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Introducción
El cáncer colorrectal (CCR) es un problema de salud pública 1. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), se estimaron más de 1,8 millones de casos nuevos de CCR y 881 000 muertes para el 2018 a nivel global 2. En Colombia se estima que 12 de cada 100 000 personas se diagnostican con CCR al año (50 % fallece) 3, cifra importante debido al impacto que esto genera para el sistema de salud del país. La detección temprana de CCR reduce su morbimortalidad 4, y la colonoscopia es el procedimiento de elección y el más frecuentemente utilizado 5-7.
Este procedimiento permite la detección de múltiples patologías de íleo terminal y colon (infecciosas, inflamatorias, hemorrágicas y neoplásicas) 8-10. Con respecto al tamizaje de CCR, este permite un manejo inmediato ante las lesiones benignas o premalignas 11. El 90 % de los casos de CCR se diagnostica en personas mayores de 50 años 12, puesto que el tamizaje debe iniciar a partir de esta edad para pacientes de bajo riesgo y a partir de los 40 años para los de alto riesgo 13. El éxito de este procedimiento depende de una preparación apropiada que permite una mejor visualización 14,15. La reprogramación del procedimiento secundario a una preparación inadecuada implica un retraso del diagnóstico de lesiones premalignas hasta en un 46 % de los pacientes 16,17.
Actualmente, existen más de 10 productos disponibles para preparación intestinal a nivel global 18. Múltiples estudios han comparado diferentes métodos y combinaciones de las preparaciones intestinales disponibles 19,20. El polietilenglicol (PEG) es uno de los productos más utilizados debido a su alta eficacia y baja incidencia de alteraciones hidroelectrolíticas, particularmente en pacientes con múltiples comorbilidades 21,22. Sin embargo, presenta una pobre tolerabilidad (requerimiento de alta ingesta de líquidos y baja palatabilidad) determinando una alta probabilidad de preparación incompleta e inadecuada 23.
El picosulfato de sodio/citrato de magnesio (SPMC) es una preparación de bajo volumen que actúa como laxante estimulante y osmótico. La eficacia de este medicamento ha demostrado resultados favorables, incluso superiores en tolerabilidad y seguridad 24; hipótesis contrastada con algunos estudios que evidenciaron un mayor riesgo de alteraciones hidroelectrolíticas 25,26; por esto, se recomienda que los pacientes mayores de 65 años no se preparen con medicamentos hiperosmolares 27,28.
Existen diferentes escalas para determinar la eficacia de la preparación intestinal. La escala de Boston (BBPS) es una escala validada internacionalmente de 9 puntos (0 = sin preparación; 9 = óptima preparación), separando las 3 secciones del colon. Una particularidad presente en esta escala es que la valoración se realiza después de un lavado y succión realizado por el operador 29,30. Cada sección (derecho, trasverso e izquierdo) tiene una puntuación de 0 a 3 (0 = colon sin preparar, no valorable por presencia de residuos fecales sólidos no lavables; 1 = algunas áreas son valorables, residuo fecal; 2 = mucosa visible, escaso residuo fecal líquido; 3 = completamente libre de residuos fecales) 31.
En Colombia son escasos los estudios que evalúen una adecuada preparación intestinal en pacientes de la práctica ordinaria. En este estudio, el objetivo es evaluar la efectividad de dos preparaciones intestinales de bajo volumen, SPMC con respecto al sulfato de sodio/potasio/magnesio, empleados en un hospital de alto nivel, en adultos en un escenario real, con el fin de demostrar la no inferioridad entre los medicamentos.
Materiales y métodos
Diseño de estudio
Se realizó un estudio de cohorte prospectivo, con un grupo de estudio (SPMC) y un grupo comparador (sulfato de sodio/potasio/magnesio), aprobado por el Comité Corporativo de Ética de la Investigación de la Fundación Santa Fe de Bogotá. En este estudio se incluyeron pacientes que aceptaran voluntariamente su participación, después de la explicación amplia de las características del estudio y sus posibles beneficios, manifestado mediante la firma del consentimiento informado.
