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Introducción
La colonoscopia es el examen estándar de oro para evaluar la mucosa del colon 1,2, y tiene un impacto especial en el hallazgo de pólipos, los cuales, de ser adenomatosos, pueden tener potencial maligno, lo que disminuye la incidencia y la mortalidad por cáncer de colon 3,4. El cáncer de colon se ubica como la segunda causa de muerte en mujeres y la tercera en hombres 5.
Para realizar una detección eficiente de pólipos, así como de otras patologías del colon, es importante que la preparación para la colonoscopia sea eficaz y permita al gastroenterólogo aumentar la tasa de detección de adenomas 2,6, ya que el nivel de limpieza del colon determina el éxito de la colonoscopia 7. En todos los exámenes de colonoscopia debería constar la calidad de la preparación del colon; el criterio de calidad es alcanzar una preparación buena o muy buena, valorada con la escala de limpieza del colon de Boston 8-11, en más del 95 % de las exploraciones 12,13,14.
Las preparaciones intestinales son valoradas con base en tres criterios: eficacia, seguridad y tolerabilidad. La eficacia de los diferentes regímenes de preparación intestinal ha sido valorada y cuantificada en varios estudios, revisiones sistemáticas y metaanálisis. Las diferencias entre las dosis de los diferentes regímenes, las restricciones dietarias, las características de los pacientes analizados, el uso de agentes adyuvantes y los métodos para valorar los resultados entre los estudios han llevado a que existan resultados controversiales. En 2014, las guías de la U.S. Multi-Society Task Force of Colorectal Cancer (MSTF) reportaron que la dosis dividida de PEG 4 L con electrolitos provee preparaciones de alta calidad. La guía también indica que las formulaciones de bajo volumen de PEG (2 L) logran la limpieza intestinal en pacientes sanos sin estreñimiento y sus resultados no son inferiores a la formulación de 4 L 10. Esto fue soportado por un reciente metaanálisis de 47 ensayos clínicos controlados aleatorizados, con 13 487 pacientes, donde se comparó una dosis única de PEG suministrada el día anterior a la realización de la colonoscopia frente a una dosis dividida de PEG (Odds ratio [OR]: 2,51; intervalo de confianza [IC] 95 %: 1,86-3,39) 15. La tolerabilidad fue superior con PEG 2 L en comparación con PEG 4 L (OR: 2,23; IC 95 % 1,67-2,98) 2,10,15,16. Este mismo metaanálisis concluyó que se requieren definiciones más uniformes a través de los estudios con parámetros como efectos adversos, pólipos, detección de adenomas y retorno a las actividades cotidianas 15.
En Colombia, existen pocos estudios sobre la preparación de colon para la colonoscopia. Un estudio de costo-efectividad, doble ciego aleatorizado, comparó el PEG y el manitol en un hospital de cuarto nivel en Bogotá y concluyó que ambas preparaciones intestinales para la colonoscopia diagnóstica proporcionan resultados de limpieza colónica similares, que son medicamentos seguros, confiables y bien tolerados; el manitol, con un costo significativamente menor 17, sin embargo, no se ha comparado la efectividad.
El fármaco de elección para el servicio de gastroenterología en la Clínica Universitaria Colombia es el PEG, debido a su perfil de eficacia en la limpieza y su alta seguridad para los pacientes con indicación de colonoscopia que incluye: sangre oculta en heces, tamización para cáncer de colon, sangrado digestivo, diarrea y dolor abdominal crónicos y síntomas de intestino irritable 18,19. Teniendo en cuenta la necesidad de optimizar la calidad de la preparación, se diseñó un ensayo clínico aleatorizado y ciego para evaluar la eficacia y la seguridad de la limpieza del colon en tres diferentes tipos de preparaciones con PEG, incluyendo la dosis de bajo volumen dividida PEG 2 L (1 L con dos sobres 3350 + 1 L con dos sobres 3350).
Materiales y métodos
Diseño del estudio
Ensayo clínico controlado aleatorizado, ciego, paralelo donde se evaluó la eficacia y seguridad de tres preparaciones: PEG 4 L en una dosis única, PEG 4 L dividido (2 L + 2 L) y PEG 2 L dividido de volumen bajo (1 L + 1 L), con una razón de asignación igual entre los 3 grupos de pacientes (74:74:74). Se cegó al médico evaluador de la limpieza del colon, quien debía usar la escala de Boston.
Pacientes
Los criterios de inclusión fueron: edad entre 18-75 años, indicación de colonoscopia por el médico tratante por sangre oculta positiva en heces, tamización, sangrado digestivo, diarrea, dolor abdominal, síntomas de intestino irritable y haber firmado el consentimiento informado. Los criterios de exclusión fueron: embarazo, lactancia, historia de gastroparesia diagnosticada mediante gammagrafía, náuseas o vómitos crónicos, obstrucción intestinal, síndrome de hipomotilidad neurológica, estreñimiento grave (menos de una deposición por semana), resección de colon >50 %, alergia conocida al PEG, enfermedad psiquiátrica mayor y falla renal crónica en tratamiento con hemodiálisis. Los pacientes fueron seleccionados del departamento de gastroenterología de la Clínica Universitaria Colombia de cuarto nivel de complejidad.
