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Revista Colombiana de Gastroenterologia

Print version ISSN 0120-9957

Rev Col Gastroenterol vol.33 no.3 Bogotá July/Sept. 2018

http://dx.doi.org/10.22516/25007440.189 

Revisión de tema

Tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes de edad avanzada con enfermedad renal crónica: revisión estructurada

Treatment of chronic hepatitis C in elderly patients with chronic kidney disease: a structured review

Mónica Ledezma-Morales1  *  , Pedro Amariles2 

1Química farmacéutica. Magíster en Investigación y Uso Racional del Medicamento. Estudiante de Doctorado en Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

2Químico farmacéutico. Doctor en Farmacología, Universidad de Antioquia. Medellín, Colombia

Resumen

La hepatitis C (HC) es un problema de salud pública a nivel mundial, con alta prevalencia en pacientes mayores de 50 años. Esta población es más propensa a sufrir enfermedad renal crónica (ERC), tanto por la infección por el virus de la HC como por su edad y múltiples comorbilidades. Los pacientes con ERC en estadios 4 o 5 pueden ser una población de mayor complejidad farmacoterapéutica, por su variabilidad farmacológica y por la limitada información de seguridad y eficacia de los nuevos antivirales en ese grupo de pacientes.

Objetivo:

sistematizar información de dosificación de medicamentos para la HC crónica, a partir de estudios o reportes que incluyeran pacientes de edad avanzada con ERC.

Materiales y métodos:

revisión estructurada en PubMed/Medline con los términos: “Hepatitis C”, “Aged” y “Renal Insufficiency”; artículos publicados entre 1 de agosto de 2012 y 1 de agosto de 2017, en inglés o español, estudios realizados en humanos, con acceso a texto completo.

Resultados:

se identificaron 83 artículos, de los cuales se seleccionaron 14; además, se incluyeron 4 manuscritos referenciados en las publicaciones revisadas. Se estructuró un cuadro con información de dosificación de antivirales para el tratamiento de la HC en pacientes de edad avanzada con ERC.

Discusión:

Se presenta información sobre el ajuste de dosis de los medicamentos antivirales utilizados para la HC crónica, en pacientes de edad avanzada y ERC, que podría favorecer los procesos de prescripción y seguimiento para contribuir con la efectividad y seguridad de dichos fármacos en esta población.

Palabras-clave: Hepatitis C; anciano; enfermedades renales; antivirales

Abstract

Hepatitis C (HC) is a public health problem worldwide and has especially high prevalence in patients over 50 years of age. This population is more prone to suffer from chronic kidney disease (CKD) due to HC infections as well as to age and multiple comorbidities. Those with CKD stages 4 or 5 constitute a population of greater pharmacotherapeutic complexity due to pharmacological variability and limited information on the safety and efficacy of the new antivirals for this group of patients.

Objective:

This article systematizes information about medications and proper dosages for treating chronic HC and is based on studies and reports that include elderly patients with CKD.

Materials and method:

This is a structured review of studies carried out in humans with access to full text published between 01/08/2012 and 01/08/2017 in English or Spanish found in PubMed/Medline using the terms: “Hepatitis C”, “Aged”, and “Renal Insufficiency”.

Results:

Eighty-three articles were identified, fourteen of which were selected. In addition, four manuscripts referenced in those publications were included. A table with antiviral dosing information for treatment of HC in elderly patients with CKD was structured.

Discussion:

We present information on adjustment of dosages of antiviral drugs used for chronic HC in elderly patients and CKD. This could favor prescription and monitoring thereby contributing to the effectiveness and safety of these drugs in this population.

Key words: Hepatitis C; elderly; kidney diseases; antivirals

Introducción

La hepatitis C (HC) es un enfermedad infecciosa causada por el virus de la hepatitis C (VHC), la cual es considerada un problema de salud pública por la Organización Mundial de la Salud (OMS), debido a que: afecta el 2%-3% de la población mundial; se asocia con una alta morbimortalidad, puesto que entre el 70%-90% de los pacientes infectados progresa a enfermedad hepática crónica como cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC), en algunos casos asociado con trasplante hepático 1,2; y afecta a poblaciones vulnerables y en gran parte desatendidas como los usuarios de drogas inyectables y personas con inadecuada asistencia sanitaria.

