Canales de calcio dependientes de voltaje

Los canales de calcio dependientes de voltaje desempeñan un papel fundamental en el intestino, así como en el manejo farmacológico del SII, ya que son canales iónicos que median la afluencia de calcio en respuesta a la despolarización de la membrana, y regulan los procesos intracelulares, como la contracción, la secreción y la neurotransmisión en una variedad de células ²¹. Los canales de calcio se clasifican por sus propiedades y su farmacología ²², entre los que se destacan los canales de calcio tipo L (larga duración), que son canales de gran conductancia que producen una corriente de despolarizaciones de larga duración, y son inhibidos por los derivados de dihidropiridina (DHP) ²³. Las corrientes asociadas a este tipo de canales son importantes para las células musculares y endocrinas, en las cuales se media la contracción y la secreción de sustancias ²¹.

Las corrientes de tipo N (neuronal) también son duraderas, pero requieren potenciales fuertemente negativos para la eliminación completa de la inactivación, y fuertes despolarizaciones para la activación ²³. En las células de Purkinje, se han identificado otros tres canales. Las corrientes de tipo P están bloqueadas por bajas concentraciones de ω-agatoxina, mientras que el tipo Q solo responde a altas concentraciones. Las corrientes residuales, que eran resistentes a todos los bloqueadores de calcio conocidos en el momento de su descubrimiento, se denominaron tipo R (resistente). El último grupo de canales de calcio dependientes de voltaje, el tipo T (transitorio), se caracteriza por una conductancia pequeña y transitoria activada por despolarizaciones débiles ²³. Estas corrientes son responsables de la modulación del potencial de acción y del rendimiento de las actividades de marcapasos.

El uso médico de los antagonistas del calcio comenzó en la década de 1980 con los antagonistas del tipo DHP, que bloquean los canales de tipo L en el tratamiento de la hipertensión al explotar sus propiedades como vasodilatadores ²². Los antagonistas del calcio no tienen efecto sobre el músculo esquelético; sin embargo, influyen levemente en el músculo cardíaco al disminuir la actividad y la conducción del marcapasos. Sobre la base de las alteraciones de la motilidad gastrointestinal en el SII, los antagonistas del calcio utilizados para las enfermedades cardiovasculares parecen ser opciones potenciales para aliviar los síntomas al relajar los músculos lisos del colon. Por lo tanto, a finales de la década de 1980, se propuso el uso de la nicardipina para el tratamiento del SII, en función de sus propiedades espasmolíticas ²⁴. No obstante, los efectos secundarios cardiovasculares han limitado seriamente la aplicación de dichos antagonistas del calcio, lo cual condujo a los investigadores a identificar sustancias que actuaran selectivamente en el tracto gastrointestinal.

Bromuro de otilonio

Su estructura está constituida principalmente por amonio cuaternario, por lo cual es débilmente absorbible del tracto gastrointestinal. En estudios experimentales se evidencia su acúmulo en las paredes del tracto gastrointestinal luego de su administración oral, con una excreción casi completa en las heces ²⁵. El bromuro de otilonio no solo bloquea los canales de calcio tipo L y tipo T, sino también a los receptores muscarínicos M1, M2, M4 y M5, en donde el antagonismo de señales de calcio acopladas a M3 en las células de las criptas colónicas humanas sugirió una acción antisecretora en pacientes con SII de tipo diarrea. Además, debido al antagonismo de los receptores de taquicinina neuroquinina-2 (NK-2), no solo causa espasmólisis sino que también reduce la transmisión aferente sensorial periférica al sistema nervioso central, posiblemente contribuyendo a su mayor eficacia ^26,27. Estos efectos sugieren que el otilonio podría ser efectivo para reducir los dos síntomas principales del SII: espasmos y dolor abdominal ².

