Hepatitis C crónica: aspectos clínicos, serológicos y de tratamiento en dos centros de atención en Bogotá, Colombia

Jhon E Prieto Ortiz, MD.(1), Santiago Sánchez Pardo, MD.(2), Leonardo Rojas Díaz, MD.(3), Sandra Huertas Pacheco MD.(3)

(1) Gastroenterólogo Hepatólogo, Clínica Universitaria Colombia. Bogotá, Colombia.

(2) Médico Interno, Fundación Universitaria Sanitas. Bogotá, Colombia.

(3) Patóloga, Epidemióloga, Clínica Universitaria Colombia. Bogotá, Colombia.

Fecha recibido:    11-12-13    Fecha aceptado:  05-11-14

Resumen

Introducción: el virus de la hepatitis C afecta a cerca de 170 millones de personas en el mundo. La organización mundial de la salud (OMS) estima una prevalencia mundial del 2%. La respuesta global al tratamiento en la era de la terapia dual para genotipo 1 es del orden de 40%. En Colombia hay datos limitados que confirmen un comportamiento similar y que describan las características clínicas de los pacientes con esta infección.

Metodología: se revisaron retrospectivamente las historias clínicas de pacientes con diagnóstico de hepatitis C crónica que asistieron a consulta externa del servicio de Hepatología en la Clínica Universitaria Colombia y de la consulta externa del servicio de Hepatología de uno de los autores durante el periodo comprendido entre el 1 de enero del 2010 y el 30 de mayo de 2013, se describen las características clínicas, serológicas y de respuesta al tratamiento.

Resultados: se evaluaron las historias clínicas de 163 pacientes, 62% mujeres y 38% hombres, con una edad promedio de 58,2 años. El principal factor de riesgo para la adquisición de la hepatitis C fue historia de transfusiones antes de 1992 en 62% de los pacientes. La decisión de iniciar tratamiento se tomó en 77 pacientes (47,2%) y en 86 (52,8%) no se inició por diferentes razones dentro de las cuales la edad avanzada y cirrosis avanzada suman más de 50%; otras razones para no iniciar el tratamiento fueron: enfermedad mínima (4,7%), enfermedad mínima más edad avanzada (10,5%), curación espontánea (14%), poca probabilidad de respuesta (3,3%) y otras (14%). De 62 pacientes de los que se contaba con información acerca de tratamientos previos o tratados recientemente 30,6% presentaron respuesta viral sostenida (RVS), 29,0% fueron clasificados como reincidentes o relapser, 8,1% como respondedores parciales, 19,4% no tuvieron respuesta y 12,9% suspendieron el tratamiento por intolerancia.

Conclusiones: el antecedente más frecuente para la adquisición del VHC en el grupo de pacientes estudiado fue la historia de transfusiones antes de 1992 asociada con cirugía ginecológica. Cerca de la mitad de los pacientes se diagnostican tardíamente. Se muestra una mayor tendencia al tratamiento de la hepatitis con tasas de RVS similares a las encontradas en otras series. Este estudio abre puertas a la realización de otros que permitan definir de forma más amplia la prevalencia, factores de riesgo y variables de respuesta al tratamiento de esta entidad en nuestro país.

Palabras clave

Gastroenterología, virus de la hepatitis C, hepatitis C crónica, factores de riesgo, tratamiento.

MARCO TEÓRICO

Epidemiología

Los virus de la hepatitis C (VHC) y B (VHB), son los causantes de la mayoría de hepatitis crónicas en el mundo, y una tercera parte de la población mundial ha estado en contacto con estos virus (1, 2). Se calcula en 130-170 millones el número de portadores del VHC, siendo la primera causa de cirrosis y trasplante hepático en países desarrollados y responsable de 1,2 millones de muertes al año debido a las complicaciones de la hipertensión portal secundaria a cirrosis: hemorragia de vías digestivas por várices esofágicas, ascitis, encefalopatía y carcinoma hepatocelular (3-6).

