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Revista Colombiana de Gastroenterologia

Print version ISSN 0120-9957

Rev Col Gastroenterol vol.34 no.3 Bogotá July/Sept. 2019

http://dx.doi.org/10.22516/25007440.328 

Trabajos originales

Caracterización de pacientes con hepatitis C crónica tratados en un hospital de alta complejidad de Medellín

Characterization of patients with chronic hepatitis C treated in a high complexity hospital in Medellin

Mónica Ledezma-Morales1  *  , Juan Carlos Restrepo G2  , Pedro Amariles1  , María Camila Trillos A3  , Rubén Darío Vargas R3 

1Grupo Promoción y Prevención Farmacéutica. Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia

2Unidad de Hepatología y Trasplante Hepático, Hospital Pablo Tobón Uribe; Grupo Gastrohepatología, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia

3Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia

Resumen

Introducción:

la hepatitis C (HepC) representa un problema de salud pública a nivel mundial. Se estima que en Colombia la prevalencia de virus de la hepatitis C (VHC) está entre el 0,5-1 %, y asciende al 2,1 % en pacientes mayores de 50 años. La Unidad de Hepatología del Hospital Pablo Tobón Uribe (HPTU) ha sido un referente en el manejo de la HepC en Medellín y Colombia durante años.

Objetivo:

describir las características sociodemográficas/clínicas y los resultados en salud de los pacientes con HepC crónica atendidos en el HPTU entre 2013 y 2018.

Materiales y métodos:

estudio observacional, descriptivo, retrospectivo de pacientes con HepC crónica atendidos entre el 1 de enero de 2013 y el 31 de marzo de 2018.

Resultados:

se analizaron 108 pacientes. La edad promedio fue de 55,8 años (desviación estándar [DE] 13,7), 51,9 % eran hombres, y 78,7 % pertenecían al régimen contributivo. El mecanismo de transmisión más frecuente fue la hemotransfusión; el genotipo 1 predominó en el grupo de pacientes analizados. La efectividad de los esquemas con interferón fue del 46,9 % y de los antivirales de acción directa (AAD) del 94,6 %. La presencia de reacciones adversas a medicamentos (RAM) fue del 68,2 % en pacientes con esquemas con interferón/ribavirina y del 25,9 % en pacientes con AAD.

Conclusiones:

se realiza la caracterización de los pacientes atendidos en el HPTU, en quienes los AAD han mostrado mayor efectividad y seguridad en comparación con esquemas con interferón/ribavirina.

Palabras-clave: Hepatitis C; Colombia; antivirales; interferones; antivirales de acción directa

Abstract

Introduction:

Throughout the world hepatitis C (HepC) is a public health problem. Estimates for its prevalence in Colombia range from 0.5% to 1% but 2.1 % for patients over 50 years of age. The Hepatology Unit at the Hospital Pablo Tobón Uribe (HPTU) has been a benchmark for management of HepC in Medellín and Colombia for years.

Objective:

To describe sociodemographic and clinical characteristics together with health outcomes of patients with chronic HepC who were treated at the HPTU between 2013 and 2018.

Materials and methods:

This is an observational, descriptive and retrospective study of patients with chronic HepC, treated between January 1, 2013 and March 31, 2018.

Results:

One hundred and eight patients were analyzed. The average age was 55.8 years (SD 13.7), 51.9% were men, and 78.7% belonged to the contributory health care scheme. Most frequently, the disease was transmitted by blood, and genotype 1 predominated in the group of patients analyzed. The effectiveness of interferon schemes was 46.9% while that of Direct-Acting Antivirals (DAA) was 94.6%. Adverse drug reactions were found in 68.2% of patients treated with interferon/ribavirin schemes but in only 25.9% of the patients treated with DAA.

Conclusions:

In this group of patients treated at HPTU, DAA were safer and more effective than interferon/ribavirin schemes.