En el manejo del dolor abdominal en el SII, el bromuro de otilonio fue evaluado en un ensayo clínico en el que los pacientes diagnosticados según los criterios de Roma II recibieron 40 mg de bromuro de otilonio tres veces al día o placebo durante 15 semanas después de la aleatorización. Se encontró que redujo la frecuencia del dolor y la distensión abdominal, y que mejoró, a su vez, la frecuencia de las deposiciones y la evaluación global de síntomas de los pacientes, en comparación con el placebo. El resultado destacado de este estudio fue la eficacia del otilonio para reducir de manera importante la frecuencia del dolor abdominal de más de la mitad de los días a menos de un día por semana, en comparación con los 1-3 episodios persistentes en el grupo placebo. Durante el período de seguimiento de 10 semanas, después de finalizar el tratamiento, la probabilidad de recurrencia de los síntomas fue significativamente mayor en el grupo de placebo que en el grupo de bromuro de otilonio ^28,29. Este hallazgo podría explicarse por la persistencia prolongada del bromuro de otilonio en la pared del colon debido a sus propiedades lipofílicas ²⁵.

Dentro de los efectos secundarios más comunes de reportados asociados al uso de bromuro de otilonio se encuentran la sequedad de la boca, las náuseas, y el mareo, que pueden ser causados por el antagonismo muscarínico periférico y central, y podrían explicarse por la capacidad conocida de otilonio para unirse a receptores muscarínicos ²⁷.

El bromuro de otilonio ha sido evaluado en 5 estudios aleatorizados controlados ^29-33, en los cuales se incluyeron 791 pacientes con evidencia de un efecto beneficioso (razón de riesgo (RR) = 0,70; intervalo de confianza (IC) del 95 % 0,54-0,90) y el número necesario a tratar (NNT) de 5 (IC 44 %, p = 0,13), pero una heterogeneidad limítrofe entre los resultados del estudio ( ^_I2 = 44 %, p =0,13). Con base en las recomendaciones de las guías de práctica clínica publicadas por la Asociación Colombiana de Gastroenterología (ACG), se da una recomendación fuerte a favor para el uso de bromuro de otilonio para incrementar la frecuencia de mejoría global de síntomas en pacientes con SII (calidad de evidencia baja).

Bromuro de pinaverio

Es derivado del amonio cuaternario, se absorbe poco, y tiene efectos farmacológicos pronunciados en el tracto gastrointestinal en lugar del sistema cardiovascular ³⁴. Tiene una baja tasa de absorción del tracto gastrointestinal, caracterizada por la excreción hepatobiliar ³⁵. Sus efectos son muy similares a los de los bloqueadores de los canales de calcio de tipo L establecidos (nitrendipina, diltiazem), ya que reduce la fase de meseta de las ondas lentas, lo que inhibe la afluencia de calcio y evita las contracciones subsecuentes ³⁶.

Además, se ha demostrado que inhibe la respuesta contráctil en el músculo liso del colon de perros y ratas de la acetilcolina, neurotransmisor de los nervios colinérgicos intrínsecos ³⁶. De manera similar, en las células de músculo liso del colon aisladas del colon humano normal o inflamado, inhibe la contracción inducida por diferentes agonistas (CCK) ³⁷. Se ha demostrado la participación de las neuronas aferentes sensoriales en el SII, lo que también podría explicar la eficacia del bromuro de pinaverio en el tratamiento de las dos características principales del SII: los trastornos de la motilidad y la hipersensibilidad intestinal.