La organización mundial de la salud (OMS) estima una prevalencia de hepatitis C del orden de 2% de la población mundial, la mayoría en Asia (92 millones) y África (28 millones), en Europa se estima que puede haber unos 9 millones de afectados y en América unos 12 millones (2).

Para Estados Unidos datos del CDC de Atlanta (Centers for Disease Control) evidencian una caída en la incidencia de los casos de hepatitis C aguda de 230.000 por año en los años 80 a 19.000 casos por año en registros recientes, con una incidencia actual de 0,3 por 100.000 habitantes y una prevalencia de 1 a 1,9% (6-8). Para este mismo país la prevalencia de infección entre los años 1999 y 2002 fue de 1,6%, lo que equivale a unos 4,1 millones de personas con anticuerpos contra el virus (anti-VHC) y de ellos 80% virémicos (8).

Para América Latina los datos varían de acuerdo a cada país de la región con una prevalencia en general de 1-2%. Para Colombia, en el segundo trimestre de 2011 se reportaron 23 casos de hepatitis C, calculando una incidencia de 0,5 X 100.000 habitantes, con una prevalencia 0,97% (9, 10).

Virus de la hepatitis C

El virus de la hepatitis C es un virus ARN y es el único representante del género Hepacivirus de la familia Flaviviridae, tiene un diámetro de aproximadamente 60 nm y solo infecta a los humanos y a los chimpancés; el virus se une a la superficie del hepatocito y entra a la célula por endocitosis. El RNA viral (con aproximadamente 9600 nucleótidos) codifica un precursor poliprotéico de aproximadamente 3000 aminoácidos; el reconocimiento citosólico de los productos virales induce la producción de citocinas proinflamatorias como el interferón llevando al reclutamiento de complejos de señalización para activar factores de transcripción. La expresión posterior de interferón-β y el factor regulador del interferón 3 (IRF-3), inducen la respuesta inmune innata y la maduración del sistema inmune adaptativo para el control de la infección (11, 12). Se han descrito más de 6 genotipos y mas de 100 subtipos, pero aproximadamente 60-80% de las infecciones son causadas por el genotipo 1 (subtipos a y b) y 2, otros genotipos son comunes en áreas como Egipto (genotipo 4), Suráfrica (genotipo 5) y el sur de Asia (genotipo 6) (10, 13). La determinación del genotipo es útil en estudios epidemiológicos y en el manejo clínico para predecir la probabilidad de respuesta al tratamiento y la duración óptima del mismo (24, 25). En Colombia según varios estudios el genotipo más frecuente es el 1, en el estudio de Arias et al publicado en el año 2010 se encontró en 95% de 284 pacientes analizados (14-16).

Factores de riesgo

Los principales factores de riesgo descritos en la literatura internacional para adquirir la infección son el uso de drogas intravenosas, transfusiones sanguíneas antes de 1992, pacientes hemofílicos con transfusión de productos sanguíneos antes de 1987 y hemodiálisis, la transmisión materno-fetal es muy rara y está asociada a la coinfección con VIH-1 (8), otros factores son el bajo nivel socioeconómico, un elevado número de parejas sexuales (>20) (8, 10, 41), accidentes laborales en profesionales de la salud, los tatuajes, procedimientos odontológicos y endoscópicos (8-10).

Historia natural de la infección

La mayoría de su curso y la progresión a cirrosis transcurren en forma asintomática y sus manifestaciones solo se dan cuando el hígado es realmente insuficiente (17, 18). La infección aguda por el (VHC) representa aproximadamente 15% de los casos, de ellos solamente 25-30% de los pacientes son sintomáticos, con manifestaciones típicas de cualquier hepatitis viral, la hepatitis fulminante es excepcional (10, 19). La cronicidad por el virus de la hepatitis C se presenta hasta en 85% de los pacientes que adquieren la infección, 5-25% desarrollan carcinoma hepatocelular después de ser portadores por más de 20 años y solamente 15-35% de los pacientes se curan espontáneamente del virus en los 6 meses siguientes a la primoinfección (3, 6, 7, 41). El progreso de la enfermedad hacia fibrosis o cirrosis esta relacionado con factores tales como: la edad en la que se adquiera la infección (antes o después de los 40 años), tiempo de duración de la infección (más de 20 años), sexo masculino, consumo de alcohol >50 gr/día, coinfección con otros virus como hepatitis B o VIH, la fuente de contagio, el estado de inmunocompetencia del huésped, factores propios del virus como el genotipo y la carga viral (20, 21).