Este estudio está regido por la Declaración de Helsinki 32 y la Resolución n.° 008430 de 1993 de la República de Colombia, Ministerio de Salud 33; como estudio observacional, se considera una investigación que no le agrega riesgo al paciente, teniendo en cuenta que se emplean las preparaciones que se están utilizando en la práctica diaria. Los medicamentos evaluados en este estudio se encuentran registrados en la Superintendencia de Industria y Comercio y el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) 34.
Población de estudio
Se reclutaron pacientes entre 18-95 años, quienes de forma ambulatoria o intrahospitalaria se les ordenó la realización de colonoscopia para cualquier indicación en un hospital de alto nivel en Bogotá, Colombia, entre mayo de 2019 y diciembre de 2019. Los productos de preparación intestinal utilizados rutinariamente en el hospital son SPMC o sulfato de sodio/potasio/magnesio. Debido a que se propuso un estudio observacional evaluando a los pacientes en el escenario real o vida rutinaria, no se realizó una aleatorización de la exposición a los medicamentos, por lo cual la decisión del tipo de preparación fue a criterio del médico tratante según las características del paciente para su mayor beneficio clínico, como lo haría en la práctica diaria con el fin de evitar una intervención. Esto se puede comportar como una posible limitación; sin embargo, se realizó un análisis preliminar para mitigar el sesgo de selección.
Los pacientes con colectomía parcial o completa, o aquellos a quienes se les suspendió el procedimiento (por dificultad técnica, dolor o inestabilidad del paciente o alteración anatómica) fueron excluidos del estudio. Los pacientes que realizaron la preparación adicionando algún otro medicamento oral que se hayan preparado durante más de dos días y las mujeres embarazadas o en período de lactancia tampoco fueron incluidos.
Sistematización y análisis de datos
Todos los pacientes fueron sometidos a un régimen dietético importante para beneficiar la visualización de la mucosa del colon. Adicionalmente, debieron realizar la preparación con alguno de los regímenes de preparación intestinal utilizados en esta institución: 1. SPMC, dosis única; 2. SPMC, dosis dividida; 3. sulfato de sodio/ potasio/magnesio, dosis única; 4. sulfato de sodio/potasio/magnesio, dosis dividida. Al ingreso del paciente se tomaron datos demográficos y clínicos. Durante el procedimiento se analizó el comportamiento de los diferentes productos de limpieza intestinal por medio de la BBPS. Múltiples estudios consideran una preparación adecuada con una puntuación entre 5 y 7, según el estudio 20,29,35; en este caso se decidió medir la efectividad del medicamento con un puntaje de referencia ≥ 6 puntos para una adecuada preparación.
Luego del procedimiento, se interrogó a los pacientes sobre la forma de administración de la preparación, si esta fue completa o incompleta, y de dosis única o dividida. Se identificaron las variables de tolerabilidad del producto empleado por medio de una encuesta de posibles síntomas indeseables y se valoró la presencia de eventos adversos 24 horas después de la administración de las preparaciones. Los pacientes que no completaran el esquema de manera adecuada realizaron una encuesta para identificar los principales factores relacionados con la falta de adherencia a los diferentes tipos de preparación intestinal empleados.
Análisis estadístico
El cálculo del tamaño de muestra se realizó utilizando OPENEPI 36 estimando el porcentaje de pacientes con preparación adecuada, 86 % y 81 % en cada brazo 37,38, con una desviación estándar de 0,5, nivel de significancia del 5 % y potencia de la muestra del 80 %; calculando un porcentaje de pérdida del 10 %. Al ser un estudio de no inferioridad, se considera una diferencia del 3 %-5 % para lograr un puntaje mínimo de 6 en la escala utilizada. El cálculo dio 520 pacientes para un total de 260 pacientes por cada grupo observacional.