En un estudio piloto realizado en 12 pacientes con SII, se detectó la motilidad colónica mediante electromiografía de superficie durante un período de ayuno de dos horas y un período posprandial de dos horas después de una comida estándar, antes y después de 10 días de tratamiento con 50 mg de bromuro de pinaverio tres veces al día. Los síntomas principales, como dolor abdominal, distensión abdominal y alteración del hábito intestinal, comenzaron a mejorar el día 4 del tratamiento. Los patrones anormales de motilidad colónica (mayor frecuencia y amplitud de contracción y alteración del ritmo en la actividad motora) disminuyeron después de 10 días de tratamiento. En una continuación de este estudio, los autores estudiaron 22 pacientes con SII y 7 controles sanos ³⁸. Los controles sanos no recibieron tratamiento, pero sirvieron como controles para las mediciones electromiográficas. El protocolo de estudio fue como se describió anteriormente, excepto por la duración de la terapia con bromuro de pinaverio, que se extendió a 14 días. Los resultados mostraron un aumento de los parámetros de motilidad colónica en ayunas y posprandial en pacientes con SII en comparación con los controles, que se redujo efectivamente en 14 días de terapia con bromuro de pinaverio. El dolor y la distensión abdominales también mejoraron significativamente con el tratamiento.

Dentro de los efectos adversos descritos se ha evidenciado la presencia de hipersensibilidad, angioedema, estreñimiento, somnolencia, disfagia, dolor epigástrico, eritema, cefalea, náuseas, prurito, vértigo, vómito y xerostomía. El uso del bromuro de pinaverio generalmente se ha considerado seguro; sin embargo, su uso está contraindicado en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción animal son insuficientes y la información de embarazos humanos no está disponible, lo que planta un riesgo teórico de efectos neurológicos (sedación e hipotonía) en los recién nacidos si se usa pinaverio al final del embarazo, aunque no se han informado casos similares.

El bromuro de pinaverio ha sido evaluado en 4 estudios ^39-42, en 615 pacientes, en los que se encontró un efecto estadísticamente significativo en la mejoría de los síntomas del SII (RR = 0,56; IC del 95 % 0,38-0,82) con un NNT de 4 (IC del 95 % 3-6), y se presentó heterogeneidad estadísticamente significativa ( ^_I2 = 61 %, p = 0,05). Basados en las recomendaciones de las guías de práctica clínica publicadas por la ACG, se da una recomendación fuerte a favor para el uso de bromuro de pinaverio para disminuir el dolor abdominal en pacientes con SII (calidad de evidencia baja).

Trimebutina

El modo de acción en el tracto gastrointestinal del ácido 3,4,5-trimetoxibenzoico 2 (dimetilamino)-2-fenilbutilester, que es la trimebutina, es multifacético. Tiene una actividad espasmolítica única y muestra una actividad agonista no selectiva significativa para los receptores opioides intestinales μ, κ y δ. Se ha informado que la trimebutina induce prematuramente la fase III del complejo motor migratorio (CMM) en el intestino, y también se ha demostrado que modula la sensibilidad visceral. Por otra parte, es probable que actúe sobre las células intersticiales de Cajal, claves en la iniciación y la regulación de la motilidad gastrointestinal, así como en los músculos lisos y los nervios entéricos. Algunos estudios han informado que la trimebutina actúa como regulador del canal de Ca²⁺ y K⁺ en el intestino ⁴³.

Se realizó un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, sin inferioridad para comparar fenoverina con trimebutina. Los sujetos fueron asignados al azar para recibir fenoverina (100 mg tres veces al día) o trimebutina (150 mg tres veces al día) durante 8 semanas. Un total de 197 pacientes fueron analizados. El criterio primario de evaluación fue la proporción de pacientes que tuvieron una reducción del 30 % en el dolor abdominal medido por la escala de síntomas intestinales en la semana 8, en comparación con la línea basal ⁴⁴.

Los criterios de valoración fueron los cambios en la distensión abdominal, la diarrea, el estreñimiento, y los puntajes generales y de satisfacción general. En la semana 8, se demostró que la fenoverina no es inferior a la trimebutina (diferencia de tratamiento, 1,76 %; IC del 90 %, −10,30-13,82; p = 0,81); El 69,23 % (54 de 78 pacientes) de los pacientes que tomaron fenoverina y el 67,47 % (56 de 83 pacientes) de los pacientes que tomaron trimebutina mostraron una reducción del 30 % en el dolor o malestar abdominal en comparación con la línea basal ⁴⁴.