Tratamiento

Estudios clásicos como los de Manns y Fried demostraron la utilidad del tratamiento en pacientes con hepatitis C crónica al lograr una respuesta viral sostenida (RVS) definida como niveles indetectables de RNA viral en sangre 6 meses después de terminado el tratamiento, con duración de 48 semanas para el genotipo 1 o 24 semanas para el genotipo 2, con respuesta promedio de 40 y 80% respectivamente, RVS que depende además del genotipo, del nivel de carga viral, grado de fibrosis, las características de la población y la adherencia al tratamiento (22-26). El tratamiento para la infección crónica hasta el año 2011 fue la combinación de interferón pegilado más ribavirina para ambos genotipos (47), en la actualidad y solamente para genotipo 1, con el uso de los nuevos inhibidores de proteasa como el boceprevir y el telaprevir en conjunto con la terapia tradicional y la terapia guiada por respuesta (TGR) se ha logrado acortar la duración del tratamiento e incrementar la respuesta a este logrando tasas de RVS cercanas a 75% (27-33, 41, 47). Los pacientes relapsers o recaedores (pacientes con carga viral negativa al final del tratamiento que se hace positiva en los 6 meses siguientes de seguimiento), tienen tasas de RVS de hasta 80% en los retratamientos, siendo este grupo el de mayor indicación por encima de los respondedores parciales (pacientes con caída de más de 2 log a la semana 12 pero carga viral positiva a las semana 24), con RVS aproximada de 50% y respondedores nulos (caída menor de 2 log a la semana 12), con RVS aproximada de 30% (28, 29, 40, 41). Otros blancos terapéuticos prometedores incluyen inhibidores de proteínas virales como core, proteína NS4B de la entrada viral, blancos del huésped como la ciclofilina A y la proteína miR122 (34) y recientemente dos nuevos medicamentos, sofosbuvir y simeprevir, fueron aprobados por los EE.UU. por la FDA para el tratamiento de la hepatitis C crónica (35).

Biopsia hepática

Necesaria en personas infectadas con el genotipo 1, puesto que el grado de fibrosis predice respuesta, define pronóstico y ayuda a concretar tratamiento en pacientes sin cirrosis (36-38), puede ser innecesaria en personas con infección por genotipos 2 y 3 del VHC, ya que más de 80% alcanzan una RVS (36, 38-45).

Justificación

En nuestro medio no conocemos estudios publicados con información clínica y de tratamiento de pacientes con hepatitis C crónica, por tanto pretendemos realizar una aproximación acerca de la frecuencia de factores de riesgo ya establecidos y de las características clínicas y de tratamiento de un grupo de estos pacientes.

Objetivo

Describir características clínicas, serológicas y de respuesta al tratamiento en 163 pacientes adultos con diagnóstico de hepatitis C crónica que consultaron al servicio de hepatología de la Clínica Universitaria Colombia y a un servicio de consulta externa de hepatología en Bogotá durante el periodo del estudio.

Metodología

Se realizó la revisión retrospectiva de historias clínicas de los pacientes con hepatitis C crónica que fueron diagnosticados en la consulta o que ya tenían diagnóstico de la entidad y que asistieron a control en consulta externa del servicio de hepatología de la Clínica Universitaria Colombia y consulta externa del servicio de hepatología de uno de los autores durante el periodo comprendido entre el 1 de enero del 2010 y el 30 de mayo de 2013, posteriormente se tabularon los datos, se realizaron estadísticas descriptivas (Excel y SPSS) y se expresaron en forma de texto, tablas y gráficas o figuras.