Key words: Hepatitis C; Colombia; antivirals; interferons; direct action antivirals

Introducción

La Hepatitis C (HepC) es un problema de salud pública mundial por su prevalencia (2-3 %), progresión a la cronicidad (70-90 % de los pacientes desarrolla enfermedad hepática crónica: cirrosis y carcinoma hepatocelular [CHC]) 1,2, y afectación de poblaciones vulnerables, como usuarios de drogas inyectables y personas con asistencia sanitaria inadecuada. En Colombia, se estima que la prevalencia de la HepC está entre 0,5-1 %, y asciende al 2,1 % en mayores de 50 años 3.

El objetivo del tratamiento es reducir la mortalidad por cualquier causa y las consecuencias adversas para la salud relacionadas con el hígado, incluyendo la enfermedad hepática terminal y el CHC; mediante el alcance de la respuesta virológica sostenida (RVS) 4, definida como una carga viral indetectable medida a las 12 o 24 semanas después del final del tratamiento en terapias libres de interferón o terapias basadas en interferón, respectivamente 5.

El tratamiento de la HepC ha evolucionado considerablemente, y ha reemplazado a las terapias con interferón pegilado (peg-IFN) y ribavirina (RBV), que presentaban poca tolerabilidad y RVS entre 6-56 % 2,6, por los antivirales de acción directa (AAD), que ofrecen tasas superiores de RVS (mayores al 90 %) 7, disminución del tiempo de tratamiento y reducción de eventos adversos 5,8. En los Estados Unidos se aprobaron los AAD de segunda generación en el 2013; después se utilizaron en Colombia como vitales no disponibles, para luego comenzar la comercialización de simeprevir (SMV), daclatasvir (DCV) y asunaprevir en el 2015, seguidos del paritaprevir/ombitasvir/ritonavir/dasabuvir (PrOD) en el 2016 y, de sofosbuvir (SOF) y ledipasvir (LDV) en 2017 9.

El Hospital Pablo Tobón Uribe (HPTU), como centro de referencia en hepatología, ha sido responsable del manejo de pacientes con HepC crónica de diversos lugares de Colombia; sin embargo, allí no se cuenta con información sistematizada sobre sus características. Por lo tanto, el objetivo del presente trabajo fue describir las características sociodemográficas/clínicas y los resultados en salud de los pacientes con HepC atendidos en el HPTU entre 2013 y 2018.

Material y métodos

Tipo de estudio

Estudio observacional, descriptivo, retrospectivo.

Población de estudio

Pacientes con HepC crónica (diagnóstico confirmado por presencia de ARN del virus de la hepatitis C [VHC]), atendidos en el HPTU entre el 1 de enero de 2013 y el 31 de marzo de 2018. Se excluyeron los pacientes sin tratamiento farmacológico entre las fechas analizadas, tratados antes del 2013 o con información incompleta de tratamiento.

Variables

  • Sociodemográficas: sexo, edad, escolaridad, aseguradora, régimen de afiliación, departamento de residencia.

  • Clínicas: mecanismo de transmisión del VHC, genotipo/subtipo delVHC, estado de fibrosis/cirrosis, coinfección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y/o virus de la hepatitis B (VHB), esquema tratamiento previo, tratamiento con AAD, variantes asociadas a la resistencia (VAR), reacción adversa a medicamentos (RAM), número de medicamentos no anti-VHC utilizados por el paciente, y hospitalización en el HPTU relacionada con la HepC, y la RVS.

Proceso de recolección de la información

Se solicitó el consolidado de pacientes con códigos CIE-10 B182 y B171, el cual se completó con pacientes reportados por el hepatólogo investigador. Se extrajeron las variables sociodemográficas/clínicas de la historia clínica electrónica (HCE), y se registraron en un formulario en Microsoft Access® 2010.

Análisis estadístico

Para las variables cualitativas se utilizaron frecuencias absolutas y frecuencias relativas, y para las variables cuantitativas, media y desviación estándar. El análisis estadístico de los datos se realizó con SPSS 23®.

Consideraciones éticas

Se recibió la aprobación por parte del Comité de Investigaciones y Ética en la Investigación del HPTU (Protocolo 2018.033).