Dos revisiones sistemáticas informaron sobre el tratamiento con trimebutina en comparación con el placebo para pacientes con SII. Ambas revisiones sistemáticas mostraron una mejoría mayor en el dolor abdominal con el tratamiento con trimebutina en comparación con el placebo. Sin embargo, los resultados fueron estadísticamente significativos en una revisión sistemática con un RR de 1,32 y IC del 95 % de 1,07 a 1,64 basados en tres ensayos controlados aleatorizados y no estadísticamente significativos en una revisión sistemática con un odds ratio (OR) de 1,28 y un IC del 95 % de 0,53 a 3,14, según dos ensayos controlados aleatorizados ⁴⁵.

No hubo una mejoría estadísticamente significativa en la evaluación global con trimebutina en comparación con el placebo: RR de 0,97; IC del 95 %: 0,68-1,38 en una revisión sistemática basada en dos ensayos controlados aleatorizados, y OR 1,27; IC del 95 %: 0,58-2,79 en una revisión sistemática con dos ensayos controlados aleatorizados. Una revisión sistemática reportó que no hubo diferencia estadísticamente significativa en los eventos adversos entre trimebutina y placebo: OR 0,62; IC del 95 %: 0,20-1,88, basado en un ECA ⁴⁵.

Un ensayo controlado aleatorizado informó que se observó una recuperación clínica en el 94,9 % de los pacientes tratados con trimebutina y una recuperación espontánea en el 20,5 % de los pacientes no tratados. Estos hallazgos se basaron en las respuestas de los padres, a quienes se les preguntó si su hijo tenía un alivio adecuado del dolor, y la incomodidad presentada del SII en los últimos siete días ⁴⁵.

Un ensayo controlado aleatorizado que comparó trimebutina con mebeverina mostró que después de seis semanas de tratamiento hubo una mejoría estadísticamente significativa en los síntomas (dolor abdominal, consistencia y frecuencia de las heces y flatulencia) en comparación con los valores de referencia para cada fármaco (p que varía entre <0,01 a <0,05). Sin embargo, no hubo una diferencia estadísticamente significativa en la mejoría de los síntomas entre los dos fármacos (los valores de p oscilan entre <0,23 y <0,71). En comparación con la línea basal, también se informaron una mejoría de los síntomas estadísticamente significativa con ambos fármacos después de una semana de tratamiento. La calidad de vida se evaluó con el cuestionario IBS-QoL y mejoró de manera estadísticamente significativa después del tratamiento con trimebutina o mebeverina (p <0,05). Además, la mejoría con trimebutina fue estadísticamente mayor que con mebeverina (p <0,05). Los autores declararon que no hubo diferencias en los eventos adversos entre los dos fármacos, sin embargo, no se presentaron datos cuantitativos ⁴⁵.

Basados en las recomendaciones de las guías de práctica clínica publicadas por la ACG se da una recomendación débil a favor, que sugiere el uso de trimebituna para mejorar el dolor abdominal en pacientes con SII (calidad de evidencia baja).

Mebeverina

Es una beta-feniletilamina derivada de la reserpina, que tiene efectos relativamente específicos sobre las células del músculo liso, sin tener efectos tipo atropina en humanos. Bloquea directamente los canales de sodio e inhibe la acumulación de calcio intracelular. Es tres veces más potente que la papaverina en la inhibición del reflejo peristáltico ileal como se ha demostrado en experimentos animales en cerdos, sin embargo, otros estudios en animales sobre su farmacología muestran la ausencia de este efecto ².

