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Revista Colombiana de Gastroenterologia

Print version ISSN 0120-9957

Rev Col Gastroenterol vol.33 no.3 Bogotá July/Sept. 2018

 

Carta al Editor

Carta al Editor

Rafael Leonardo Baracaldo A1  , Mario Alexander Melo-Uribe2 

1Médico especialista en Patología. Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud (FUCS). Bogotá, Colombia

2Médico especialista en Patología. Instituto Nacional de Cancerología y Hospital San José. Bogotá, Colombia

Bogotá, julio 31 de 2018

Sres.

Revista Colombiana de Gastroenterología

Carta al editor

Estimado editor:

Para empezar, queremos comentarle que ha sido un gusto para nosotros leer el artículo llamado Cáncer metastásico con primario desconocido. Una revisión, publicado en su último número, en el cual se realiza un excelente acercamiento a las neoplasias de origen indeterminado tanto clínica como paraclínicamente, situación que nos ha motivado a realizar ciertas anotaciones complementarias de manera respetuosa, sobre todo en lo que corresponde a inmunohistoquímica.

Como primer punto, nos gustaría resaltar que, antes de realizar el panel de inmunohistoquímica, el patólogo lleva a cabo la revisión del caso y de sus características morfológicas en coloraciones básicas de histoquímica para acercarse al posible origen de la neoplasia (se ha informado que, desde esta perspectiva, se logra identificar el origen del tumor en un 50%-55 %). En este porcentaje es posible realizar un panel de inmunohistoquímica adecuado y mejor dirigido 1.

En caso tal de que la morfología inicial sea de difícil orientación, el acercamiento se lleva a cabo con tinciones de inmunohistoquímica. Si en este punto se demuestra reactividad con el coctel de citoqueratinas (CK AE1/AE3), como paso a seguir es prudente la realización de citoqueratinas 7 y 20 (CK7, Ck20), con el fin de reconocer algunos probables órganos primarios según el complemento de marcación de estos anticuerpos, como bien resaltan ustedes en la Tabla 5 del artículo. En este punto, nos gustaría complementar dicha tabla y los probables órganos de acuerdo con la variedad de marcaciones, de la siguiente manera 1:

  • Si la marcación es CK7+/CK20, además del pulmón y de la mama se tienen como otros posibles orígenes el ginecológico, la glándula salival, la tiroides y el mesotelioma.

  • Si es CK7-/CK20+, se tienen como posibles orígenes el colon, el asa intestinal delgada, la vejiga, el apéndice y el carcinoma de células de Merkel.

  • Si es CK7-/CK20-, además de la próstata se puede derivar de un origen renal, hepatocelular, de un carcinoma escamocelular, de carcinomas neuroendocrinos y de tumores de células germinales.

  • Si la marcación es CK7+/Ck20+, se tiene adenocarcinoma de páncreas, de estómago, de esófago, carcinoma mucinoso de ovario, carcinoma urotelial, adenocarcinoma de asa intestinal delgada y adenocarcinoma mucinoso de pulmón como posibles orígenes primarios 1

Ahora bien, ya a este punto y con algunos de los perfiles de inmunomarcación previamente mencionados, se procede a realizar un panel adicional de anticuerpos, ya mas enfocado hacia el órgano que según la evaluación de la morfología inicial, sumado al primer panel de inmunohistoquimica dejan como primera opción. Frente a este punto del abordaje diagnóstico, nos gustaría complementar algunas situaciones puntuales.

Por ejemplo, ante un probable origen tiroideo, son importantes, como muy bien mencionan ustedes, los marcadores TTF-1 y la tiroglobulina; sin embargo, ha crecido el uso de un factor de transcripción llamado PAX8, el cual es útil también para diferenciar el origen renal, tímico y de tracto ginecológico, así como tiroideo. Este último tiene una característica importante y es que es el único inmunomarcador que muestra reactividad en el carcinoma anaplásico tiroideo, ya que este pierde marcación para la tiroglobulina y TTF-1 en la gran mayoría de casos 1,2.