Se ejecutó un análisis exploratorio sobre las variables demográficas y clínicas. Se describieron las variables cualitativas en frecuencias absolutas y relativas, y las variables cuantitativas con promedios, desviación estándar, medianas y rango intercuartílico. Se aplicó la prueba de Shapiro-Wilk para determinar si la distribución era normal o no. Para mitigar el sesgo de selección de muestra debido a la no aleatorización por el tipo de estudio propuesto, se realizó un análisis preliminar y se evaluó la comparabilidad de los grupos observacionales a partir de las características basales de los dos grupos. Se determinó por medio del análisis exploratorio que los dos grupos eran comparables ya que no se evidenciaron diferencias significativas en las características de la población recolectada por el grupo observacional.
Con el análisis bivariado se evaluaron los posibles factores de influencia positiva o negativa en cada preparación intestinal. La distribución de las variables se describió por el desenlace de efectividad. Se realizaron cruces para las variables cualitativas con chi cuadrado (χ2) y para las variables cuantitativas con t de Student o con la prueba de U de Mann-Whitney.
Se realizaron logísticas simples para determinar aquellas variables significativas para construir un modelo de análisis multivariado. La efectividad de cada medicamento se evaluó de forma individual mediante un modelo de regresión logística para causalidad. Así mismo, se realizó una serie de regresión logística de modelaje para la evaluación de las variables que se consideró que podían influir sobre la limpieza intestinal de cada medicamento. Posteriormente, se realizó un análisis comparativo de la efectividad del medicamento según la limpieza adecuada por cada segmento del colon (significativo con valores de p < 0,05), para evaluar la hipótesis nula de no inferioridad entre los medicamentos. Para evaluar la tolerabilidad, seguridad y motivos de no cumplimiento se realizó un análisis descriptivo de las variables referentes a estos desenlaces.
Resultados
Población de estudio
Se recolectó un total de 598 pacientes que cumplieron los criterios de selección en un período de 7 meses. Al 49 % (n = 293) se les administró SPMC, de los cuales el 90,3 % (n = 540) recibió una única dosis el día previo al procedimiento (Tabla 1).
Desenlace de la limpieza intestinal completa
El SPMC obtuvo un promedio de 6,98 ± 1,86 con el 78 % (n = 228) de limpieza adecuada (BBPS ≥ 6 puntos); mientras que el sulfato de sodio/potasio/magnesio obtuvo un promedio de 7,39 ± 1,83, de los cuales el 83 % (n = 254) obtuvo una adecuada limpieza intestinal, con diferencia no significativa (p = 0,649) y dentro del margen definido como no inferioridad.
Se demostró que para SPMC, los hombres obtuvieron un promedio total de Boston y limpieza adecuada significativamente menor al de las mujeres (6,69 ± 1,91; 95 [42 %]; Odds ratio [OR]: 0,47 [0,24-0,94]; p = 0,034). Así mismo, se demostró que pacientes con mayor índice de masa corporal (IMC; > 30) obtuvieron un peor rendimiento en la limpieza intestinal (6,44 ± 2,14; OR 0,63 [0,41-0,98]; p = 0,039). Los pacientes con comorbilidades en general no presentaron diferencias significativas; sin embargo, los pacientes específicamente con diabetes mellitus demostraron un peor desempeño en la limpieza intestinal (6,14 ± 2,42; 16 [7 %]; OR: 0,29 [0,12-0,76]; p = 0,012) (Tabla 2).
Tabla 2 Regresión logística multivariable que evalúa la escala de Boston promedio y variables con adecuada preparación intestinal para SPMC (n = 293)
DE: desviación estándar; IC: intervalo de confianza.
Para el sulfato de sodio/potasio/magnesio, los pacientes de estado civil soltero alcanzaron un promedio total de Boston y limpieza adecuada (7,23 ± 1,86, 31 [14 %]; OR: 1,87 [1,04-3,36]; p = 0,038). Los pacientes con cirugías abdominales no presentaron diferencias significativas; sin embargo, los pacientes con colecistectomía demostraron un peor desempeño en la limpieza intestinal (6,16 ± 2,48; 18 [8%]; OR: 0,38 [0,16-0,92]; p = 0,032). Ninguna otra variable demostró una relación significativa (Tabla 3).