La HC crónica también se relaciona con manifestaciones extrahepáticas, incluidos trastornos dermatológicos, reumatológicos, hematológicos y renales 3. Esta última puede manifestarse con proteinuria o con una disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) e incluso enfermedad renal crónica (ERC) 3,4,5,6,7,8. El desarrollo de ERC por el VHC puede estar relacionado con el desarrollo de glomerulonefritis, mediada por la acumulación de crioglobulinas, complejos inmunes de anticuerpos contra el VHC o deposición de amiloide 3,5,9,10.

Por su parte, los pacientes en hemodiálisis (HD) tienen mayor riesgo de adquirir la infección por el VHC, debido a la exposición repetida a patógenos transmitidos por la sangre, la necesidad de transfusiones, la duración de la diálisis, la necesidad de acceso intravenoso y la manipulación del catéter 11,12. Esto resulta en una alta prevalencia de infección por VHC en pacientes con ERC terminal 12,13,14,15,16,17, que en Colombia es del 53% 18.

A nivel mundial, la prevalencia de HC es más alta en pacientes mayores de 50 años 19 y, en Colombia, la mayor proporción de casos notificados corresponde a los pacientes con edades iguales o superiores a 65 años 20. Esta población es más propensa a presentar enfermedades como hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes mellitus, enfermedad cardiovascular y obesidad, que constituyen factores de riesgo adicionales para el desarrollo de ERC 5,21,22. Así mismo, las alteraciones fisiológicas típicas de la edad, principalmente de los órganos encargados del metabolismo y la excreción de fármacos 23, suscitan una variabilidad farmacológica que los hace más vulnerables a los eventos adversos a medicamentos (EAM) 24. Por tanto, los pacientes de edad avanzada, generalmente con ERC y con HC crónica, constituyen una población con complejidad farmacoterapéutica mayor. Más aún, las opciones de tratamiento para la HC en pacientes con ERC estadios 4 o 5 son limitadas, debido a la pobre tolerancia y baja efectividad de las terapias convencionales con interferón (IFN) y ribavirina (RBV) 13,17,25; y a la información limitada sobre la seguridad y eficacia de los actuales regímenes de antivirales de acción directa (AAD), dado que no se han evaluado adecuadamente en pacientes con ERC durante los ensayos clínicos 12,26.

Por lo anterior, es necesario disponer de información sobre la dosificación, efectividad y seguridad de los antivirales para la HC, en los pacientes de edad avanzada con ERC, con el fin de lograr los mejores resultados en salud posibles y evitar EAM. En consecuencia, el objetivo de esta revisión fue sistematizar la información de dosificación de medicamentos para la HC crónica a partir de estudios o reportes que incluyeran pacientes de edad avanzada con ERC.

Materiales y métodos

Se realizó una revisión en PubMed/Medline utilizando la estrategia de búsqueda: “Hepatitis C”[Mesh] AND “Aged”[Mesh] AND “Renal Insufficiency”[Mesh]. Con filtros para artículos publicados entre el 1 de agosto de 2012 y 1 de agosto de 2017, en inglés o español, estudios realizados en humanos, con acceso a texto completo. Se incluyeron artículos de estudios y reportes, cuya muestra incluyera pacientes de edad avanzada con ERC y HC. Los criterios de exclusión fueron: artículos sin mención del manejo farmacológico de la HC en ERC, artículos con información incompleta de dosis y artículos relacionados con medicamentos retirados por la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) o el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos de Colombia (INVIMA). La búsqueda se complementó con publicaciones consideradas relevantes, referenciadas en los artículos encontrados.

