Hepatotoxicidad: patrón colestásico inducido por fármacos

Hepatotoxicity: A Drug-Induced Cholestatic Pattern

Laura Morales M. (1), Natalia Vélez L. (1), Octavio Germán Muñoz M. MD. (2)

(1) Estudiante de medicina, facultad de medicina, grupo de gastrohepatología, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.

(2) Médico internista hepatólogo, Hospital Pablo Tobón Uribe. Grupo de gastrohepatología, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia.

Fecha recibido:    30-01-15   Fecha aceptado:  26-01-16

Resumen

La enfermedad hepática inducida por fármacos (DILI) es una condición poco frecuente; sin embargo, explica el 40%-50% de las insuficiencias hepáticas agudas. Su patrón es colestásico en un 20%-40%, causado por la inhibición de los transportadores que regulan la síntesis biliar; esta reducción en la actividad es mediada directa o indirectamente por los medicamentos y sus metabolitos, por polimorfismos genéticos y otros factores de riesgo del paciente. Sus manifestaciones van desde las alteraciones bioquímicas en ausencia de síntomas, hasta la insuficiencia hepática aguda y el daño hepático crónico. Aunque no existe un examen o marcador que indique el diagnóstico absoluto de la enfermedad, se han desarrollado escalas y algoritmos que permiten valorar la probabilidad de DILI colestásica, y otras pruebas que por su complejidad y costo no son de uso rutinario. Por lo anterior, es principalmente un diagnóstico de exclusión basado en evidencia circunstancial.

El patrón colestásico de DILI presenta una mejor tasa de supervivencia general pero un mayor riesgo de desarrollo de enfermedad hepática crónica. En la mayoría de los casos, el cuadro del paciente mejora con el retiro del medicamento responsable del daño; la hemodiálisis y el trasplante deben considerarse solo para casos selectos. No se ha probado la eficacia de otras terapias.

En este artículo se profundizará en la fisiopatología, la presentación clínica, bioquímica e histopatológica, además del diagnóstico, manejo y pronóstico de este tipo de colestasis.

Palabras clave

Colestasis, enfermedad hepática inducida por medicamentos, hepatopatía, medicamentos.

Abstract

Although drug induced liver disease is a rare condition, it explains 40% to 50% of all cases of acute liver failure. In 20% to 40% of the cases, the pattern is cholestatic and is caused by inhibition of the transporters that regulate bile synthesis. This reduction in activity is directly or indirectly mediated by drugs and their metabolites and/or by genetic polymorphisms and other risk factors of the patient. Its manifestations range from biochemical alterations in the absence of symptoms to acute liver failure and chronic liver damage.

Although there is no absolute test or marker for diagnosis of this disease, scales and algorithms have been developed to assess the likelihood of cholestatic drug induced liver disease. Other types of evidence are not routinely used because of their complexity and cost. Diagnosis is primarily based on exclusion using circumstantial evidence.

Cholestatic drug induced liver disease has better overall survival rates than other patters, but there are higher risks of developing chronic liver disease. In most cases, the patient's condition improves when the drug responsible for the damage is removed. Hemodialysis and transplantation should be considered only for selected cases. The effectiveness of other therapies is unproven.

This article will delve into the pathophysiology, biochemistry, and histopathology and the clinical presentation of the disease and will discuss diagnosis, management and prognosis of this type of cholestasis.

Keywords

Cholestasis, drug, liver disease, drug-induced liver disease.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad hepática inducida por medicamentos (DILI, por sus siglas en inglés [Drug Induced Liver Injury]) es una causa poco frecuente de este tipo de enfermedad en la población general, dando cuenta de menos del 1% de los pacientes hospitalizados con ictericia (1, 2), y de hasta el 1% de los pacientes en manejo por medicina interna (principalmente por tuberculostáticos y antineoplásicos) (3); sin embargo, esta entidad explica entre el 40%-50% de las causas de insuficiencia hepática aguda (4), y se estima que a los 6 meses del inicio del cuadro clínico, 1 de cada 10 pacientes muere o requiere trasplante hepático, y 1 de cada 5 desarrollan enfermedad hepática crónica (5). Por lo anterior, esta entidad es un importante campo de investigación y vigilancia farmacológica (4, 6).

Se han definido 3 patrones de lesión de DILI: colestásico, hepatocelular y mixto. El primero se caracteriza por una elevación de la fosfatasa alcalina (ALP) 2 veces mayor del límite superior normal y/o un R menor o igual de 2 (siendo R la relación entre ALT y ALP, como se evidencia en la figura 1). El patrón hepatocelular se define como ALT 2 veces mayor del límite superior normal y/o R mayor de 5; y el patrón mixto es ALT 2 veces mayor del límite superior normal, con R entre 2 y 5 (7-10).