Resultados

En el análisis se incluyeron 108 pacientes (Figura 1); un 51,9 % eran hombres, y la edad promedio fue de 55,8 años (desviación estándar [DE] 13,7) (Tabla 1). El mecanismo de transmisión más frecuente fue la transfusión de hemoderivados (25 %), y el genotipo 1 tuvo mayor prevalencia (77,8 %). El 39,8 % de los pacientes presentaban fibrosis avanzada/cirrosis (F3-F4) y el 77,5 % de los pacientes en F4 tenían cirrosis compensada. El 4,6 % de los pacientes tenía reporte de CHC; el 90,7 % no presentaba coinfecciones y el 31,5 % tuvo hospitalización en el HPTU por causas relacionadas con la HepC. Las demás características clínicas pueden observarse en la Tabla 2.

Figura 1 Diagrama general de la investigación. CV: carga viral; HCE: historia clínica electrónica; HPTU: Hospital Pablo Tobón Uribe. 

Tabla 1 Características sociodemográficas de los pacientes con hepatitis C crónica 

Tabla 2 Características clínicas de los pacientes con hepatitis C crónica 

Tratamiento de la infección por VHC

El 37 % de los pacientes fue tratado únicamente con terapias con peg-INF, el 24,1 % con esquemas con peg-INF con posterior prescripción de terapia de rescate con AAD, y al 38,9 % solo se le prescribió tratamiento con AAD (Tabla 3).

Tabla 3 Esquemas de tratamiento prescritos para el manejo de la hepatitis C 

BOC: boceprevir; DCV: daclatasvir; LDV: ledipasvir; OBV: ombitasvir; peg-IFN: interferón pegilado; PTV: paritaprevir; R: ritonavir; RBV: ribavirina; SMV: simeprevir; SOF: sofosbuvir; TPV: telaprevir.

Del total de pacientes que recibió terapias con peg-INF (61,1 %), el 59,1 % recibió boceprevir o telaprevir. El 46,9 % de los pacientes que recibió peg-INF alcanzó RVS (Figura 2). En 5 pacientes no se reportó RVS, 3 pacientes quedaron a la espera de terapias libres de interferón y un paciente falleció debido a un choque séptico de origen urinario y una encefalopatía hepática grave. A 26 pacientes que no alcanzaron la curación se les prescribieron AAD.

Figura 2 Alcance de respuesta virológica sostenida con interferón (n=66). peg-INF: Interferón pegilado; RBV: ribavirina. 

El 68,2 % de los pacientes con peg-IFN tenía reporte de RAM en la HCE, los esquemas con boceprevir en mayor frecuencia. Se registraron en total 216 RAM, siendo más frecuentes la astenia y la neutropenia (8,8 % cada una), la anemia (7,9 %), la leucopenia y la adinamia (6,9 % cada una) (Tabla 4).

Tabla 4 Reacciones adversas a esquemas con interferón, ribavirina e inhibidores de proteasa (boceprevir o telaprevir) 

BOC: boceprevir; peg-INF: interferón pegilado; RAM: reacción adversa a medicamento; RBV: ribavirina; TPV: telaprevir.

Uso de antivirales de acción directa

Los AAD más prescritos fueron SOF/LDV y SOF/DCV/RBV (Tabla 3). El 79,4 % de los pacientes con prescripción de AAD tiene reporte de inicio de tratamiento, de los cuales el 88,9 % lo finalizó (Figura 3). De los pacientes que finalizaron tratamiento, el 77,1 % (37/48) tenía reporte de carga viral a las 12 semanas después del fin de tratamiento, de los cuales el 94,6 % alcanzó RVS (Figura 4). El 5,4 % restante no logró RVS por existencia de VAR, principalmente a inhibidores de la NS5A. La primera paciente estuvo expuesta a DCV/asunaprevir por 24 semanas sin logro de RVS; para este caso no se inició otro esquema dados los costos y riesgos de efectos colaterales. El segundo paciente recibió SOF/SMV/RBV por 12 semanas, pero no alcanzó RVS, y el médico especialista reportó la no disponibilidad de tratamiento. Cabe resaltar que una tercera paciente presentó VAR con alcance de RVS (Tabla 5).