Los artículos incluidos se evaluaron de forma pareada. Para ello, se revisaron los títulos y resúmenes de todos los artículos identificados para decidir su elegibilidad. Los artículos seleccionados se analizaron conjuntamente y, por consenso, se definió su inclusión.

La información se estructuró en una base de datos con la siguiente información: medicamento evaluado, genotipo del VHC, TFG del (los) paciente(s) estudiado(s), estadio de la ERC, dosis utilizada e información sobre eliminación por diálisis, eficacia/efectividad (reportada como respuesta viral sostenida y definida como carga viral indetectable a las 12 o 24 semanas después del fin del tratamiento [respuesta virológica sostenida -RVS- 12 o RVS24]), EAM, tipo de estudio y referencia.

Los resultados obtenidos se compararon con las dosificaciones para los pacientes con función renal normal (Tabla 1) y con las recomendaciones de ajuste de dosis presentadas en dos bases de datos utilizadas con frecuencia por médicos y farmacéuticos para la consulta de posologías: UpToDate® y Micromedex®.

Tabla 1 Dosificación de medicamentos para tratar la HC crónica en pacientes con función renal normal 

Información extraída de los insertos de los medicamentos. PEG-IFN: interferón pegilado.

Resultados

Se identificaron 83 artículos, de los cuales se incluyeron 14. Adicionalmente, se consideraron relevantes 4 artículos referenciados en las publicaciones revisadas (Figura 1).

Figura 1 Flujograma general de la revisión. DCV: daclatasvir; OBV: ombitasvir; PTV: paritaprevir; r: ritonavir; SMV: simeprevir; SOF: sofosbuvir. 

El 38,9% de los artículos correspondieron a estudios observacionales analíticos, seguidos de estudios observacionales descriptivos (33,3%) y estudios experimentales (27,8%).

Se identificó información de 7 estrategias terapéuticas con AAD de segunda generación (elbasvir/grazoprevir, paritaprevir/ombitasvir/ritonavir, dasabuvir, sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir y asunaprevir), de PEG-IFN y RBV. Los estudios y reportes revisados contenían información de la utilización de medicamentos anti-VHC en pacientes entre los 18 y 79 años de edad.

En la Tabla 2 se presenta un resumen de las recomendaciones de dosificación según la función renal, tanto de las bases de datos (UpToDate® y Micromedex®) como de la presente revisión. En la Tabla 3 se presenta la información completa obtenida de la revisión.

Tabla 2 Recomendaciones de ajuste de dosis de medicamentos para pacientes con HC y ERC 

*Suspender el uso si la función renal disminuye durante el tratamiento. Cr: creatinina; DP: diálisis peritoneal; ERCT: enfermedad renal crónica terminal; GNT: genotipo; HD: hemodiálisis; NR: no reporta.

Tabla 3 Revisión de la seguridad y la eficacia de los medicamentos para la HC en pacientes de edad avanzada con ERC: resultados de la revisión 

ABC: área bajo la curva; ALT: alanina-aminotransferasa; ARN-VHC: (carga viral) ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C; DP: diálisis peritoneal; HD: hemodiálisis; NR: no reporta; RVS: respuesta virológica sostenida.

Discusión

El tratamiento antiviral se considera imprescindible en los pacientes con HC crónica, para prevenir las complicaciones y mejorar el pronóstico, más aún cuando hay evidencia de manifestaciones extrahepáticas como las alteraciones renales 13,25, que pueden requerir diálisis o trasplante renal (TR). Adicionalmente, no tratar a pacientes que han adquirido el VHC mediante la diálisis y que esperan TR puede permitir la progresión de la HC hasta CHC (con necesidad de trasplante hepático) y afectar negativamente la asignación y los recursos de trasplante de órganos 27. Por tanto, no tratar la infección por VHC en pacientes con ERC disminuye la supervivencia del paciente y del injerto (en el caso de pacientes trasplantados o candidatos a trasplante), y aumenta la mortalidad 8,12,13,14,28,29.