El 20%-40% de los casos de DILI se presentan con patrón colestásico, en comparación con un 40%-78% para el hepatocelular y un 12%-20% para el mixto (7, 10); la presentación colestásica, a pesar tener una mejor tasa de supervivencia en general, tiene también menos tasa de progresión favorable del perfil bioquímico hepático y mayor riesgo de desarrollo de enfermedad hepática crónica (11).

En las últimas décadas se han realizado múltiples estudios para identificar los principales factores de riesgo en el desarrollo de toxicidad hepática, al igual que para su diagnóstico oportuno y manejo adecuado; esta revisión resume los aspectos fisiopatológicos, clínicos, diagnósticos y de tratamiento más relevantes de la enfermedad colestásica inducida por medicamentos.

FISIOLOGÍA

La secreción biliar es un proceso osmótico que se lleva a cabo por la concentración de sales y otros componentes en el canalículo biliar. El transporte de solutos de la sangre a la bilis se hace por medio de los sistemas de transporte en la superficie de las membranas plasmáticas basolateral (sinusoidal) y apical (canalicular) de los hepatocitos (12).

La membrana basolateral contiene las bombas Na+/K+-ATPasa y los canales de K+ que generan un potencial eléctrico transmembrana de aproximadamente -35 mV, el cual mantiene los gradientes iónicos intra y extracelulares y la homeostasis del pH. Este potencial es el que permite la captación de sales biliares conjugadas (ácidos biliares) desde la sangre por medio del cotransportador Na+/taurocolato (NTCP), principalmente (13). Por el contrario, las sales biliares no conjugadas, los aniones orgánicos y muchos otros componentes que se unen a la albúmina son transportados desde el plasma hasta los hepatocitos por sistemas de transporte independientes de Na+, como el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) (12).

La excreción canalicular de ácidos biliares (la mayor fracción de solutos orgánicos en la bilis) es mediada por la familia de transportadores dependientes de ATP para ácidos biliares y aniones orgánicos, los cuales representan el paso determinante de la velocidad de formación de la bilis (14). La excreción osmótica activa de ácidos biliares se sigue por el movimiento de agua a través de acuaporinas y uniones estrechas, representando un flujo biliar dependiente de los ácidos biliares; adicionalmente a su actividad osmótica, estos promueven la secreción canalicular de fosfolípidos y colesterol para la formación de micelas biliares mixtas (13, 18). También hay compuestos independientes del flujo de ácidos biliares, como el glutatión reducido y el bicarbonato. Tanto los hepatocitos como los colangiocitos secretan y absorben diferentes componentes que modifican las características de la bilis a lo largo de su paso por la vía biliar (figura 2) (15).

El sistema de transportadores hepatobiliares se regula en niveles transcripcionales y postranscripcionales, por ejemplo a través de la activación de ligandos de receptores nucleares; estos hacen la regulación positiva y negativa de las vías de formación biliar, como la de las enzimas detoxificadoras y las bombas de exportación de compuestos biliares, tanto en estado fisiológico como patológico (16)ABCB11. Los componentes biliares, los productos lipídicos, las hormonas y los xenobióticos activan los receptores nucleares como ligandos endógenos o exógenos y modifican de forma coordinada la expresión de genes que codifican los transportadores hepatobiliares y las enzimas de metabolismo de fase I y II (16)ABCB11.

Hay evidencia creciente de que la actividad de los receptores nucleares, como el FXR (receptor X de fernesoide), se afecta mediante la remodelación de la cromatina por medio de la acetilación de las histonas (16)ABCB11. Esto es importante, ya que este es el receptor nuclear mejor definido y está críticamente involucrado en la disminución de la producción de ácidos biliares (CYP7A1) y de su absorción, tanto de forma Na+ dependiente (NTCP) como Na+ independiente (OATP1B1 y OATP1B3); además, activa la excreción canalicular monovalente (BSEP) y divalente (MRP2 y MDR3) de ácidos biliares y de bilirrubina conjugada (MRP2) (figura 3) (15-17, 19).