Figura 3 Estado del tratamiento con antivirales de acción directa (n=68). 

Figura 4 Alcance de respuesta viral sostenida con esquemas Antivirales de Acción Directa (n=48). DCV: daclatasvir; LDV: ledipasvir; OBV: ombitasvir; PTV: paritaprevir; r: ritonavir; RBV: ribavirina; SMV: simeprevir; SOF: sofosbuvir. 

Tabla 5 Pacientes con variantes asociadas a la resistencia 

DCV: daclatasvir; EBV: elbasvir; GT: genotipo; LDV: ledipasvir; OBV: ombitasvir; RBV: ribavirina; RVS: respuesta virológica sostenida; SMV: simeprevir; SOF: sofosbuvir; VAR: variante asociada a la resistencia; VEL: velpatasvir.

El análisis de la seguridad de los AAD se realizó con los pacientes que tenían un reporte de inicio de tratamiento; el 25,9 % (14/54) tenían registro de RAM asociadas a AAD. Se identificaron 37 RAM atribuidas a 7 esquemas de AAD, siendo SOF/DCV/RBV el de mayor frecuencia, seguido de SOF/LDV/RBV. Las RAM más frecuentes fueron anemia (16,2 %), astenia (10,8 %), cefalea y síntomas gripales (8,1 % cada una) (Tabla 6). Ninguna de las RAM reportadas ocasionó suspensión del tratamiento.

Tabla 6 Reacciones adversas registradas por el esquema de tratamiento con antivirales de acción directa 

DCV: daclatasvir; LDV: ledipasvir; OBV: ombitasvir; PTV: paritaprevir; r: ritonavir; RAM: reacción adversa a medicamento; RBV: ribavirina; SMV: simeprevir; SOF: sofosbuvir.

Polifarmacia en pacientes con HepC

El 46,3 % de los pacientes utilizaba cuatro o más medicamentos diferentes a los esquemas anti-VHC (Tabla 7). El 17,6 % no contaba con registro de sus medicamentos ambulatorios.

Tabla 7 Polifarmacia en pacientes con hepatitis C crónica (n= 108) 

Discusión

Este estudio es un primer acercamiento al conocimiento de la población con HepC tratada en el HPTU y a los resultados de efectividad/seguridad de los AAD en esta población. La distribución de HepC por sexo y edad fue similar a la reportada por Santos y colaboradores, quienes a partir de 1538 muestras recolectadas en laboratorios de referencia en Colombia, encontraron una edad promedio de 53 años (DE 14), con aproximadamente el 70 % de los pacientes entre los 40-70 años 10. El genotipo 1 y subtipo 1b se encontraron en el 77,8 % y el 39,8 % de los pacientes analizados, respectivamente, lo que corresponde con los genotipos y subtipos predominantes en Colombia según Santos y colaboradores 10.

El 39,8% de los pacientes presentaba fibrosis avanzada/cirrosis (F3-F4), con predominio de cirrosis compensada en el 77,5 % de los casos en estadio F4. Un estudio transversal analítico realizado en Cartagena durante tres meses encontró que de 41 pacientes, el 50 % de los sujetos presentaba cirrosis/fibrosis avanzada, y el 68 % tenía cirrosis compensada 11. Estas diferencias pueden deberse al número de pacientes analizados y al corto tiempo de recolección de información de dicho estudio. La proporción de pacientes que presentaron cirrosis fue mayor en comparación con la descrita por Hajarizadeh y colaboradores (4-24 %) 1. Esto puede explicarse por el nivel de complejidad del HPTU, en el que generalmente se tratan a pacientes en estadios más avanzados de la enfermedad.

La transfusión de hemoderivados fue el principal factor de riesgo para contraer el VHC, como lo reportan otros autores en Colombia y Latinoamérica 12,13; estos son resultados esperables, puesto que en Colombia se inició el tamizaje de VHC en las donaciones de sangre en 1993, pero solamente hasta 1995 alcanzó una cobertura del 99 % 14, y, considerando que la aparición de cirrosis comienza 20 años después de la exposición al VHC 1, durante los próximos años podría aumentar el número de diagnósticos de HepC como consecuencia de las transfusiones realizadas antes de 1993.

