diferentes regiones del mundo, según factores de riesgo asociados con esta entidad (virus B, virus C, alcohol, hígado graso, etc.) (13, 14).

Es mayor en el sudeste asiático (China, Hong Kong y Taiwán) y en África subsahariana, en asociación con el virus de la hepatitis B (VHB), con incidencias mayores a 15 casos por cada 100.000 habitantes, por año. La incidencia fluctúa entre 24 y 35,5/100.000 en estas zonas (1, 18). El sur de Europa, Tailandia, Indonesia, Jamaica y Haití presentan una incidencia intermedia (de 5 a 10 casos cada 100.000 habitantes, por año) (1, 18). Países en el norte de Europa y América del Norte y del Sur, Australia y algunos de Oriente Medio tienen la menor incidencia, con cerca de < 5 casos cada 100.000 habitantes, por año (1). La incidencia en los Estados Unidos se ha incrementado en las últimas dos décadas, posiblemente debido a un gran número de personas con hepatitis C crónica de larga data (19, 20), más la enfermedad de hígado graso no alcohólico, combinado con una gran afluencia de inmigrantes de Asia del Este y otras zonas geográficas con altas tasas endémicas de hepatitis B infección viral (21).

DISTRIBUCIÓN POR SEXO, EDAD Y RAZA

EL CHC afecta más a los hombres que a las mujeres, y alcanza incluso relaciones de 2,1 a 5,7 frente a 1 en áreas de alta incidencia de la enfermedad; se cree que las diferencias en la distribución de sexo se deben a las variaciones en los estados de portadoras de hepatitis, a la exposición a toxinas ambientales y al efecto trófico de los andrógenos (2, 3). La mayoría de los CHC se producen en pacientes con enfermedad hepática crónica o cirrosis; por lo tanto, los pacientes mayores con enfermedad hepática de larga data tienden más a desarrollar CHC. Se ha observado una edad media de presentación entre los 50 y los 60 años (22-25), aunque en África subsahariana, la edad media de presentación de CHC es menor a 33 años. Un estudio basado en la población en Estados Unidos muestra diferencias raciales y étnicas en la incidencia de carcinoma (27); es más alta entre los asiáticos, casi el doble que en los hispanos blancos (11 frente a 6,8 por cada 100.000 habitantes/año) y cuatro veces mayor que en los blancos (2,6 por 100.000/año).

FACTORES DE RIESGO

Se han identificado factores de riesgo claramente asociados con el desarrollo de carcinoma hepatocelular (CHC) (20): infección viral de la hepatitis B (VHB), infección crónica por hepatitis C virus (VHC), cirrosis por cualquier causa, hemocromatosis, diabetes y síndrome metabólico.

La hepatitis B

El CHC se puede desarrollar en pacientes con infección crónica por VHB (22, 24-26); entre ellos, del 70 al 90% tendrán cirrosis (27). El riesgo de CHC es mucho mayor en los pacientes con niveles séricos elevados de ADN del VHB, en comparación con aquellos que tienen niveles bajos (< 10.000 copias/ml) (28-30). Replicación viral activa con HBeAg positivo, también se asocia con el desarrollo de CHC (26); además, se encuentra mayor riesgo en los pacientes que son HBsAg positivos (portadores inactivos), HBeAg negativos, en comparación con la población general (26, 27, 31, 32). Hay evidencia de que los pacientes con infecciones serológicamente resueltos mantienen un elevado riesgo para el CHC. A pesar de un pronóstico favorable en general, el aclaramiento de HBsAg no impide el desarrollo de cirrosis o CHC (33, 34).

La coinfección con el VHC también se ha asociado con un mayor riesgo de CHC. Algunos estudios sugieren que los pacientes con VHB y VHC pueden tener una mayor tasa de CHC en comparación con los pacientes infectados por un solo virus, especialmente aquellos que son anti-VHC y HBeAg positivo (35, 36).

La hepatitis C

Es la causa de al menos un tercio de los casos de CHC en los Estados Unidos (20), y estos se producen fundamentalmente en pacientes con estadios avanzados de fibrosis hepática o cirrosis (37), aunque el 10% de los pacientes pueden presentar grados leves de la fibrosis (38). Se considera que el CHC surge ante un recambio celular rápido y un estado inflamatorio crónico inducido por el virus de la hepatitis C. El uso de la terapia con interferón aislado o en combinación para tratar la hepatitis C se ha asociado con una disminución del riesgo de CHC; se han observado beneficios, en particular entre los que lograron una respuesta virológica sostenida (RVS) (39-41). En un metaanálisis de estudios observacionales, los pacientes que lograron una respuesta virológica sostenida tenían un menor riesgo de desarrollar CHC que aquellos que fueron tratados, pero no lograron dicha respuesta (riesgo relativo 0,24, intervalo de confianza del 95%: 0,18 a 0,31).