Desenlace de la limpieza intestinal por segmento del colon
Para el colon izquierdo, el 48 % (n = 267) de pacientes con SPMC tuvo una adecuada limpieza con respecto al sulfato de sodio/potasio/magnesio (n = 288 [52]; OR: 1,65 [0,88- 3,11]; p = 0,154); para el colon trasverso se evidenció un mejor resultado con SPMC (n = 273 [54 %]; OR: 2,11 [1,32-3,35]; p = 0,002); y para colon derecho los resultados fueron similares (n = 238 [52 %]; OR: 1,12 [0,74-1,71]; p = 0,583) (Tabla 4). Adicionalmente, se realizó una comparación de la cantidad de pacientes que obtuvo un puntaje de 0-1 en algún segmento del colon, pese a tener un puntaje global de BBPS ≥ 6 puntos. Se evidenció que, de los pacientes preparados con SPMC, el 0,44 % tuvo un puntaje de 0-1 con un global ≥ 6, respecto al 0,39 % de sulfato de sodio/potasio/magnesio (p = 0,469); en colon trasverso, los resultados fueron 3,07 % frente a 1,97 % (p = 0,222), respectivamente; y en colon derecho fueron 7,02 % frente a 4,33 % (p = 0,1025), respectivamente.
Tolerabilidad de la preparación intestinal
De los 598 pacientes, el 1 % (n = 6) no completó la preparación. Los pacientes expuestos a SPMC completaron la preparación en un 99,3 % (n = 291); de los pacientes expuestos a sulfato de sodio/potasio/magnesio, el 98,7 % (n = 301) completó la preparación. Al evaluar la presencia y frecuencia de los síntomas no deseados y eventos adversos, se demostró una diferencia significativa (p < 0,001), en la que el SPMC tuvo una mejor tolerancia (Figura 1). Se realizó un análisis de correspondencia en el que se evidencian los síntomas más frecuentes según el grupo observacional. Los pacientes a los que se les administró SPMC evidenciaron con más frecuencia cefalea, boca seca y taquicardia; en cambio, los que recibieron sulfato de sodio/potasio/magnesio culminaron con una mayor tasa de alteraciones neurológicas y somnolencia. El dolor y la distensión abdominal fueron síntomas comunes en ambos grupos observacionales (Figura 2). Dentro de los motivos por los cuales se suspendió el procedimiento se encuentra la intolerancia del paciente debido a dolor u otras alteraciones anatómicas (Figura 3).
Figura 1 Frecuencia de los eventos adversos (sintomatología no deseable) que se identificaron por cada grupo observacional. GPO1: grupo observacional 1 (SPMC, Travad PIK). GPO2: grupo observacional 2 (sulfato de sodio, potasio y magnesio, Izinova).
Figura 2 Análisis de correspondencia combinado de los eventos adversos (sintomatología no deseable) por grupo observacional. GPO1: grupo observacional 1 (SPMC, Travad PIK). GPO2: grupo observacional 2 (sulfato de sodio, potasio y magnesio, Izinova).
Figura 3 Razones por las cuales los pacientes no lograron el procedimiento. *Asociación significativa al 10 %. GPO1: grupo observacional 1 (SPMC, Travad PIK). GPO2: grupo observacional 2 (sulfato de sodio, potasio y magnesio, Izinova).
Se evaluó el promedio de edades según la preparación intestinal empleada y la aparición de eventos adversos y se observó que, de los pacientes que presentaron eventos adversos con SPMC, el promedio de edad fue 54,6 años, comparado con 53,3 años en promedio de los pacientes con sulfato de sodio/potasio/magnesio. En la evaluación de cada tipo de evento adverso acorde al medicamento, todos los promedios de edades estaban por debajo de 65 años, excepto por un paciente de 68 años con SPMC que presentó una alteración neurológica. Además, se valoró la proporción de pacientes ≥ 65 años con efectos adversos de SPMC (n = 25 [27 %]) y de sulfato de sodio/potasio/magnesio (n = 33 [25 %]) (p = 0,309).