Efectividad de la terapia antiviral

El 46,9 % de los pacientes con peg-IFN alcanzaron RVS, lo cual tiene relación con lo reportado en la literatura (6-56 %) 8; adicionalmente para el genotipo 1, predominante en el grupo analizado, la tasa de respuesta puede llegar hasta el 50 % 15.

En el subgrupo de pacientes que finalizaron tratamiento con AAD se encontró una RVS del 94,6 %. Al 5,4 % restante se les realizaron estudios de resistencia para analizar la causa del fallo terapéutico, y se encontró VAR de inhibidores de la NS5A. Estos hallazgos son congruentes con los de Buti y colaboradores, quienes afirmaron que el 1-7 % de los pacientes tratados con AAD no alcanzan la RVS 16; esto podría ser atribuido a causas relacionadas con el paciente, el régimen del tratamiento y el virus 17.

Las VAR son cambios en la secuencia de nucleótidos encargada de la síntesis de proteínas que son blanco molecular de los AAD; esta facultad de generar resistencia, propia de los virus, es mayor en el VHC que en otros virus como el VHB y VIH 17. Las VAR encontradas en este estudio fueron L31V y Y93H, dirigidas a los inhibidores de la NS5A. No se reportaron VAR del análogo de nucleótido NS5B sofosbuvir, y esto puede ser explicado por su alta barrera genética a la resistencia 18.

En este estudio, la tasa de RVS fue similar en pacientes con VAR a la NS5A y sin ellas, como ha sido reportado por otros autores 19. Algunos investigadores discrepan entre la relación de presentar VAR y la RVS, por lo que recomiendan determinar estas variantes de manera basal, especialmente en los casos que impliquen una respuesta nula previa a la terapia 17,18. En Colombia, las guías actuales para el manejo de la HepC recomiendan hacer un análisis de resistencias a NS3 o NS5A únicamente en pacientes que no han alcanzado RVS 20.

Se han descrito que las VAR más frecuentes en el genotipo 1b son L31V/M y Y93H/N, principalmente la Y93H otorga una alta resistencia a los medicamentos que actúan sobre la NS5A. Resulta importante destacar que las VAR a NS5A se encuentran presentes incluso dos años tras finalizar el tratamiento y es indispensable considerarlas antes de administrar terapia de rescate 17.

Seguridad de la terapia antiviral

La disponibilidad de AAD ha supuesto una mejora en la tolerabilidad del tratamiento 8, como se observó en este estudio, donde el 25,9 % de pacientes con AAD presentó alguna RAM en comparación con un 68,2 % de aquellos con peg-INF. Aunque el análisis de gravedad de las RAM no fue objeto de este estudio, durante la recolección de datos pudo observarse que los pacientes con peg-INF/RBV presentaron más RAM graves, principalmente hospitalizaciones por anemia con requerimiento de hemoderivados, e infecciones asociadas con leucopenia o neutropenia.

Se observó que el 39,8 % de los pacientes con peg-INF/RBV presentaron RAM sistémicas, principalmente astenia, adinamia, fiebre, mialgia y cefalea, lo cual tiene relación con lo encontrado en la literatura, donde se describe que estos síntomas pueden presentarse entre el 11-50 % de los casos 21-25, aparecen a las pocas horas después de la aplicación del medicamento, y tienen una remisión espontánea a las 24-48 horas 21 o varios días después 23. Las RAM hematológicas por peg-INF/RBV son las más comunes, y constituyen la principal causa de baja adherencia, disminución de dosis y suspensión del tratamiento21,22,26. En este estudio se presentaron en el 26,4 % de los pacientes, con neutropenia y anemia, que podrían asociarse con la supresión de la medula ósea por peg-IFN y la hemólisis extravascular inducida por RBV 23,27.