Variables de resultado
Parámetros primarios del estudio
Se utilizó el puntaje total en la escala de preparación del colon de Boston por segmentos e integralmente (la suma de los tres segmentos) y se clasificó en preparación de calidad adecuada (≥6) e inadecuada (≤5).
Parámetros secundarios del estudio
Los parámetros fueron el porcentaje de eventos adversos, la tasa de detección de adenomas (pólipos) y el porcentaje de tolerabilidad para la preparación de limpieza del colon reportada por el paciente.
Tamaño muestral
La estimación del tamaño de la muestra para evaluar la diferencia entre los tipos de preparaciones descritos se realizó con una diferencia entre las preparaciones mínima o igual del 20 %, con una confiabilidad del 95 % y poder o potencia del 90 %. El tamaño mínimo en los tres grupos calculado fue de 74:74:74 y con un ajuste de pérdidas del 10 %, 82:82:82.
Aleatorización
La aleatorización de los pacientes se realizó por el método de bloques permutados, por el bioestadístico y epidemiólogo. La selección se hizo utilizando la función aleatoria, RANDOM (Función uniforme entre 0 y 1), teniendo en cuenta las permutaciones posibles de los 3 grupos de estudio (1. ABC, 2. ACB, 3. BAC, 4. BCA, 5. CAB, 6. CBA), con la ecuación: RANDOM*6+1), y se tomó la parte entera del número. Se generó una secuencia de 74 números aleatorios entre 1 y 6 en el programa Excel 2013, hasta obtener 74 tripletas aleatorias.
Se utilizaron tres estrategias para la identificaron de los pacientes: 1) pacientes de consulta externa con indicación para colonoscopia (explicación por el gastroenterólogo); 2) llamada telefónica a los pacientes con colonoscopia programada; y 3) vía correo electrónico a los pacientes con colonoscopia programada y posterior con explicación telefónica. A los pacientes que ingresaron consecutivamente al servicio de gastroenterología y cumplieron con los criterios de selección, se les asignaron aleatoriamente las permutaciones escogidas. Una vez el paciente cumplió los criterios de selección, aceptó y firmó el consentimiento informado, el investigador le entregó en sobre sellado y numerado la preparación previamente aleatorizada (la cual no conocía el médico que evaluó el grado de limpieza del colon). Posteriormente, se le entregó el formato de recolección de datos previamente evaluado y aprobado por el Comité de ética e investigaciones, los cuales fueron diligenciados y entregados por el paciente el día en el que se le realizó la colonoscopia.
Intervenciones: preparaciones evaluadas (en todos los casos se formuló PEG 3350 [Nulytely ® o Klean-Prep ® ])
Grupo 1: PEG 4 L dividido (2 L + 2 L)
Se indicó disolver un sobre de PEG en 1 L de agua y otro sobre de PEG en otro litro de agua y tomarlos la noche anterior al examen (8:00 pm), y repetir este procedimiento en la madrugada (3:00 am) si la colonoscopia estaba programada en la mañana. Si la colonoscopia estaba programada en la tarde, se debía disolver un sobre de PEG en 1 L de agua y otro sobre de PEG en otro litro de agua y tomarlos la noche anterior (8:00 pm), y repetir el procedimiento con los otros 2 L de agua para ingerirlos a partir de las 8:00 am.
Grupo 2: PEG 2 L dividido (bajo volumen) (1 L + 1 L)
Se indicó disolver 2 sobres de PEG en 1 L de agua y tomarlos la noche anterior al examen (8:00 pm), y repetir este procedimiento en la madrugada (3:00 am) si la colonoscopia estaba programada en la mañana. Si la colonoscopia estaba programada en la tarde, se debía disolver 2 sobres de PEG en 1 L de agua y tomarlos la noche anterior (8:00 pm), y repetir este procedimiento en la mañana (10:00 am).
Grupo 3: PEG 4 L en una dosis única
Se indicó disolver individualmente 4 sobres de PEG en 4 L de agua, es decir, cada sobre de PEG en 1 L de agua, y tomarlos la noche anterior (8:00 pm) si el examen estaba programado en la mañana del día siguiente o tomarlos en la mañana del día del examen (6:00 am) si la colonoscopia estaba programada en la tarde.
Se solicitó a los pacientes no consumir ningún alimento por vía oral, mínimo 4 horas antes del procedimiento, para no aumentar los riesgos asociados con la sedación (con el propósito de evitar una potencial aspiración), como lo recomiendan las guías de la American Society of Anesthesiologists (ASA) 2.