FISIOPATOLOGÍA Y MECANISMOS DE COLESTASIS

La colestasis es la base del daño en los diferentes tipos de manifestaciones y patrones clínicos de DILI (20). Los fármacos pueden causar colestasis inhibiendo la expresión y la función de los transportadores hepatocelulares en la mayoría de los casos y, en raras ocasiones, induciendo el síndrome de desaparición de conductos biliares, el cual puede progresar a cirrosis biliar (21). Muchos casos de colestasis inducida por fármacos resultan de la inhibición funcional que hace el medicamento o sus metabolitos de diferentes proteínas de transporte, y por lo tanto de sus vías; la principalmente afectada, y aún más en DILI colestásica, es la exportación de ácidos biliares dependiente de ATP vía BSEP (22) ABCB11, inhibida de forma directa y competitiva por medicamentos como rifampicina, ciclosporina, troglitazona y glibenclamida, e indirecta por metabolitos de hormonas esteroideas como estrógenos y progesterona (23-26).

También las alteraciones genéticas en la familia de transportadores ligadores de ATP se han asociado con desórdenes colestásicos que van desde la colestasis intrahepática familiar progresiva y la colestasis intrahepática recurrente benigna, hasta la colestasis intrahepática del embarazo, la colestasis inducida por medicamentos o drogas, la colelitiasis intrahepática y la cirrosis biliar.

Las alteraciones homocigóticas ocasionan variantes de gran impacto que dan lugar a síndromes colestásicos a temprana edad (29-32). Los defectos heterocigóticos en los transportadores predisponen la adquisición de colestasis por medio del reto con medicamentos, drogas, hormonas o inflamación, que causan descompensación de los defectos leves a moderados (32).

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS, BIOQUÍMICAS E HISTOPATOLÓGICAS

Clínica

La colestasis inducida por fármacos puede clasificarse teniendo en cuenta el sitio anatómico y el patrón bioquímico e histopatológico de la lesión, que puede ir desde una alteración hepática que interfiere con la síntesis de bilis hasta una alteración de los conductos que permiten su excreción (33, 34). Usualmente, este tipo de colestasis es una enfermedad aguda que remite rápidamente una vez se suspende el agente provocador (33). Se caracteriza clínicamente por ictericia, prurito, anorexia, malestar, náuseas y fatiga; además, puede incluir otras manifestaciones dependiendo del mecanismo causal de la lesión y de la toxicidad extrahepática del medicamento (35). En las formas de hipersensibilidad se pueden ver manifestaciones sistémicas como fiebre, erupción o eosinofilia. Es importante considerar que esta patología puede cursar con un espectro que va desde anormalidades bioquímicas asintomáticas hasta la insuficiencia hepática aguda (33, 34).

Algunos medicamentos pueden llevar a colestasis crónica con características similares a la cirrosis biliar primaria (CBP), con xantomas, prurito y melanodermia (35); estas formas se consideran benignas, ya que rara vez son progresivas y se pueden diferenciar de la CBP por la ausencia de anticuerpos antimicrosomales, el inicio agudo de los síntomas, las características histopatológicas y la presentación clínica atípica (33).

Bioquímica

Al igual que en otras formas colestásicas de lesión hepática, la valoración bioquímica muestra principalmente elevaciones en la fosfatasa alcalina (ALP) y aumento en la gamma glutamil transpeptidasa (GGT) (33). La aspartato aminotransferasa (AST) y la alanino aminotransferasa (ALT) pueden encontrarse en niveles normales o ligeramente elevados, y aunque las concentraciones de bilirrubina usualmente se encuentran elevadas, su valor dependerá del mecanismo de lesión del medicamento (35).

Histopatología

Histológicamente, la colestasis inducida por fármacos puede presentarse como una lesión aguda o crónica, comprometiendo o no el parénquima hepático (35). Las formas agudas son las más comunes y se clasifican en:

- Colestasis pura o blanda: se encuentran coágulos de pigmento biliar en los canalículos, que aparecen distendidos, y acumulación de pigmento en los hepatocitos y las células de Kupffer, en ausencia de inflamación o lesión hepatocelular; esto es más prominente en la zona 3 o zona centrolobulillar (35, 36). Hacen parte de este grupo los medicamentos como esteroides anabólicos, anticonceptivos orales y warfarina (34, 37).

- Hepatitis colestásica (colangitis o colestasis por hipersensibilidad): se observa compromiso hepatocelular, que se manifiesta también en la bioquímica hepática (35); se puede acompañar de proliferación de conductos y pueden encontrarse neutrófilos, linfocitos y eosinófilos en caso de colangitis (36). Este patrón es común en la toxicidad por eritromicina o por clorpromazina (34, 35, 37).