Esta revisión permitió ampliar la información de dosificación de medicamentos antivirales para el VHC en pacientes de edad avanzada con ERC, la cual fue estructurada en una tabla, que puede ser de utilidad para los profesionales de la salud implicados en la prescripción y el seguimiento de dichos pacientes. Se encontró información que no estaba disponible en bases de datos de consulta frecuente (UpToDate® y Micromedex®), como es el caso de las dosis de paritaprevir/ombitasvir/ritonavir y dasabuvir en pacientes con HD y diálisis peritoneal (DP), al igual que la posología de sofosbuvir y simeprevir en pacientes con TFG menor de 30 mL/min, HD o DP. De igual forma, se confirma la información existente en UpToDate® y Micromedex® sobre daclatasvir, elbasvir/grazoprevir, PEG-IFN y RBV; y se soporta la información sobre el uso de asunaprevir en HD, hallada en UpToDate® y de la cual no se disponía información en Micromedex® debido a que no está aprobado en Estados Unidos.

Dentro de las dosis que presentaban mayor variabilidad, entre los estudios y reportes están las de RBV. 3 de los 5 estudios que reportaron su utilización en pacientes con HD mostraron diferencias entre las dosis utilizadas comparadas con la información del inserto 30 y de las bases de datos de referencia 31,32, en las que se recomienda una dosis de 200 mg al día. Por ejemplo, Hundemer y colaboradores 33 utilizaron una dosis de RBV de 200 mg cada 12 horas en 1 paciente que también recibió sofosbuvir a dosis plenas, dicho paciente presentó anemia que requirió el uso de eritropoyetina durante el tratamiento antiviral; sin embargo, no requirió el ajuste ni la suspensión de los medicamentos utilizados. Otros autores, como Sperl y colaboradores 34, utilizaron dosis reducidas de RBV de 200 a 400 mg semanales, en combinación con PEF-IFN α2a y 73,9% (17 de 23 tratados) alcanzaron RVS a las 24 semanas; solo 9 pacientes presentaron empeoramiento de la anemia, con requerimiento de eritropoyetina (8 pacientes) y transfusión (1 paciente). Así mismo, Hidalgo y colaboradores 28, aunque iniciaron tratamiento con RBV 200 mg al día junto con PEG-IFN, tuvieron que disminuir la dosis de la RBV a 200 mg cada 48 horas debido a una disminución de la hemoglobina en la paciente; adicionalmente, fue necesario aumentar la dosis de darboeritropoyetina.

Con el sofosbuvir, también se presentaron diferencias entre las dosificaciones utilizadas en pacientes con TFG <15 mL/min/1,73 m2, en HD o DP, explicadas por la falta de información en el inserto del medicamento y las precauciones por su excreción renal. Beinhardt y colaboradores 9, Hundemer y colaboradores 33, Nazario y colaboradores 27 y Saxena y colaboradores 35 utilizaron dosis de sofosbuvir de 400 mg al día en pacientes con TFG <15 mL/min/1,73 m2 o en HD; mientras que Bhamidimarri y colaboradores 36 emplearon dosis de 400 mg cada 48 horas en pacientes con TFG <15 mL/min/1,73 m2 y 200 mg al día en pacientes con HD. Solo 2 estudios reportaron el uso de sofosbuvir en DP: Beinhardt y colaboradores 9 utilizaron dosis plenas, mientras que Bhamidimarri y colaboradores 36 ajustaron la dosis a 400 mg cada 48 horas.

Autores como Bunchorntavakul C y colaboradores 12 realizaron una revisión para evaluar el tratamiento del VHC en pacientes con TFG <30 mL/min/1,73 m2, sometidos a TR o con ERC relacionada con el VHC. A partir de la información encontrada, elaboraron una figura con las estrategias para el manejo del VHC en pacientes con ERC y TR, con PEG-IFN, RBV, sofosbuvir, simeprevir, boceprevir y telaprevir, estos 2 últimos ya retirados del mercado. Igualmente, Sorbera y colaboradores 11 elaboraron una tabla con las recomendaciones de dosificación de sofosbuvir, simeprevir, ledipasvir, daclatasvir, ombitasvir/paritaprevir y dasabuvir en pacientes con alteración renal.