Una vez realizada la colonoscopia, el médico que practicó el examen evaluó la limpieza del colon según la escala de Boston, que toma los valores entre 0 y 3 (0: inadecuada, 1: mala, 2: buena y 3: excelente) (coeficiente kappa de Cohen para media la concordancia intraobservador, de 0,77) 3,12,13.
Instrumento de recolección de datos
El formato de recolección de datos incluyó información sobre el sexo, la edad, las comorbilidades, una cirugía abdominal, el tipo de preparación, la evaluación de limpieza del colon en tres segmentos según las escala de limpieza del colon de Boston, el tipo de médico que realizó el examen (fellow de gastroenterología y gastroenterólogo), el cuestionario subjetivo de eventos adversos (distensión abdominal, dolor abdominal, vómito, alteración del sueño y ausentismo laboral o escolar), la escala subjetiva de tolerabilidad a la preparación (buena, tolerable, mala o pésima), la presencia de estreñimiento (movimientos intestinales cada 3 o más días, defecación dura, esfuerzo excesivo, necesidad de manipulación digital para facilitar la evacuación), el índice de masa corporal (IMC) y la presencia o no de pólipos en la colonoscopia.
Consideraciones éticas
El protocolo del ensayo clínico fue aprobado por el Comité de ética e investigaciones de la Fundación Universitaria Sanitas y de la Organización Sanitas Internacional (CEIFUS 2748-16 del 19 de febrero de 2016). Por parte de todos los pacientes que participaron en el estudio se obtuvo un consentimiento informado por escrito.
Análisis estadístico
La descripción de las características clínicas y demográficas en las variables cualitativas se realizó con frecuencias simples y porcentajes, mientras que en las variables cuantitativas se realizó con medidas de tendencia central (promedios y medianas) y de dispersión (desviación estándar y rango). En las variables numéricas se evaluó la normalidad con las pruebas de Kolmogórov-Smirnov y la prueba de Shapiro-Wilk, y la homogeneidad de las varianzas con la prueba de Levene. Además, se utilizó un análisis de varianza (ANOVA) no-paramétrico de Kruskal-Wallis (KW) y las comparaciones múltiples de KW. En las variables cualitativas entre las preparaciones se utilizó la prueba χ² de Pearson para medir las diferencias de proporciones o la prueba exacta de verosimilitud para medir los valores esperados menores a 5. La información se sistematizó en una base de datos en Excel versión 2016 (office 365) y la depuración y procesamiento con el programa SPSS versión 23 (IBM) y el software Stata versión 14.0.
Resultados
Se evaluó un total de 279 pacientes. El tamaño de la muestra efectiva fue de 222 pacientes aleatorizados y asignados en los tres grupos de estudio (Figura 1).
Características demográficas y clínicas
En el grupo en general, el sexo más frecuente fue el femenino (60,8 %) y el promedio de edad fue de 49,9 ± 13,1 años. En la Tabla 1 se evidencia que no existen diferencias significativas en las características demográficas y clínicas de los pacientes incluidos en el estudio entre los grupos.
Eficacia
Calidad de la preparación
En el colon transverso e izquierdo, el nivel de calidad de limpieza fue significativamente mayor en los esquemas de preparación de dosis divididas en comparación con la dosis única, y no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre las alternativas de dosis divididas. En el colon derecho, la calidad de la limpieza fue mayor en el grupo de dosis divididas de 2 L + 2 L, que en los otros dos esquemas.
En la evaluación del puntaje total de la limpieza del colon con la escala de Boston (suma de tres segmentos) se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los tres esquemas: el puntaje mayor se dio en el grupo 2 L + 2 L frente al grupo 4 L, y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de esquemas de dosis dividas (2 L + 2 L vs. 1 L + 1 L).
El porcentaje excelente o bueno de la escala total (≥6) fue significativamente mayor en la alternativa 2 L + 2 L, seguida de la otra alternativa dividida (1 L+1 L), y menor en la dosis única (4 L) (Tabla 2). En la tasa de detección de pólipos se encontraron diferencias estadísticamente significativas; la más alta se dio en la alternativa 1 L + 1 L (Tabla 2).
Seguridad
En 113 pacientes se reportó, por lo menos, un evento adverso (50,9 %). En la Tabla 3 se presenta una descripción y la frecuencia de los diferentes eventos adversos para cada preparación. El ausentismo escolar o laboral fue reportado en 97 pacientes (43,7 %); y la distensión y el dolor abdominales fueron los eventos reportados con mayor frecuencia. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los esquemas de preparación del estudio y no se encontraron diferencias por evento individual (cuando se reportó por lo menos un evento adverso o un promedio de eventos adversos) (Tabla 3).