En los pacientes tratados con AAD, las RAM sistémicas fueron las de mayor ocurrencia (43,2 %), seguidas de las neuropsiquiátricas (16,2 %), hematológicas (16,2 %) y gastrointestinales (13,5 %). Barrajón y colaboradores presentaron resultados muy similares en un análisis retrospectivo de 355 pacientes tratados con AAD, en donde el 43,7 % presentó RAM, en su mayoría sistémicas (37,1 %), gastrointestinales (18 %) y neurológicas (15,8 %) 28. Se podría inferir que la aparición de RAM hematológicas y neuropsiquiátricas estuvo relacionada con el uso de RBV en combinación con SOF/DCV o SOF/LDV, siendo en ellos más frecuente el desarrollo de anemia y depresión, en comparación con quienes no usaron RBV. Calleja y colaboradores también mostraron una alta incidencia de anemia (91 %) en pacientes con SOF/LDV/RBV 7.

Estos resultados muestran que, aunque el uso de AAD aumenta la tolerabilidad al tratamiento antiviral, aún se presentan casos en los que es necesaria la adición de RBV o peg-INF, especialmente en pacientes expuestos previamente a interferón que presentan cirrosis 4,20, lo cual aumenta el riesgo de aparición de RAM 28.

Polifarmacia en pacientes con HepC

La polifarmacia puede ser definida como el uso de cinco o más medicamentos diarios 29. En este estudio se encontró que el 46,3 % de los pacientes estaban polimedicados. Esta polifarmacia puede explicarse por la edad (>50 años) y el estado pluripatológico de los pacientes con HepC, en los que se hace necesario el uso de múltiples medicamentos para tratar las enfermedades coexistentes.

La polifarmacia puede aumentar la susceptibilidad a problemas relacionados con medicamentos (PRM) como RAM, caídas, reingresos hospitalarios, interacciones, entre otros 29, lo que hace necesaria la instauración de programas integrales de atención en salud en los que se incluya el seguimiento farmacoterapéutico con el fin de prevenir y resolver dichos PRM.

Conclusiones

Se realizó la caracterización de los pacientes con HepC atendidos en el HPTU durante el período de estudio, en la que se encontró una distribución similar entre hombres y mujeres, con mayor prevalencia entre los 40-70 años, cuyo mecanismo de transmisión más frecuente es el transfusional. Los AAD presentaron mayor efectividad y seguridad en comparación con los esquemas con peg-IFN/RBV; sin embargo, el uso de RBV sigue siendo necesario en pacientes cirróticos con exposición previa a tratamiento, lo que aumenta el riesgo de aparición de RAM.

Se plantea la necesidad de implementar una atención integral centrada en el paciente que procure el acceso a los servicios de salud y medicamentos durante todo el curso del tratamiento, además del seguimiento farmacoterapéutico apropiado. Asimismo, son necesarios estudios prospectivos que evalúen los resultados de seguridad/efectividad de los AAD en los pacientes con HepC crónica.

Limitaciones

Este estudio presenta varias limitaciones dado su carácter retrospectivo, directamente dependiente de la calidad de la información registrada en la HCE. Durante la recolección de datos se detectaron registros incompletos, lo cual pudo atenuarse por el amplio período del estudio. Asimismo, se encontró una falta de uniformidad entre las notas médicas, lo que hace necesaria una estandarización de registros en la HCE que incluya el reporte de las fechas de inicio y terminación de tratamiento, las cargas virales, los tratamientos concomitantes y los posibles mecanismos de transmisión, con el fin de llevar un seguimiento adecuado del paciente y del reporte epidemiológico nacional

Agradecimientos

Al grupo de investigación Promoción y Prevención Farmacéutica de la Universidad de Antioquia por el apoyo académico; y a la Unidad de Hepatología del HPTU por permitir el desarrollo de esta investigación

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Financiación El grupo Promoción y Prevención Farmacéutica recibió financiación de la convocatoria de sostenibilidad 2018-2019 del Comité para el Desarrollo de la Investigación de la Universidad de Antioquia

Recibido: 10 de Diciembre de 2018; Aprobado: 04 de Marzo de 2019

*Correspondencia:monica.ledezma.morales@gmail.com

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses

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