Discusión
La preparación intestinal es de vital importancia para la realización adecuada de la colonoscopia que permitirá la identificación de patologías colónicas de forma oportuna. La evaluación de los diferentes productos empleados para este fin ha sido prioridad para muchos expertos en el tema. Schreiber y colaboradores 13 evaluaron la eficacia y seguridad del NER1006 (PEG) y demostraron la no inferioridad frente a SPMC. Los pacientes expuestos a NER1006 experimentaron más eventos adversos y mostraron una menor adherencia al tratamiento. A pesar de estar comparando agentes de alto volumen con uno de bajo volumen, demostraron resultados similares a este estudio.
Gu y colaboradores 37 realizaron un estudio observacional comparativo de efectividad y tolerabilidad de las preparaciones disponibles en pacientes en la vida real en Los Ángeles, California. Todos los resultados fueron comparados con Golytely (PEG 3350), preparación estándar según la Asociación Americana de Endoscopia Gastrointestinal (ASGE). El puntaje global de Boston fue significativamente mayor (≥ 7) para Miralax (p = 0,001), Suprep (p = 0,001) y Moviprep (p = 0,004); estos medicamentos tienen como componente activo SPMC y demostraron puntajes de Boston similares a los de este estudio. Prepopik (99,1 %) y el citrato de magnesio (98,1 %) fueron mejor tolerados que Golytely (82,9 %), aunque sin diferencias significativas en la limpieza intestinal. Este se realizó en un escenario real, arrojando resultados similares a los de este estudio. La evidencia en la vida real busca validar los ensayos clínicos 39 con estudios que permitan evaluar el comportamiento de determinado medicamento en la atención de rutina.
Un estudio reciente comparó la satisfacción del paciente ante dos agentes de bajo volumen: solución de sulfato oral (OSS) y SPMC. Los dos grupos indicaron que estaban dispuestos a someterse a una colonoscopia repetida con el mismo laxante en el 91 % y 93 % de los casos, respectivamente. Sin embargo, el grupo de SPMC superó significativamente al grupo OSS (p = 0,006). Las quejas más comunes fueron distensión y dolor abdominal (16,7 % frente a 10,2 % para los grupos OSS frente a SPMC) 40. En este estudio también existió una diferencia significativa (p < 0,001) en cuanto a la tolerabilidad de los pacientes frente a las diferentes preparaciones. Se demostraron resultados similares en el tipo y frecuencia de síntomas en los medicamentos; las náuseas y emesis no son síntomas comunes para el SPMC.
En Colombia no se han realizado estudios de la efectividad del SPMC poscomercializado. Dicho estudio puede fortalecer y enriquecer la literatura médica para la decisión de los diferentes tipos de preparación intestinal. Los costos en nuestro estudio no se evaluaron; no obstante, realizar un estudio de costo-efectividad a futuro generaría un mayor impacto con respecto a qué medicamento es mejor usar en determinados casos según su costo. Esto podría ser una evaluación interesante en ciertas regiones de América Latina, donde se encuentran países en vía de desarrollo y, particularmente, países como Colombia, cuyo sistema de salud existente tiende a dificultar el acceso a algunos medicamentos; esto entorpece la prevención de determinadas enfermedades, lo que obliga al médico a actuar frente a enfermedades ya establecidas e incluso muchas veces en estado avanzado.
Al ser un estudio de único centro, pueden surgir posibles diferencias entre los hallazgos encontrados en este estudio con respecto a otros estudios. Sin embargo, se cree que el tamaño de la muestra fue importante y significativa para el objetivo del estudio; se considera que los estudios con un mayor tamaño de muestra no tienen variaciones significativas en sus resultados.
Este estudio tiene un impacto importante a nivel de salud pública y brinda un beneficio global en cuanto al CCR, ya que, a pesar de no identificar una diferencia significativa en la efectividad de las preparaciones evaluadas, por medio de este estudio sí se encontró una mayor adherencia al SPMC. Esto permite que los pacientes realicen la preparación completa con mayor agrado, lo que aumenta las probabilidades de éxito en la limpieza intestinal y determina el mejor método de limpieza intestinal para aumentar la tasa de detección de pólipos tempranamente y realizar un manejo oportuno. Los estudios de costo-efectividad podrían ayudar a definir el mejor medicamento según las necesidades de la población.