Tabla 3 Efectos adversos reportados y tolerabilidad del paciente en la preparación de colon
DE: desviación estándar
Los puntajes de tolerabilidad de la escala (medidos subjetivamente en el cuestionario de recolección de datos como: buena, tolerable, mala o pésima) en el grupo en general fueron altos, y no hubo diferencias significativas entre los tres esquemas.
Discusión
El diseño de este estudio fue un ensayo clínico contralado aleatorizado. Se utilizó la escala validada para evaluar la escala de limpieza del colon de Boston; además, se contó con una muestra de 222 pacientes, con un poder del 90 %, una confiabilidad del 95 % y con alta calidad en la información. En los resultados de nuestro análisis, se evidenció el perfil de no inferioridad de la preparación del colon con regímenes de dosis dividida con PEG para la colonoscopia electiva. Las preparaciones de dosis dividida de 4 L (2 L + 2 L) y la de bajo volumen (1 L + 1 L) tienen perfiles de eficacia y seguridad altos, con una mayor eficacia al compararlas con las dosis únicas 15. De hecho, para el colon transverso y el izquierdo, los puntajes de la escala de limpieza del colon de Boston son mejores para los regímenes de dosis dividida que con la dosis única (4 L). Este es un importante resultado, porque la dosis dividida puede ser la recomendada para la limpieza del colon antes de la colonoscopia electiva, como lo mostraron los estudios de Martel y colaboradores 15) (OR 2,51; IC 95 % 1,86-3,39), Téllez-Ávila y colaboradores 20 (p = 0,045) y Kilgore y colaboradores 19 (OR 3,70; IC 95 % 2,79-4,91), y como ya se ha evidenciado en la literatura 18,21,22,23,24.
Con respecto a las dosis divididas, la eficacia del régimen de bajo volumen (1 L + 1 L) es comparable con la del volumen normal dividido (2 L + 2 L) para la preparación del colon en la colonoscopia electiva. Es importante anotar que en la búsqueda realizada en la literatura en lengua hispana e inglesa no se encontraron estudios sobre el PEG de bajo volumen dividido, lo cual hace que este estudio sea novedoso.
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la limpieza del colon entre los esquemas de dosis divididas, en ninguno de sus segmentos, o en la frecuencia de efectos adversos entre los tres esquemas analizados. Este resultado indicaría que cualquiera de las dos alternativas de bajo volumen es igualmente recomendable. Hasta nuestro conocimiento, este es el primer estudio que evalúa una dosis de bajo volumen (2 L) divididos y que no muestra inferioridad respecto a las alternativas evaluadas, aunque en la literatura se ha evaluado el bajo volumen en una única dosis, el cual resultó más efectivo y con menos efectos adversos, en el artículo publicado por Téllez-Ávila y colaboradores en México, que concluye que las preparaciones de dosis dividida y de bajo volumen fueron mejores en comparación con la preparación de 4 L el día antes del examen 20.
En este estudio, en cuanto a la detección de la tasa de adenomas, se encontraron diferencias significativas (p = 0,037) en comparación con los esquemas de dosis 2 L + 2 L y el de 4 L en una sola dosis. La detección de adenomas fue mayor en las dosis divididas, específicamente en 1 L + 1 L; este hallazgo debe ser sometido a análisis adicionales, porque las diferencias entre las preparaciones divididas no pueden ser atribuibles a las diferencias en la calidad de la preparación, pues fueron similares entre los grupos de dosis divididas.
Limitaciones del estudio
Este análisis tiene algunas limitaciones: primero, no fue posible cegar a los pacientes para la identificación de la alternativa, aunque el endoscopista sí estuvo cegado al momento de la evaluación de la escala; segundo, los pacientes tomaron la preparación en la casa sin el control directo por parte de los investigadores, a pesar de esto sí se realizó un estricto control y seguimiento telefónico y por correo electrónico para recordarles, asesorarles y garantizar el cumplimiento de las instrucciones; tercero, la tolerabilidad fue valorada con una escala sin validación previa, por lo que sus resultados se deben interpretar con cautela. No obstante, el desenlace principal, la limpieza del colon, fue valorada con un instrumento validado, la escala de Boston.
Conclusiones
Las preparaciones de dosis dividida con 4 L (2 L + 2 L) y la de bajo volumen de 2 L (1 L +1 L) resultaron más eficaces para la preparación en la limpieza del colon según el puntaje global evaluado con la escala de limpieza del colon de Boston. Al comparar las preparaciones divididas con las preparaciones de dosis únicas, no se encontraron diferencias con respecto a la seguridad. Ambas preparaciones de dosis dividida fueron mejores al compararlas con la preparación que involucra una sola dosis con 4 L, suministrados el día anterior a la realización de la colonoscopia. En cuanto a la detección de pólipos, fue mayor con la preparación dividida de 2 L + 2 L.