En las formas crónicas de la enfermedad (más de 6 meses de duración) se observan cambios pseudoxantomatosos con apariencia espumosa debido al acúmulo de ácidos biliares en los hepatocitos, especialmente en las regiones periportales (33); además, puede demostrarse el contenido elevado de cobre con tinciones especiales y, ocasionalmente, evidenciarse la presencia de cuerpos de Mallory (37). La colestasis crónica puede dividirse igualmente:

- Síndrome de desaparición de los conductos biliares: se presenta inicialmente como inflamación hepatocelular y del conducto biliar, llevando a ductopenia y en algunos casos a cirrosis al prolongarse la noxa. Es una de las presentaciones más severas y puede desencadenarse por carbamazepina, clorpromazina, ibuprofeno, amoxicilina y clindamicina. Debe hacerse diagnóstico diferencial con CBP y enfermedad obstructiva (35, 49).

- Esclerosis biliar: puede darse cuando se presenta una lesión isquémica de los conductos intrahepáticos y extrahepáticos, simulando radiológica e histológicamente a la colangitis esclerosante primaria (35, 36). Los medicamentos asociados con esta presentación incluyen la 5-fluorodeoxiuridina (para el tratamiento de metástasis hepáticas del cáncer colorrectal) y el formaldehido (35, 36).

El edema del área portal, los infartos y los lagos biliares son expresiones tardías de obstrucción mecánica de los conductos y rara vez se manifiestan en la colestasis por fármacos (33); sin embargo, la presentación histopatológica temprana de la obstrucción biliar es indistinguible de la colestasis inducida por medicamentos, siendo entonces un diagnóstico diferencial importante (35-38).

En la tabla 1 se puede encontrar un resumen de las características bioquímicas e histopatológicas más comunes de los patrones colestásicos descritos, y en la tabla 2 se encuentran los medicamentos más asociados con el patrón colestásico de toxicidad hepática.

FACTORES DE RIESGO

Entre los factores de riesgo para DILI se encuentra la edad, explicado posiblemente por cambios en la expresión de receptores y transportadores, en el porcentaje de grasa corporal, en los volúmenes de distribución y en el estado hormonal (7, 36). El género, aunque no representa una diferencia significativa en su incidencia, sí ha sido relacionado con cambios en la presentación y el pronóstico, siendo en los hombres más común el patrón colestásico y teniendo las mujeres un curso menos favorable de la enfermedad (39). También han sido identificados factores genéticos y polimorfismos para el metabolismo farmacológico como el antígeno leucocitario humano (HLA) B*5701, los haplotipos –DRB y –DRBQ, y el polimorfismo MDR3/BSEP (que se asocia con predisposición para colestasis en el embarazo e inducida por esteroides) (36, 40, 50). Igualmente, se han descrito como factores de riesgo los antecedentes de consumo de alcohol, de enfermedad hepática (incluyendo esteatohepatitis) y de infección por VIH (por un mecanismo aún desconocido) (7).

Adicionalmente, se han relacionado con mayor fuerza factores dependientes del medicamento como la composición, la dosis y el metabolismo; por ejemplo los esteroides con sustituciones en C-17 (particularmente alquilación o metilación) (36), las dosis mayores de 50 mg/día y el uso concomitante de varios medicamentos de metabolismo hepático (36, 39, 41).

DIAGNÓSTICO

No existe un examen o marcador que sea indicador absoluto de DILI, por lo que es principalmente un diagnóstico de exclusión basado en evidencia circunstancial. El abordaje inicial de su sospecha debe abarcar una historia clínica detallada que incluya un interrogatorio exhaustivo acerca de los antecedentes médicos y factores de riesgo, uso de fármacos formulados o automedicados, y de sustancias no convencionales como medicina alternativa y herbales; adicionalmente, se debe indagar sobre el consumo de alcohol y otras sustancias psicoactivas. Muchas veces este interrogatorio incluye no solo al paciente, sino también a su familia. Todos estos datos deben ir acompañados del tiempo de inicio del consumo para asociarlo temporalmente con la lesión hepática, sobre todo en los pacientes polimedicados.

Lo anterior se debe complementar con los exámenes bioquímicos hepáticos usuales, las pruebas de coagulación estándar, los marcadores serológicos y las imágenes biliares de rutina para descartar otras causas más comunes de colestasis, las cuales se pueden evidenciar en la tabla 3 (7, 36, 42). Otros exámenes en busca de enfermedades autoinmunes o infecciosas pueden ser útiles para explorar los diagnósticos diferenciales; aunque no siempre es necesaria, la biopsia hepática puede ser esencial en casos seleccionados, especialmente para valorar el pronóstico (36).

Existen situaciones más sugestivas de DILI, como el inicio de un nuevo medicamento en los últimos 3 meses, la presencia de erupción o eosinofilia, la enfermedad hepática de tipo mixto (compromiso hepatocelular y colestásico), la colestasis sin alteraciones en la imagenología, la hepatitis aguda sobre crónica sin autoanticuerpos o hipergammaglobulinemia y los pacientes con factores de riesgo. La ausencia de lo anterior no descarta la posibilidad de tener colestasis inducida por fármacos, o cualquier otra forma de DILI, pero tenerlos en cuenta puede facilitar un diagnóstico más temprano (7).