A diferencia de las revisiones anteriormente mencionadas, este trabajo presenta recomendaciones sobre 7 estrategias terapéuticas con AAD de segunda generación (elbasvir/grazoprevir, paritaprevir/ombitasvir/ritonavir, dasabuvir, sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir y asunaprevir), PEG-IFN y RBV, y amplía la información sobre el uso de sofosbuvir en pacientes de edad avanzada, con TFG <30 mL/min y en diálisis; mientras que, Bunchorntavakul y colaboradores 12 no confirman las dosis de daclatasvir, ombitasvir/paritaprevir, dasabuvir, ni elbasvir/grazoprevir, puesto que no estaban disponibles al momento de su revisión; y Sorbera y colaboradores 11 no ofrecieron datos sobre el uso de asunaprevir en ningún estadio de ERC ni presentaron información sobre elbasvir/grazoprevir. Adicionalmente, dichas revisiones no expresaron las edades de los pacientes incluidos en los estudios revisados, ni presentaron información sobre los EAM presentados, lo que impide conocer la utilización, dosificación y seguridad de los AAD en pacientes de edad avanzada con ERC.

Tratamiento de la HC en pacientes de edad avanzada con ERC

Se sugiere tratar a los pacientes de edad avanzada, con HC y ERC, con fármacos que preferiblemente no sean excretados por vía renal, para evitar su acumulación o la de sus metabolitos. Por una parte, elbasvir/grazoprevir, paritaprevir/ombitasvir/ritonavir, dasabuvir, daclatasvir, asunaprevir, ledipasvir y simeprevir se metabolizan principalmente por vía hepática 16,26,44. Por otra parte, el sofosbuvir, piedra angular de varios esquemas, tiene excreción renal (a través del metabolito inactivo GS-331007) y puede limitar el uso de otros AAD con los que se usa concomitantemente, como ledipasvir, simeprevir y daclatasvir, en pacientes con ERCT 26.

Actualmente, el inserto del sofosbuvir no contiene recomendaciones de dosificación en pacientes con TFG <30 mL/min/1,73 m2 o ERCT, debido a que hay evidencia de exposiciones más altas (hasta 20 veces) del metabolito de sofosbuvir predominante, el GS331007 45. Sin embargo, estudios incluidos en esta revisión han mostrado la utilización exitosa de dosis completas de sofosbuvir (400 mg cada 24 horas) en estadios 4 y 5, incluidos pacientes con HD y DP, sin grandes implicaciones en la seguridad. Inclusive, algunos de los EAM reportados en pacientes que utilizaron sofosbuvir pudieron asociarse principalmente con el uso concomitante de PEG-IFN y/o RBV.

Se debe considerar que en pacientes con HD se presenta una eliminación considerable del sofosbuvir y su metabolito predominante 45; sin embargo, los autores que reportaron el uso de dosis completas de este medicamento en dicha población no brindan información sobre el momento más adecuado para administrarlo. Por ejemplo, Nazario y colaboradores 27 administraron sofosbuvir y simeprevir en cualquier momento, antes o después de la diálisis, y lograron una RVS12 en el 100% de los pacientes. No se documentaron EAM durante el tratamiento en el 76% (13/17) de los pacientes. Los EAM reportados fueron insomnio (12%), náuseas (5%), cefalea (5%) y anemia (5%) 27.

En términos de efectividad, los AAD presentaron RVS12 entre el 83,3% y 100% de la población estudiada, mostrando altas tasas de curación en los pacientes tratados con estos esquemas. En el caso de sofosbuvir, Bhamidimarri y colaboradores 36, aun utilizando dosis ajustadas del medicamento, lograron una RVS12 del 83,3% (10/12) en pacientes de HD y DP; mientras que en los pacientes con TFG entre 8-15 mL/min alcanzaron una RVS12 del 100% (3/3).