La hepatitis crónica, cirrosis y hemocromatosis

Los pacientes con enfermedad crónica del hígado (hepatitis crónica o cirrosis) de cualquier causa tienen un mayor riesgo de desarrollar CHC; del 20 al 56% de pacientes con CHC tienen cirrosis no diagnosticada previamente (42, 43). Los cirróticos compensados tienen un 1 a 8% de incidencia anual de CHC (dependiendo de la etiología de la cirrosis), y aquellos con hepatitis crónica tienen un riesgo anual aproximado del 1%. Los pacientes con hepatitis crónica y concentraciones elevadas de α-fetoproteína en suero tienen un mayor riesgo de CHC que aquellos con valores normales (< 20 mcg/L) (6, 15). Los pacientes con hepatitis crónica o cirrosis que tienen hepatitis B, hepatitis C o la hemocromatosis hereditaria (HH) tienen el mayor riesgo de desarrollar CHC. Entre los pacientes con HH, el CHC es prácticamente limitado a los pacientes con cirrosis (44-46).

Diabetes mellitus y EHNA

Los estudios epidemiológicos y metaanálisis sugieren una relación entre la diabetes mellitus y la CHC (47-49). Una revisión sistemática con 49 estudios evidenció que el riesgo se incrementó en aproximadamente 2,2 veces (riesgo relativo 2,2, IC 1,7-3,0 95%) (47). Un metaanálisis de 14 estudios encontró riesgo relativo de 1,9 (IC 95% 1,2 a 2,3) (48); un estudio con presencia de síndrome metabólico encontró que este fue un factor de riesgo para CHC (odds ratio ajustado 2,1) (49).

Un gran estudio de cohorte de base poblacional confirmó los resultados de la revisión sistemática y metaanálisis. El estudio incluyó a 19.349 pacientes con diabetes recién diagnosticados y a 77.396 pacientes sin diabetes (56). La incidencia de CHC fue significativamente mayor entre los pacientes con diabetes, en comparación con aquellos sin diabetes (21,0 frente a 10,4 por 10.000 personas-año), con un índice de riesgo ajustado (HR) de 1,7 (IC 95% 1,5-2,0).

Cada vez hay más evidencia de que la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas del inglés non-alcoholic fatty liver disease) se asocia con el CHC (50-55). Es probable que el hígado graso no alcohólico ocasione CHC por medio de la cirrosis, aunque la patogénesis exacta todavía no se haya determinado. Un estudio encontró que el CHC en la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) se asocia con la obesidad, la diabetes, la hipertensión y el sexo masculino (55). El uso concomitante de alcohol, la diabetes mellitus y la obesidad parecen aumentar el riesgo de CHC.

FACTORES PROTECTORES

Uso de estatinas

El uso de estatinas se ha asociado con un menor riesgo de CHC. Esto se demostró en un estudio con 33.413 pacientes con VHB (57). Durante 328.946 años-persona de seguimiento, 1.021 desarrollaron CHC (310 por 100.000 personas-año). Un metaanálisis que incluyó 10 estudios con 1,6 millones de pacientes apoya este concepto: los pacientes que tomaban estatinas tenían un 37% de disminución en sus probabilidades de desarrollar CHC (odds ratio 0,63, IC 0,52 a 0,76 95 %) (58).

Los factores dietéticos

Un estudio basado en la población sugiere que el consumo de carne blanca puede estar asociado con un menor riesgo (59). Además, el consumo de pescado y ácidos grasos Ω-3 se ha asociado con un menor riesgo (60). Una ingesta superior de vitamina E también se ha asociado con un menor riesgo de cáncer de hígado entre los pacientes con y sin antecedentes de autorreporte de la enfermedad hepática o antecedentes familiares de cáncer de hígado (61). El consumo de café se ha asociado como un factor protector para el cáncer de hígado. Un metaanálisis estima que el consumo de dos o más tazas al día se asoció con una reducción del 43% de cáncer de hígado (IC del 95%, 0,49-0,67) (62). El beneficio se observó en individuos con y sin enfermedad hepática. Un segundo metaanálisis llegó a conclusiones similares (15-17).

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