Se han desarrollado varias escalas que permiten valorar la probabilidad de DILI. Entre ellas, la más ampliamente usada y validada es la CIOMS/RUCAM propuesta por Danan y Benichou en la Reunión de Consenso Internacional en 1990 (8); esta permite clasificar el diagnóstico de DILI en definitivo, probable, posible, poco probable y descartado, según el patrón de lesión hepática (hepatocelular o colestásica/mixta), los criterios cronológicos, el curso de la enfermedad, los factores de riesgo, la información disponible sobre hepatotoxicidad del medicamento, la exclusión de otras causas y la respuesta a la readministración del medicamento; este último criterio no se debe tener en cuenta por los riesgos que conlleva para el paciente. En la tabla 4 se muestra esta escala de probabilidad de DILI para el patrón colestásico.

Otros exámenes adicionales útiles para el diagnóstico incluyen la prueba de estimulación linfocitaria con medicamento (Drug-lynphocyte stimulation test - DLST) y la prueba de migración leucocitaria (leukocite migration test –LMT). La primera tiene una sensibilidad apenas del 50% y no permite relacionar inequívocamente el fármaco con el daño hepático (43); mientras que la LMT ha probado ser más útil para la identificación de la sustancia agresora (44). Estas y otras pruebas de este tipo son útiles para identificar el medicamento específico que produjo el daño, pero son complejas, costosas y no se recomiendan para uso rutinario (7).

TRATAMIENTO

En la mayoría de los casos, se espera que el cuadro mejore con el retiro del medicamento responsable del daño; sin embargo, se ha visto que algunos pacientes mejoran incluso sin su suspensión, por lo que es necesario correlacionar la gravedad del cuadro clínico con la importancia del uso del medicamento (7).

Aunque no existen criterios definitivos para la suspensión del fármaco, se han propuesto los siguientes ante la sospecha de DILI colestásica (7, 45) por su asociación con daño hepático:

- Elevación de la bilirrubina >3 veces el límite superior normal

- INR >1,5

Además, en cualquier tipo de patrón de DILI, son consideraciones para retiro del medicamento (46):

- ALT o AST >8 veces el límite superior normal

- ALT o AST >5 veces el límite superior normal por más de 2 semanas

- ALT o AST >3 veces el límite superior normal con aumento de la bilirrubina total >2 veces el límite superior normal o con INR >1,5

- ALT o AST >3 veces el límite superior normal con fatiga, náuseas, vómito, dolor abdominal en cuadrante superior derecho, fiebre, erupción y/o eosinofilia >5%

El uso de otros medicamentos para el manejo de DILI colestásica no tiene apoyo en la literatura, y aunque se ha utilizado el tratamiento con UDCA (ácido ursodesoxicólico) y con corticoesteroides (en pacientes con sospecha de hipersensibilidad), los ensayos clínicos controlados no han probado su eficacia (7, 46, 47, 51). La hemodiálisis rara vez está indicada, y siempre que haya algún indicio de insuficiencia hepática aguda, el paciente debe ser hospitalizado y considerado para trasplante hepático (46, 47). En la figura 4 se describe una propuesta de algoritmo para el diagnóstico y manejo de DILI colestásica.

PRONÓSTICO

La información sobre el desenlace de la presentación colestásica y mixta es limitada. Antes se creía que el patrón colestásico de DILI se asociaba con un mejor pronóstico de la enfermedad; sin embargo, la literatura reciente muestra que entre el 5% al 13% de estos pacientes desarrollan enfermedad hepática crónica (más frecuente que en aquellos con patrón hepatocelular), y que entre el 5% al 14% mueren o requieren trasplante por esta causa (36, 48).

El pronóstico a largo plazo para DILI, en general, depende de la presentación clínica y bioquímica inicial del paciente, siendo las aminotransferasas y la bilirrubina total los mayores predictores de mortalidad. Aquellos que debutan con elevación de las aminotransferasas (ALT mayor o igual de 3 veces el límite superior normal) e ictericia (bilirrubina total 2 o más veces el límite superior normal) tienen una mortalidad de entre el 10% al 50%, esto es lo que se conoce como Ley de Hy (48, 52).

Agradecimientos

Agradecemos al grupo de gastrohepatología de la Universidad de Antioquia.

Fuentes de financiación

Los autores declaran no tener ninguna fuente de financiación para la realización del estudio.

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