Diseño, población y definición de variables

Se trata de un estudio descriptivo (clínico) retrospectivo en el cual se revisaron las historias clínicas de pacientes adultos con diagnóstico de hepatitis C crónica que asistieron a las consultas externas anotadas, se incluyeron únicamente aquellos pacientes en los que se conocía por lo menos un dato de carga viral positiva o habían sido tratados para hepatitis C, se determinaron características demográficas (género, edad), motivo de remisión del paciente para la evaluación por hepatología, factores de riesgo para la infección por el virus de la hepatitis C, datos del examen físico y pruebas de laboratorio incluyendo el genotipo y subtipo viral en los pacientes en que se contaba con este dato, adicionalmente se revisaron aspectos relacionados con tratamiento, clasificando a los pacientes según las características que los hacían candidatos o no para este; en los pacientes tratados previamente se revisó el tratamiento recibido y la respuesta, manejos adicionales de efectos adversos (de conocerse estos datos), en los pacientes que contaban con biopsia hepática se registró el estadio de la enfermedad utilizando la clasificación de Metavir (tablas 1 y 2).

Análisis estadístico

Se realizó análisis descriptivo de cada una de las variables a estudio. Para las variables continuas se estimaron promedios y desviaciones estándar, para las variables categóricas se estimaron proporciones. Se analizó la información mediante estadísticas descriptivas (medidas de frecuencia) y se presentaron en texto, tablas y/o gráficas, empleando EXCEL y SPSS.

Consideraciones éticas

Este es un estudio retrospectivo que utilizó datos de las historias clínicas de pacientes; por lo tanto se considera “sin riesgo” de acuerdo con la clasificación establecida en la resolución 8430 del Ministerio de Salud de 1993, teniendo en cuenta que no se realizó ninguna intervención o modificación intencionada de variables biológicas, fisiológicas, psicológicas o sociales de los individuos participantes. El estudio se condujo de acuerdo con los principios declarados en la XVIII Asamblea Médica Mundial (Helsinki, 1964). Los datos de identificación de los pacientes incluidos así como sus diagnósticos no fueron consignados dentro de las publicaciones y el grupo de investigadores manejó con total confidencialidad los datos de historia clínica.

RESULTADOS

Características generales de los pacientes

Del total de los pacientes 101 (62%) eran mujeres y 62 (38%) hombres, con una edad promedio de 58,2 años (21-94 años) (figura 1), 75 pacientes (46%) asistieron por primera vez y 88 (54%) eran controles de hepatitis C; dentro de los pacientes que asistían por primera vez a la consulta, los principales motivos de remisión a hepatología fueron: transaminasas altas en 35 (46,7%), cirrosis en 19 pacientes (25,3%), donación de sangre con anticuerpos de hepatitis C positivos en 9 (12%), otros signos de HTP en 12 (16%). Dentro de los factores de riesgo para la adquisición de la hepatitis C el más frecuente en nuestra serie fue el antecedente de transfusiones sanguíneas antes de 1992 demostrado en 101 pacientes que representan 62%. Las causas de dichas transfusiones fueron: cirugía ginecológica en 45 pacientes (44,6%), cirugía relacionada con trauma en 12 pacientes (11,9%), cirugía ortopédica en 9 (8,9%), cirugía de úlcera gastrointestinal en 11 (10,9%), otros tipos de cirugía en 24 (23,8% incluyendo cirugía cardiovasculares, de amígdalas entre otras). Otros factores de riesgo encontrados fueron hemofilia, tatuajes, acupuntura y drogadicción en 3,7%, 1,8%, 1,2% y 1,8% respectivamente.

Examen físico y estratificación del grado de enfermedad

Del total de los pacientes, 61(37,4%) presentaban estigmas de hepatopatía crónica y 102 (62,6%) tenían un examen físico normal. De los 61 pacientes con un examen físico anormal se encontró ictericia en 6 (3,7%), ascitis en 27 (16,6%), hígado con consistencia aumentada o sugestiva de cirrosis en 56 (34,4%), bazo palpable en 26 (16%) y nevus arácneos en 27 (16,6%). El diagnóstico de cirrosis se estableció en 52 pacientes (31,9%) (n= 163), el CHILD se determinó en 35 de ellos, de los cuales 21 se clasificaron como CHILD A (60%), B 13 pacientes (37,1%) y C 1 (2,9%) como se muestra en la figura 2. La biopsia hepática se realizó en 71 pacientes (43,5%) y de ellos 10 (14,1%) se encontraban en cirrosis con estadio F4 (Metavir), las demás distribuciones se muestran en la figura 3.