En un estudio temprano de Connell, la mebeverina endovenosa disminuyó toda la motilidad colónica sigmoidea, especialmente en sujetos hiperactivos, y tuvo menor o ningún efecto en sujetos hipoactivos. La mebeverina fue superior al placebo en un estudio de 12 semanas de tratamiento en pacientes con SII en términos de mejoría de los síntomas y bienestar general. Utilizando manometría ambulatoria prolongada en 12 pacientes con SII y 6 controles sanos, en comparación con un período de placebo, mebeverina no tuvo efectos significativos en el complejo motor interdigestivo del intestino delgado; por el contrario, se observó un mayor índice de motilidad de fase 2 tanto en SII de tipo diarrea como en los pacientes con SII de tipo estreñimiento, y el índice de motilidad de fase 3 también se vio afectado. Estas alteraciones en la actividad motora del intestino delgado por mebeverina sugieren posibles efectos espasmolíticos y procinéticos en pacientes con SII ².

Con respecto al control de los síntomas en el SII en estudios sin placebo, se han obtenido resultados positivos. Una mejoría significativa se observó después de 6 semanas de tratamiento con las formas simples y sostenidas de mebeverina, con un número mínimo de eventos adversos. Al comparar el bromuro de pinaverio con la mebeverina en 91 pacientes con SII de tipo diarrea, las mejoras en el bienestar global fueron similares en los dos grupos, la frecuencia de defecación disminuyó notablemente, la consistencia de las deposiciones se formó bien en ambos grupos, y no se observaron efectos secundarios significativos. En un ensayo clínico que comparó los efectos de ramosteron, un receptor 5-HT₃ antagonista, con los de mebeverina en pacientes con SII de tipo diarrea, encontró que ambos tratamientos fueron igualmente efectivos en la reducción del dolor/incomodidad y la urgencia, con una mejoría de la puntuación de Bristol de la materia fecal y la frecuencia de las deposiciones en comparación con la línea basal ².

Sin embargo, cuando los efectos de la mebeverina han sido comparados con placebo y con otro medicamento o cuando han sido medidos por el autocontrol, los resultados han sido controvertidos. Una revisión sistemática reciente, que incluyó ocho ensayos aleatorizados, reveló que la mejoría clínica y el alivio del dolor abdominal con el tratamiento con mebeverina no fueron estadísticamente significativos en comparación con el placebo. No se encontraron diferencias en la efectividad de 200 y 135 mg de dosis de mebeverina. La tolerabilidad fue excelente, sin efectos adversos significativos. Del mismo modo, la mebeverina no tuvo efectos sobre el placebo en un estudio realizado en 135 pacientes con SII, cumpliendo los criterios de Roma III, que fueron reclutados de práctica general, cuando se comparó mebeverina, metilcelulosa y placebo con o sin la combinación de terapia cognitiva conductual ². Sin embargo, en un estudio realizado en Londres, las sesiones de terapia cognitiva conductual fueron beneficiosas, además de la mebeverina, y los efectos persistieron hasta 6 meses después de la terapia, tanto en términos de alivio de síntomas como en la disminución de la discapacidad social y laboral. La depresión y la ansiedad predicen malos resultados en pacientes con SII tratados con mebeverina, y en casos de pacientes con alteraciones de comportamientos (por ejemplo, evitación), la combinación de mebeverina con terapia cognitiva conductual podría ser útil ².

Basados en las recomendaciones de las guías de práctica clínica publicadas por la ACG, se da una recomendación débil a favor que sugiere el uso de mebeverina para el tratamiento de pacientes con SII (calidad de evidencia baja).

En conclusión, el efecto individual de los antiespasmódicos ha sido difícil de interpretar, dado que solo existe un pequeño número de estudios que evalúan cada medicamento; sin embargo, en estos se encontró que los antiespasmódicos son más efectivos que el placebo en el tratamiento del SII. De los medicamentos estudiados, el otilonio y el pinaverio son derivados cuaternarios del amonio, que son mal absorbidos en el tracto gastrointestinal, por tanto, actúan principalmente a nivel local por medio de la reducción de los efectos adversos de este grupo de medicamentos y, a su vez, reducen significativamente el riesgo de síntomas persistentes frente a placebo.