En relación con la seguridad, varios de los EAM reportados en los estudios para los diferentes fármacos pueden estar asociados con la alta prevalencia de comorbilidades como hipertensión arterial, diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular en pacientes de edad avanzada con ERC, especialmente en diálisis.

La presente revisión estructurada ofrece información sistematizada sobre las pautas de AAD utilizadas en pacientes de edad avanzada con HC y ERC, especialmente en la práctica clínica habitual, que mostraron ser efectivas y seguras en los pacientes tratados. Dicha información puede fortalecer los procesos de prescripción y seguimiento farmacoterapéutico y, de esta manera, contribuir a la efectividad y seguridad del tratamiento.

Considerando que el sofosbuvir es uno de los medicamentos más utilizados, puesto que inhibe la replicación de múltiples genotipos del VHC, tiene una alta barrera genética a la resistencia, una buena tolerabilidad y un potencial limitado de interacciones medicamento-medicamento 46; se podría considerar la administración de la dosis completa (400 mg cada 24 horas) en pacientes de edad avanzada, con ERC estadios 4 y 5, incluidos aquellos en HD o DP, específicamente cuando no esté disponible ninguno de los esquemas que se eliminan por vía hepática (elbasvir/grazoprevir, paritaprevir/ombitasvir/ritonavir/dasabuvir, daclatasvir/asunaprevir), o cuando estén contraindicados, por ejemplo, en pacientes con cirrosis descompensada (Child-Pugh B o C) en quienes no está indicado el uso de elbasvir/grazoprevir ni de paritaprevir/ombitasvir/ritonavir/dasabuvir.

Dado que, hasta el momento de esta revisión, las guías de práctica clínica (nacionales e internacionales) no recomiendan el uso de esquemas que contengan sofosbuvir en pacientes con ERC estadios 4 o 5, incluido ERCT, las recomendaciones de la presente revisión deben ser consideradas con cautela. Por tanto, la decisión de tratar la HC en pacientes de edad avanzada con ERC, especialmente estadios 4 y 5, debe ser individualizada, considerando los medicamentos disponibles, los riesgos y beneficios previstos del tratamiento, la esperanza de vida del paciente y sus comorbilidades. En caso de decidir la utilización de AAD, deben realizarse los debidos ajustes de dosis y un seguimiento cuidadoso de la función renal, de la aparición de EAM y de la RVS.

De igual manera, se resalta la necesidad de contar con estudios prospectivos de seguridad y efectividad de los AAD en el tratamiento del VHC en pacientes de edad avanzada con ERC.

Limitaciones

Esta revisión presenta varias limitaciones y la información debe interpretarse con cautela por los prescriptores. Por una parte, la búsqueda solo se realizó en la base de datos PubMed/Medline y, por lo general, la recomendación en este tipo de trabajos es realizar la búsqueda en dos o más bases de datos. Sin embargo, la revisión de las referencias de los artículos incluidos pudo atenuar esta limitación. Por otra parte, los artículos revisados incluían información de pacientes de varios grupos etarios, en la mayoría de los casos, sin clasificar los datos según la edad, por lo que no fue posible extraer la información exclusiva de dosificación y eficacia de los pacientes con edades iguales o superiores a los 65 años. A pesar de esto, los estudios revisados muestran la utilización de los AAD en dicho grupo etario, lo que podría indicar la ausencia de problemas con su utilización.

Adicionalmente, ninguno de los artículos revisados incluyó información para los pacientes con edad igual o superior a los 80 años. En consecuencia, no es posible hacer recomendaciones firmes con respecto al tratamiento en esta población.

Agradecimientos

Al grupo de investigación Promoción y Prevención Farmacéutica de la Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia

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Financiación Ninguna

Recibido: 13 de Diciembre de 2017; Aprobado: 20 de Enero de 2018

*Correspondencia: Mónica Ledezma-Morales. Correo: monica.ledezma@udea.edu.co

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses

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