En cuanto a los tumores germinales, además de los marcadores mencionados en el artículo, actualmente es de gran uso un regulador transcripcional de células pluripotenciales conocido como SALL4. Es un excelente marcador de screening para tumores germinales, incluidos seminomas, carcinomas embrionarios, tumores de yolk sac (o del saco vitelino) (con una sensibilidad para estos tres cercana al 100 %) y coriocarcinomas, independientemente de si se ha originado de testículo, ovario, mediastino, sistema nervioso central o de si su origen es metastásico. A diferencia del OCT4, este último es negativo en tumores de yolk sac. El SALL4 ha sido descrito adicionalmente con una marcación rara (<5 %) en carcinomas mamarios, prostáticos, colorrectales y escamocelulares 3.

Ya para finalizar, queremos puntualizar en un marcador de diferenciación escamosa muy usado últimamente en la práctica diaria por el patólogo, principalmente para el diagnóstico de carcinoma escamocelular: hablamos del P40, que reconoce isoformas del P63 y tiene una leve mayor sensibilidad y especificidad que este último marcador 4. Por tanto, resulta de gran utilidad la conjunción de las citoqueratinas de alto peso molecular, como la CK5/6, el P63 y el P40, que son muy sensibles y específicas para el diagnóstico de carcinoma escamocelular o carcinomas con diferenciación escamosa.

Esperamos que estas anotaciones sean de gran aporte para colegas y otros profesionales de la comunidad científica.

Muchas gracias por su atención.

Rafael Leonardo Baracaldo A.

Mario Alexander Melo-Uribe

Referencias

1. Ordóñez NG. Value of PAX 8 immunostaining in tumor diagnosis: a review and update. Adv Anat Pathol. 2012;19(3):140-51. doi: 10.1097/PAP.0b013e318253465d. [ Links ]

2. Miettinen M, Wang Z, McCue PA, Sarlomo-Rikala M, Rys J, Biernat W, et al. SALL4 expression in germ cell and non-germ cell tumors: a systematic immunohistochemical study of 3215 cases. Am J Surg Pathol. 2014;38(3):410-20. doi:10.1097/PAS.0000000000000116. [ Links ]

3. Alomari AK, Glusac EJ, McNiff JM. p40 is a more specific marker than p63 for cutaneous poorly differentiated squamous cell carcinoma. J Cutan Pathol. 2014;41(11):839-45. doi:10.1111/cup.12388. [ Links ]

4. Lin F, Liu H. Immunohistochemistry in undifferentiated neoplasm/tumor of uncertain origin. Arch Pathol Lab Med. 2014;38(12):1583-610. doi: 10.5858/arpa.2014-0061-RA [ Links ]

Recibido: 31 de Julio de 2018; Aprobado: 06 de Agosto de 2018


Carta

Respuesta a la carta al Editor

Laura Rodríguez1  , William Otero2  , Fabio Grosso3 

1Médica, Universidad Nacional de Colombia.Bogotá, Colombia

2Profesor Titular de Medicina, Unidad de Gastroenterología, Universidad Nacional de Colombia. Bogotá, Colombia

3Internista, Oncólogo Clínico, Universidad Javeriana. Bogotá, Colombia

Bogotá, septiembre 5 de 2018

Apreciado señor editor:

Agradecemos mucho el interés de los doctores Baracaldo y Melo sobre nuestro artículo de revisión, Cáncer metastásico con primario desconocido. Una revisión, publicado en la Revista 1.

Estamos de acuerdo con las anotaciones realizadas por ellos con respecto a complementar la Tabla 5, en la cual se incluyen probables tumores primarios según la positividad o negatividad de CK7 y CK20. Sin embargo, es necesario hacer las siguientes precisiones:

  1. En caso de marcación CK7+/CK20-, debe tenerse en cuenta la posibilidad de primarios ginecológicos 2.

  2. Si es CK7-/CK20+, debe tenerse en cuenta la posibilidad de carcinoma de células de Merkel; si bien es una enfermedad poco frecuente, puede debutar en un 10% a un 20 % de los casos como cáncer de primario desconocido 3.