Aspectos del virus de la hepatitis C

El análisis del genotipo viral se hizo en 56 pacientes, siendo los dos más frecuentes el genotipo 1B en 44 pacientes (78,5%) y el 1A en 8 pacientes (14,2%), seguidos de los genotipos 2B, 1A-1B, IV y 1 sin subtipificacion con 1,7% para cada uno de ellos. El promedio de la carga viral fue de 803683 de UI /ml con una mediana de 247719 UI /ml.

Aspectos relacionados con el tratamiento

En un primer análisis en 84 pacientes con opción de tratamiento o tratados, se revisó el número de tratamientos encontrando los siguientes subgrupos; 23 no habían recibido ningún tratamiento, es decir eran pacientes “naives” (27,3%), 43 (51,2%) habían recibido un tratamiento previo, 13 (15,5%) 2 tratamientos, 4 (4,8%) tres y 1 paciente (1,2%) 4 o más. En 62 pacientes tratados en el pasado o recientemente se contó con datos de respuesta al tratamiento de los cuales 19 (30,6%) presentaron respuesta viral sostenida (RVS), 18 (29,0%) recayeron luego del tratamiento (relapsers), 5 (8,1%) fueron respondedores parciales, 12 (19,4%) no tuvieron respuesta y 8 (12,9%) suspendieron el tratamiento por intolerancia. En un segundo análisis se toman todos los pacientes que se trataron o que tienen nuevas indicaciones de tratamiento (pacientes naives, relapsers, respondedores parciales, se incluyen 14 pacientes con terapia triple con boceprevir y/o telaprevir), representan el grupo de 77 pacientes que se muestran en la figura 4. De los 163 pacientes del estudio, no se considero indicado el tratamiento para el VHC en 86 (52,8%) por diferentes razones: Enfermedad mínima 4 pacientes (4,7%), enfermedad mínima mas edad avanzada 9 (10,5%), edad avanzada 15 (17,4%), cirrosis avanzada 29 (33,7%) y curación espontánea 12 (14%), poca probabilidad de respuesta 3 (3,3%) y otras en 14 (16,3%). En 77 pacientes se consideró tratamiento y los resultados fueron: en evaluación 31 (40,3%), en espera de iniciarlo 7 (9,1%), en tratamiento al momento del estudio 11 (14,3%), tratados y curados en el punto de corte 19 (24,7%), tratados no curados 9 (11,7%) (figuras 4 y 5).

Estadio clínico de la hepatitis C

En 162 pacientes analizando los datos clínicos, de laboratorio, estudio de patología y la información de respuesta al tratamiento se pudo establecer el estadio clínico de la enfermedad con la siguiente distribución: 41 (25,3%) presentaban cirrosis, 11 cirrosis más hepatocarcinoma (6,8%), 80 hepatitis C crónica (49,4%) y 30 hepatitis C curada ya sea por curación espontánea o por tratamiento (18,5%), concomitantemente se presentó hígado graso en 54 pacientes (34,8%), diagnosticados por biopsia y ecografía, de ellos 39 (72,2%) presentaban NAFLD (del inglés Non-alcoholic fatty liver disease) y 15 (27,8%) NASH (del inglés nonalcoholic steatohepatitis) (figura 6).