  3. Por tratarse de CK7-/CK20-, deben considerarse dentro de las opciones cáncer renal, carcinoma hepatocelular, carcinoma escamocelular, carcinomas neuroendocrinos y tumor de células germinales 2.

  4. Si la marcación es CK7+/CK20+, se debe tener en cuenta la posibilidad de cáncer de estómago 4, aunque no es una causa usual de primario desconocido. Sobra decir que, en Colombia, la dispepsia en un paciente mayor de 35 años amerita una endoscopia de vías digestivas altas.

Si bien el cáncer de intestino delgado5, vejiga6, apéndice7, tiroides8, mesotelioma 9, glándula salival, esófago y carcinoma mucinoso de pulmón 10 pueden tener perfiles de CK7 y 20 que pudieran incluirse en la Tabla 5, son una causa poco frecuente de cáncer metastásico con primario desconocido (en los que la lesión primaria no es identificada a pesar de un enfoque diagnóstico estandarizado), que es el tema de nuestra revisión.

Adicionalmente de acuerdo con los hallazgos de cada caso, podrán solicitarse marcadores de inmunohistoquímica no incluidos en esta revisión (calretinina, EMA, queratina 34 Beta E12, E-cadherina, CD117, inhibina, caldesmon, calponina, osteocalcina, CD99, entre otros). El propósito de nuestra revisión es describir los aspectos generales de la inmunohistoquímica en el abordaje de los tumores metastásicos con primario desconocido. La profundización sobre la inmunohistoquímica es un tema absolutamente extenso, sobre el cual existen tratados 11,12.

Nuevamente agradecemos los pertinentes comentarios de los doctores Baracaldo y Melo, destacando, adicionalmente, que el enfoque y el manejo de los tumores con primario desconocido es complejo e implica la participación de varios especialistas; entre estos, el patólogo es fundamental. Nos complace el interés de estos jóvenes patólogos en este escenario porque han destacado que un buen patólogo es fundamental y decisivo en estos casos. Para nuestro medio sería deseable y relevante tener disponibilidad de los diferentes inmunomarcadores en laboratorios de referencia.

Referencias

1. Rodríguez L, Otero W, Grosso F. Cáncer metastásico con primario desconocido. Rev Col Gastroenterol. 2018;33(2):134-44. doi: 10.22516/25007440.254. [ Links ]

2. Tomuleasa C, Zaharie F, Muresan MS, Pop L, Fekete Z, Dima D, et al. How to Diagnose and Treat a Cancer of Unknown Primary Site. J Gastrointestin Liver Dis. 2017;26(1):69-79. doi: 10.15403/jgld.2014.1121.261.haz. [ Links ]

3. Schmerling RA, Casas JG, Cinat G, Ospina FEG, Kassuga LEBP, Tlahuel JLM, et al. Burden of Disease, Early Diagnosis, and Treatment of Merkel Cell Carcinoma in Latin America. J Glob Oncol. 2018;(4):1-11. doi: 10.1200/JGO.18.00041. [ Links ]

4. Kubeček O, Laco J, Špaček J, Petera J, Kopecký J, Kubečková A, et al. The pathogenesis, diagnosis, and management of metastatic tumors to the ovary: a comprehensive review. Clin Exp Metastasis. 2017;34(5):295-307. doi: 10.1007/s10585-017-9856-8. [ Links ]

5. Halfdanarson TR, McWilliams RR, Donohue JH, Quevedo JF. A single-institution experience with 491 cases of small bowel adenocarcinoma. Am J Surg. 2010;199(6):797-803. doi: 10.1016/j.amjsurg.2009.05.037. [ Links ]

6. Warda E, Mazurkiewicz T, Gronowska S. [Characteristics and diagnosis of neoplastic metastasis to bones]. Chir Narzadow Ruchu Ortop Pol. 1990;55(3):231-6. [ Links ]

7. Cortina R, McCormick J, Kolm P, Perry RR. Management and prognosis of adenocarcinoma of the appendix. Dis Colon Rectum. 1995;38(8):848-52. [ Links ]

8. Xu B, Scognamiglio T, Cohen PR, Prasad ML, Hasanovic A, Tuttle RM, et al. Metastatic thyroid carcinoma without identifiable primary tumor within the thyroid gland: a retrospective study of a rare phenomenon. Hum Pathol. 2017;65:133-9. doi: 10.1016/j.humpath.2017.05.013. [ Links ]

9. Yamaki M, Noriyuki T, Takei D, Takemoto Y, Saito R, Yonehara S. [Mesothelioma of Unknown Primary Site with Resection of Mediastinal Lymph Node Metastasis]. Kyobu Geka. 2015;68(11):941-3. [ Links ]

10. Chu PG, Chung L, Weiss LM, Lau SK. Determining the site of origin of mucinous adenocarcinoma: an immunohistochemical study of 175 cases. Am J Surg Pathol. 2011;35(12):1830-6. doi: 10.1097/PAS.0b013e3182299c25. [ Links ]

11. Martín-Lacave I, García-Caballero T. Atlas de inmunohistoquímica: caracterización de células, tejidos y órganos normales. Madrid, España: Ediciones Díaz de Santos; 2012. p. 1-448. [ Links ]

12. Dabbs DJ. Diagnostic Immunohistochemistry. 5.a edición. Pittsburg: Elsevier; 2019. p. 1-944. [ Links ]


Letter to the editor

Letter to the editor

Bogotá, July 31, 2018

Colombian Review of Gastroenterology

Letter to the editor

Dear editor:

To begin with, we would like to tell you that it has been a pleasure for us to read the article called, “A review of metastatic cancer with unknown primary cancer”. This review, published in the latest issue, makes an excellent approach to neoplasms of undetermined origin, both clinically and paraclinically. This has motivated us to make certain complementary notes in a respectful manner, especially in regards to immunohistochemistry.

As our first point, we would like to highlight that, before performing an immunohistochemistry panel of tests, the pathologist reviews the case and its morphological characteristics in basic histochemical staining to approach the possible origin of the neoplasm (It has been reported that, from this perspective, the origins of 50% to 55% of tumors can be identified). Within this percentage it is possible to perform an appropriate and better directed immunohistochemistry panel. 1.

In case the initial morphology is difficult, the approach is to use immunohistochemical stains. If reactivity with the cytokeratin cocktail (CK AE1/AE3) is demonstrated at this point, the prudent next step is to stain for cytokeratins 7 and 20 (CK7, Ck20) in order to recognize probable primary organs according to the complements marked by these antibodies, as you highlight in Table 5 of the article. At this point, we would like to complement said table and the probable organs according to the variety of markers, as follows 1:

  • If the marker is CK7 +/CK20, in addition to the lung and the breast, other possible origins include gynecological organs, salivary glands, thyroid glands and mesothelioma.

  • If it is CK7-/CK20 +, possible origins include the colon, the loop of the small intestine, the bladder, the appendix and Merkel cell carcinoma.

  • If it is CK7-/CK20-, in addition to the prostate possible origins include the kidney and liver as well as squamous cell carcinoma, neuroendocrine carcinomas and germ cell tumors.

  • If the marker is CK7 +/Ck20 +, possible primary sources include adenocarcinomas of the pancreas, stomach or esophagus, mucinous carcinoma of an ovary, urothelial carcinoma, adenocarcinoma of the small intestinal loop and mucinous adenocarcinoma of the lung. 1

At this point, and with some of the immunostaining profiles previously mentioned, an additional panel of antibodies should be used for testing that focuses more on the organ indicated by the evaluation of the initial morphology combined with the first panel of immunohistochemistry. At this point of the diagnostic approach, we would like to complement some specific situations.