DISCUSIÓN

El mayor porcentaje de pacientes corresponde al género femenino (62%) y la edad promedio del total de los pacientes fue de 58,2 años, esto se explica porque en nuestra serie el factor de riesgo más frecuentemente identificado para la adquisición de la hepatitis C fue el antecedente de una transfusión antes de 1992 (en 101 pacientes, 62%), en su mayoría mujeres que fueron transfundidas por cirugías relacionadas con la gestación hace 20 o 30 años. La distribución bimodal descrita en otras series (41), asociada al uso de drogas intravenosas entre las personas de 30-49 años no se observó ya que la drogadicción en nuestra serie fue baja, cercana a 2%. En 40 pacientes (24,5%) la forma de adquisición no se pudo determinar, en estudios internacionales como el de McCarthy estos porcentajes están alrededor de 40% (46), creemos que estos datos se deben a una mayor trasmisión postransfusional en nuestro medio, 5 pacientes que representan 3,1% eran trabajadores de la salud, lo cual llama la atención e invita al fortalecimiento en las medidas de bioseguridad intrahospitalarias (8-10). En relación con el virus de la hepatitis C, se encontró al igual que en el estudio previo en nuestro medio (14-16), el genotipo 1 como el predominante en 96,4% de los pacientes, con un promedio de la carga viral fue de 803.683 UI /ml dato importante, ya que se conoce que hay mayor fibrosis a mayor carga viral (valores mayores de 800.000 UI/ml) como se demostró en el estudio de Hadziyanis (36) y el genotipo 1 implica mayor dificultad en el tratamiento con menores tasas de RVS (15, 47, 49).

Datos de la biopsia hepática se obtuvieron en 71 pacientes, la mayoría de ellas dentro del grupo de pacientes en que se consideró tratamiento, por seguimiento de los estándares internacionales que la recomiendan para inicio de este (38, 42-44, 48, 49).

Se consideró tratamiento en nuestra serie en 47% de los pacientes, lo iniciaron 46 (28,2%), con RVS en 19 pacientes que corresponden a 67% de los que se tratan, 24% de los que se consideran para tratamiento y en 11% de todos los pacientes. Los estudios clásicos de Mans, Fried y Mchutchinson en pacientes tratados, muestran tasas de RVS de 42, 46 y 40% respectivamente (22, 23, 53); en el estudio de Butt, en una serie de 134.934 veteranos infectados con el VHC solamente 11% inician el tratamiento y de ellos solo 22% terminan las 48 semanas (50, 51). Los datos que encontramos en nuestra serie no son comparables con los internacionales, pero nos muestran, aunque en forma inicial, cuál es el comportamiento de nuestros pacientes y nos induce a ampliar el número de pacientes de la serie.

En el grupo de pacientes en quienes no se consideró tratamiento (53%), llama la atención que en conjunto edad avanzada 15 (17,4%) y cirrosis avanzada 29 (33,7%) suman más de 50% del total, grupo que se hubiera beneficiado de una detección más precoz de la infección, en un momento con mayor posibilidad de tratamiento. En nuestra serie el grupo de curación espontánea 14% contrasta con 25-35% descrito en la literatura internacional (52-56), la única asociación que podemos establecer, es la presencia del genotipo uno en más de 90% de nuestros pacientes.

Con respecto al diagnóstico de la hepatopatía, se resalta que en casi la mitad de los pacientes, 80 (49%), se definió el estadio de la hepatopatía como hepatitis C crónica, condición en la cual por definición se puede considerar tratamiento (26-28). Se diagnosticó cirrosis hepática en 52 pacientes (31,9%) (incluidos 11 con cirrosis más hepatocarcinoma), este grupo en algún momento de la historia natural podría ser candidato a trasplante hepático, sabemos que en EE.UU. la hepatitis C es la principal indicación en la actualidad de este procedimiento y esto, trasladado a nuestro país, es un problema de proporciones gigantescas, teniendo en cuenta que basados en una probable prevalencia de la enfermedad en nuestro medio de 1%, es decir, aproximadamente 500.000 casos de hepatitis C, que todavía no hemos diagnosticado (10).

Este estudio describe características clínicas, serológicas y de respuesta al tratamiento de los pacientes con diagnóstico de hepatitis C crónica con terapia dual fundamentalmente, aunque incluye datos parciales de pacientes con terapia triple y deja clara la necesidad de ampliar la serie para consolidar datos de factores de riesgo y respuesta al tratamiento de esta entidad en nuestro medio, así mismo se invita a plantear series de prevalencia mediante estudios poblacionales para conocer la verdadera importancia de la HCV en Colombia.

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