For example, in the presence of probable thyroid origin - which is important, as you very correctly mention, TTF-1 markers and the thyroglobulin should be used. However, the use of a transcription factor called PAX8 has grown. It is also useful for differentiating kidney, thymus gland, thyroid gland and gynecological origins. PAX8 is the only immunomarker that shows reactivity in anaplastic thyroid carcinoma, since it loses its marking for thyroglobulin and TTF-1 in the vast majority of cases. 1,2

Regarding germ cell tumors, in addition to the markers mentioned in the article, a transcriptional regulator of pluripotent cells known as SALL4 is currently widely used. It is an excellent screening marker for germ cell tumors including seminomas, embryonal carcinomas and yolk sac tumors. Its sensitivity for these three is close to 100%. It is also used for choriocarcinoma, regardless of whether it originated from a testicle, ovary, mediastinum, central nervous system or if its origin is metastatic. This is a contrast to OCT4 which is negative for yolk sac tumors. SALL4 has also been described with a rare labeling (<5%) for mammary, prostate, colorectal and squamous cell carcinomas. 3

Finally, we would like to point out a differentiation marker that has been used lately in daily practice by pathologists primarily for diagnosis of squamous cell carcinoma. We are talking about P40 which recognizes isoforms of P63 and has slightly greater sensitivity and specificity than does the previous last marker. 4 Therefore, the combination of high molecular weight cytokeratins, such as CK5/6, P63 and P40, is very useful and is very sensitive and specific for the diagnosis of squamous cell carcinoma or carcinomas with squamous differentiation.

We hope that these annotations are a great contribution to colleagues and other professionals in the scientific community.

Thank you very much for your attention.

Rafael Leonardo Baracaldo A.

Mario Alexander Melo-Uribe


Letter

Response to letter to the Editor

Bogotá, September 5, 2018

Dear Editor:

We greatly appreciate the interest of Doctors Baracaldo and Melo in our article, “A review of metastatic cancer with unknown primary cancer” that was published in this magazine. 1

We agree with their notes complementing Table 5 which lists probable primary tumors according to whether tests are positive or negative for CK7 and CK20. However, it is necessary to make the following clarification.

  1. In cases of CK7 +/CK20- marking, the possibility of gynecological primaries must be taken into account. 2

  2. In cases of CK7-/CK20 +, the possibility of Merkel cell carcinoma should be taken into account. Although it is a rare disease, it can account for 10% to 20% of cases of cancers with unknown primaries. 3

  3. In cases of CK7-/CK20-, renal cancer, hepatocellular carcinoma, squamous cell carcinoma, neuroendocrine carcinomas and germ cell tumors should be considered as options. 2

  4. In cases of CK7 +/CK20 +, the possibility of stomach cancer should be taken into account even though it is not usually an unknown primary. 4 It goes without saying that, in Colombia, dyspepsia in a patient over 35 years of age requires endoscopy of the upper digestive tract.

Although cancer of the small intestine, 5 bladder, 6 appendix, 7 thyroid glands, 8 mesothelioma, 9 salivary glands, esophagus, and mucinous carcinoma of the lung may have CK7 and CK20 profiles that could be included in Table 5, they are a rare causes of metastatic cancer with unknown primary (in which the primary lesion is not identified despite standardized diagnostic approach) which was the subject of our review. 10

In addition, according to the findings in each case, immunohistochemical markers not included in this review such as calretinin, EMA, keratin 34 Beta E12, E-cadherin, CD117, inhibin, caldesmon, calponin, osteocalcin, and CD99 may be requested. The purpose of our review was to describe the general aspects of immunohistochemistry in the treatment of metastatic tumors with unknown primary cancer. Deepening our understanding of immunohistochemistry is an absolutely extensive topic about which there are treatises. 11,12

Again, we appreciate the pertinent comments of Dr. Baracaldo and Dr. Melo. We would also like to highlight that the approach to, and management of, tumors with unknown primaries is complex and involves the participation of several specialists. Of these, a pathologist is fundamental. We are pleased with the interest of these young pathologists in this scenario because they have emphasized that a good pathologist is fundamental and decisive in these cases. For our environment it would be desirable and relevant to have all of the various immunomarkers available in our referral laboratories.

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